Влияние медикаментозно измененного тиреоидного статуса на частоту развития вызываемых метилнитрозомочевиной опухолей толстой кишки у крыс
- Авторы: Глушаков Р.И.1, Толкач П.Г.1, Курбанов Р.А.2, Семёнов А.Л.3, Чиж Г.А.2, Рейнюк В.Л.4, Башарин В.А.1, Котив Б.Н.1
-
Учреждения:
- ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ
- ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ
- ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства» РФ
- Выпуск: Том 17, № 2 (2019)
- Страницы: 55-62
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 08.08.2019
- Статья одобрена: 08.08.2019
- Статья опубликована: 09.08.2019
- URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/15617
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF17255-62
- ID: 15617
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель — изучение влияния медикаментозно измененного тиреоидного статуса на частоту развития вызываемых N-метил-N-нитрозомочевиной (МНМ) опухолей толстой кишки у лабораторных животных.
Методы. Исследование проведено на 99 самках беспородных крыс. Для индукции канцерогенеза выполняли четыре интраректальные инстилляции 4 мг МНМ 1 раз в 7 суток. У лабораторных животных II (гипертиреоидная, n = 22) и III (гипертиреоидная, n = 22) групп воспроизведена модель индуцированного лекарственного гипертиреоза, у животных IV (гипотиреоидная, n = 22) группы — модель индуцированного гипотиреоза путем введения исследуемых веществ: лиотиронина натрия, L-тироксина и пропилтиоурацила (ПТУ) соответственно внутрижелудочно через атравматичный зонд ежедневно, начиная со дня последней интраректальной инстилляции МНМ. I группа (n = 22) служила группой сравнения эффектов индуцированного МНМ-канцерогенеза толстой кишки, V группа (n = 11) — лабораторным контролем. После вывода лабораторных животных из эксперимента производили вскрытие брюшной полости с тотальной экстирпацией толстой кишки и изготавливали гистологические срезы с целью подтверждения наличия опухоли.
Результаты. Медикаментозное торможение функции тиреоидных гормонов (ПТУ, 2,0 ± 0,15 мг на 100 г массы животного 1 раз в сутки внутрижелудочно) приводило к снижению частоты возникновения опухолей толстой кишки, которая составила 27,3 %. Частота опухолей толстой кишки в группе индуцированного L-тироксином гипертиреоза была максимальной и составила 70,0 % (F-критерий — 0,012, χ2 — 7,67; p < 0,05 в сравнении с гипотиреоидной группой).
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Поиск механизмов и технологий, препятствующих возникновению и/или развитию рака, а также его раннему выявлению, продолжается в различных направлениях [17]. Одним из направлений вторичной профилактики злокачественных новообразований — раннего выявления опухолей или предопухолевых заболеваний является стратификация факторов риска и формирование групп повышенного риска возникновения опухолей тех или иных топических локализаций [2]. В свете новых данных о проканцерогенных эффектах избыточных концентраций йодотиронинов одну из таких групп могут составить пациенты с длительно протекающим гипертиреозом в анамнезе, например с диффузным или узловым токсическим зобом [3]. Избыточные концентрации L-тироксина (Т4) как основного, в отличие от трийодтиронина (Т3), лиганда мембранного рецептора, расположенного на интегрине CD51/CD61 (ανβ3), в результате соответствующего взаимодействия приводят к активации клеточной пролиферации и ангиогенеза, а также усилению экспрессии других генов, активация которых обеспечивает автономность опухолевых клеток [6].
Цель исследования — изучение влияния медикаментозно измененного тиреоидного статуса (гипо- и гипертиреоза) на частоту развития вызываемых метилнитрозомочевиной опухолей толстой кишки у лабораторных животных (беспородных крыс).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общий дизайн экспериментального исследования. Исследование проведено на 99 самках беспородных крыс (ФГУП «Питомник лабораторных животных «Рапполово», Ленинградская область) в возрасте 30 ± 10 дней с начальной массой тела 180–200 г, содержавшихся в стандартных условиях вивария с декабря по август. Длительность карантина (акклиматизационного периода) для всех животных составляла не менее 14 дней. В течение карантина каждое животное осматривали (оценивали поведение и общее состояние) дважды в день (в утренние и вечерние часы). Лабораторных животных с подозрением на любое заболевание и/или с измененным поведением исключали из исследования в период карантина. После окончания карантина лабораторные животные были рандомизированно распределены на четыре равные группы по 22 особи в каждой, оставшиеся 11 крыс служили контролем. Рандомизацию лабораторных животных проводили методом закрытых конвертов. Общая продолжительность эксперимента без учета карантина составила 216 дней.
Содержание животных. Питание и содержание лабораторных животных соответствовали нормам приказа МЗ СССР № 1179 от 10 октября 1983 г. «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник». Работа проведена в соответствии с этическими принципами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (принята в Страсбурге 18.03.1986 и подтверждена в Страсбурге 15.06.2006) [7], и одобрена локальным этическим комитетом. Животных содержали по 5–6 особей в группе в условиях свободного доступа к воде и пище.
Индукция канцерогенеза. N-метил-N-нитрозомочевина (МНМ) в виде белого порошка была предоставлена ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства» РФ. Проведены четыре интраректальные инстилляции 4 мг МНМ, растворенной в 0,5 мл изотонического раствора натрия хлорида с кратностью 1 раз в 7 суток, при этом глубина введения ректального зонда составила 7–8 см от ануса [1].
Лекарственная индукция измененного тиреоидного статуса. На лабораторных животных второй (II, гипертиреоидная) и третьей (III, гипертиреоидная) групп воспроизведена модель индуцированного лекарственного гипертиреоза, на четвертой (IV, гипотиреоидная) группе — модель индуцированного пропилтиоурацилового гипотиреоза путем введения исследуемых веществ: лиотиронина натрия (сухое вещество, Balkan Pharmaceuticals, Республика Молдова) в дозе 100 ± 10 мкг на 100 г массы тела животного 1 раз в сутки), L-тироксина (сухое вещество, РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь) в дозе 100 ± 10 мкг на 100 г массы тела животного 1 раз в сутки, пропилтиоурацила (сухое вещество, Merck Selbstmedikation GmbH, Германия) 2,0 ± 0,15 мг на 100 г массы животного 1 раз в сутки (внутрижелудочно через атравматичный полиуретановый зонд ежедневно, начиная со дня последней интраректальной инстилляции МНМ). Первая (I, МНМ-контроль) группа служила группой сравнения эффектов индуцированного МНМ-канцерогенеза толстой кишки. После взвешивания лабораторных животных (не реже 1 раз в 7 дней) необходимое количество исследуемой субстанции растворяли в 1,0 мл индифферентного пищевого желатинового геля (Henan Boom Gelatin Co., Ltd, КНР) и вводили соответствующей особи. С целью создания одинакового стрессового фактора лабораторные животные групп сравнения (I, МНМ-контроль, V, контроль) также получали по 1,0 мл геля внутрижелудочно через зонд.
Морфологическое исследование. После вывода из эксперимента лабораторных животных производили вскрытие брюшной полости с тотальной экстирпацией толстой кишки с целью подтверждения наличия опухоли. Образцы тканей у всех исследованных животных забирали из участков, подозрительных на наличие новообразования, а также в пределах идентичных зон исследуемых участков толстой кишки, при этом обеспечивали случайный отбор кусочков ткани и формирование представительной выборки морфологического исследования. Далее готовили микропрепараты по стандартной методике: фиксировали, проводили в спиртах восходящей концентрации, заливали в парафин, готовили блоки, гистологические срезы (толщина срезов — 3–5 мкм) и помещали их на предметные стекла, осуществляли гистологическое окрашивание препаратов, просветление с покрытием покровным стеклом.
Статистический анализ результатов исследования. Для сравнения частоты встречаемости (инцидентность новообразований) в группах лабораторных животных применяли непараметрический точный критерий Фишера. Для расчета точного критерия Фишера (F-критерий) выполняли построение четырехпольной таблицы сопряженности (табл. 1), исходя из количества исследуемых групп и признаков.
Таблица 1. Четырехпольная таблица сопряженности для настоящего эксперимента
Исход есть (наличие опухоли) | Исхода нет (отсутствие опухоли) | Всего | |
Медикаментозно измененный тиреоидный статус | a | b | a + b |
Группа сравнения | c | d | c + d |
Всего | a + c | b + d | a + b + c + d |
Точный критерий Фишера рассчитывали по формуле
где ! — символ факториала числа.
Различия считали статистически значимыми при p < 0,05, при этом сравнение проводили по группе МНМ-контроля и группе с минимальной инцидентностью опухолей толстой кишки. Рассчитывали также критерий χ2 (с поправкой Йейтса). Процесс статистической обработки данных выполняли на персональном компьютере с помощью программ Excel, SPSS Statistics 21.0.0.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Инцидентность (частота возникновения) опухолей толстой кишки. Из табл. 2 следует, что частота возникновения химически индуцированных опухолей была максимальной в группе индуцированного L-тироксином гипертиреоза и минимальной в группе индуцированного пропилтиоурацилом (ПТУ) гипотиреоза и составила 70,0 и 27,3 % соответственно (p < 0,05, см. табл. 3). При индукции гипертиреоза в группе лабораторных животных, получавших Т3, частота возникновения опухолей толстой кишки была меньше, чем при индукции гипертиреоза Т4: 50,3 и 70,0 % соответственно.
Таблица 2. Частота развития опухолей толстой кишки у крыс, вызываемая N-метил-N-нитрозомочевиной, при медикаментозно измененном тиреоидном статусе
Группа | Название группы | n (n1)* | Частота, % (кол-во крыс с опухолями)** | Кол-во опухолей (кол-во аденокарцином) | Коэффициент множественности | ||
I | МНМ | Группа сравнения | 22 (21) | 47,6 % (10) | 13 (10) | 0,62 ± 0,10 | |
II | МНМ | Гипертиреоидная | Т3 | 22 (21) | 53,4 % (11) | 15 (11) | 0,71 ± 0,11 |
III | МНМ | Гипертиреоидная | Т4 | 22 (20) | 70,0 % (14) | 23 (16) | 1,15 ± 0,12 |
IV | МНМ | Гипотиреоидная | 22 (22) | 27,3 % (6) | 10 (6) | 0,45 ± 0,08 | |
V | Контроль | 11 (11) | 0 | ||||
Примечание. МНМ — N-метил-N-нитрозомочевина; n (n1) — количество лабораторных животных на начало (конец) эксперимента; * расчет инцидентности производили на количество лабораторных животных на конец (день предшествующий выводу из эксперимента) исследования; **понимается количество лабораторных животных, имеющих не менее одной аденокарциномы толстой кишки. |
Таблица 3. Достоверность различий в группах с медикаментозно измененным тиреоидным статусом
Группа | Название группы | n1 | Кол-во крыс с опухолями | Достоверность по отношению к IV группе (гипотиреоз) | Достоверность по отношению к I группе (МНМ-контроль) | ||||
Точный критерий Фишера | χ2 | χ2с поправкой Йейтса | Точный критерий Фишера | χ2 | χ2с поправкой Йейтса | ||||
I | МНМ-контроль | 21 | 10 | 0,215 | 1,90 | 1,13 | 1,0 | 0 | 0,95 |
II | МНМ + гипертиреоз (Т 3) | 21 | 11 | 0,124 | 2,83 | 1,88 | 0,769 | 0,095 | 0 |
III | МНМ + гипертиреоз (Т 4) | 20 | 14 | 0,012* | 7,67* | 6,05* | 0,208 | 2,114 | 1,293 |
IV | МНМ + гипотиреоз (ПТУ) | 22 | 6 | 1,0 | 0 | 0,115 | 0,215 | 1,904 | 1,132 |
Примечание: МНМ — N-метил-N-нитрозомочевина; ПТУ — пропилтиоурацил; * достоверность различий при p < 0,05. |
Морфологические изменения опухолей толстой кишки. Рак толстой кишки во всех группах был представлен комплексами высокодифференцированной и умеренно дифференцированной аденокарциномы, доброкачественные новообразования — тубулярной аденомой толстой кишки. При этом отмечались общие особенности морфологического строения препаратов в зависимости от тиреоидного статуса. При гипертиреозе (II и III группы) выявлены гипертрофия слизистой оболочки толстой кишки (рис. 1), увеличение числа митозов с наличием апоптотических телец среди эпителия желез слизистой оболочки кишки (рис. 2), при этом в подслизистой основе превалировали явления склероза. Во всех отделах кишки лимфоидная инфильтрация была более выражена относительно нормы — от умеренной до выраженной (см. рис. 2). При гипотиреозе, напротив, наблюдалась гипотрофия слизистой оболочки толстой кишки (рис. 3), наряду с этим определялось увеличение числа фибробластов и фиброцитов непосредственно в толще слизистой оболочки. В подслизистой основе при длительно протекающем гипотиреозе превалировали явления склероза (рис. 4).
Рис. 1. Гипертрофия слизистой оболочки на фоне гипертиреоза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×50
Рис. 2. Повышенная митотическая активность на фоне гипертиреоза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×200
Рис. 3. Гипотрофия слизистой оболочки на фоне гипотиреоза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×100
Рис. 4. Склероз подслизистой основы на фоне гипотиреоза. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×100
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
К настоящему времени накоплены данные о влиянии измененного тиреоидного статуса на течение опухолевого процесса в эксперименте [4, 8, 12, 14, 18, 19] (см. табл. 4), однако материалы о влиянии гипо- и гипертиреоза на канцерогенез толстой кишки отсутствовали, что и стало целью нашего исследования. К тому же колоректальный рак является одной из глобальных проблем всемирного здравоохранения, занимая третье-четвертое место в структуре заболеваемости и второе место по смертности от онкологических заболеваний по всему миру [17].
Таблица 4. Экспериментальные данные о влиянии измененного тиреоидного статуса на течение опухолевого процесса
Год публикации | Авторы | Опухолевая модель | Дизайн исследования | Способ индукции | Результаты | |
гипотиреоза | гипертиреоза | |||||
1979 | Kumar M.S. et al. [12] | Перевиваемая опухолевая линия (саркома, фибросаркома) | Гипертиреоз vs гипотиреоз vs контроль | Радиоактивный 131I | L-тироксин | Увеличение и снижение массы опухоли и метастатического индекса в группах гипер- и гипотиреоза соответственно |
1981 | Mishkin S.Y. et al. [14] | Перевиваемая опухолевая линия (гепатома Морриса) | Гипотиреоз vs контроль | ПТУ; радиоактивный131I; тиреоидэктомия | – | Снижение объема опухоли, количества метастазов в легком, увеличение выживаемости в группе гипотиреоза |
1999 | Theodossiou C. et al. [18] | Перевиваемая опухолевая линия (РПЖ, рак легкого) | Гипотиреоз vs контроль | ПТУ | – | Снижение интенсивности опухолевого роста в группе гипотиреоза |
2013 | Глушаков Р.И. и др. [4] | Инбредные мыши (самки) линии С3Н-А | Гипертиреоз vs гипотиреоз vs контроль | ПТУ | L-тироксин | Увеличение и снижение частоты возникновения РМЖ в группе гипер- и гипотиреоза соответственно, увеличение метастатического индекса в группе гипертиреоза |
2015 | Vermey M.L. et al. [19] | МНМ-индуцированный РМЖ | Гипертиреоз vs гипотиреоз vs контроль | Тиреоидэктомия | L-тироксин | Снижение частоты возникновения опухолей в группе гипотиреоза, увеличение опухолевой массы в группе гипертиреоза |
2018 | Glushakov R. et al. [8] | Перевиваемая опухолевая линия рака яичника | Гипертиреоз vs гипотиреоз vs контроль | ПТУ | L-тироксин | Трехкратное (достоверное) увеличение продолжительности жизни крыс с индуцированным гипотиреозом |
Примечание. МНМ — N-метил-N-нитрозомочевина; ПТУ — пропилтиоурацил; РМЖ — рак молочной железы; РПЖ — рак предстательной железы. |
В нашем экспериментальном наблюдении с учетом отсутствия данных о функциональном состоянии щитовидной железы у лабораторных животных в момент начала исследования воспроизводили модели фармакологической индукции гипер- и гипотиреоза с условно высокими дозами вводимых препаратов. В течение 3 дней достигали выраженного повышения и/или снижения концентрации тиреоидного гормона в периферических тканях [20]. Для индукции гипотиреоза из наиболее распространенных тиреостатиков выбрали ПТУ вследствие его фармакодинамических свойств (дополнительное ингибирование дейодиназы в периферических тканях) и высокого профиля безопасности (разрешен к применению в период беременности и лактации) [4]. Если снижение частоты возникновения опухолей толстой кишки при гипотиреозе (27,3 vs 47,6 % в МНМ-контроле) объясняется отсутствием активации негеномных рецепторов [2], то различия в частоте возникновения опухолей при индукции гипертиреоза Т4 и Т3 (70,0 vs 53,4 %) объясняются тем, что Т4 является основным лигандом мембранного рецептора, в то время как Т3 — основным лигандом ядерного рецептора тиреоидного гормона [6]. Морфологические изменения в тканях толстой кишки обусловлены системным действием избытка или дефицита йодотиронинов [4], которые активируют или, соответственно, ингибируют пролиферативную активность кишечного эпителия. Лимфоидная инфильтрация при гипертиреозе вызвана иммуномодулирующими эффектами тиреоидного гормона, которые заключаются в активации синтеза тканеспецифичных провоспалительных генов, что приводит к активации хемотаксиса и, соответственно, к лимфоидной инфильтрации [6]. Продемонстрированный фиброз подслизистой основы в гипертиреоидной группе, скорее всего, является следствием оксидативного стресса под действием избыточных концентраций тиреоидного гормона [13, 18, 20].
В настоящее время доступны эпидемиологические [16] и клинические [3] данные, свидетельствующие о том, что гипертиреоз, в том числе субклинический, в анамнезе или в момент обнаружения злокачественных новообразований является как прогностическим фактором риска возникновения новообразования, так и фактором, отягощающим течение опухолевого процесса — изменяющим «естественную историю развития опухоли». В проспективном исследовании с медианой наблюдения 9 лет установлено, что субклинический гипертиреоз в анамнезе достоверно повышает относительный риск развития злокачественных новообразований любой локализации в 1,34 раза (95 % ДИ 1,06–1,69), при этом рака легких — в 2,34 раза, рака предстательной железы — в 1,97 раза, колоректального рака — в 1,34 раза [10]. Терапия противоопухолевыми и/или иммунопрепаратами, например интерлейкином 2-го типа, интерферонами [5], ингибиторами тирозинкиназы [15] и ингибиторами контрольных точек иммунного ответа [9], достаточно часто приводит к снижению функции щитовидной железы — у 14–85 % пациентов, по данным разных авторов [5, 9, 15]. При этом во многих исследованиях продемонстрированы увеличение уровня объективных ответов и/или улучшение показателей суррогатных маркеров выживаемости (продолжительность безрецидивного периода, продолжительность времени до прогрессирования) у онкологических больных [15]. К настоящему времени опубликованы два сообщения об индукции медикаментозного гипотиреоза в лечении онкологических больных. A. Hercbergs et al. [11] и E. Linetsky et al. [13] представили данные, что гипотиреоз легкой степени, индуцированный ПТУ (600 мг в сутки), в сочетании со стандартным противоопухолевым лечением (темозоломид) приводит к достоверному (трехкратному) увеличению выживаемости пациентов с мультиформной глиобластомой по сравнению с больными, получающими стандартную терапию [11, 13].
Наше исследование на модели химически индуцированных опухолей толстой кишки подтверждает роль избыточных концентраций тиреоидного гормона в регуляции опухолевого роста. Если данные экспериментального исследования найдут свое подтверждение в клинической практике, пациенты с длительно протекающим гипертиреозом в анамнезе могут быть отнесены к группе повышенного онкологического риска, а изучение тиреоидного статуса у больных колоректальным раком перед началом лечения и/или в процессе противоопухолевой терапии может быть дополнительным прогностическим маркером выживаемости данной когорты пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Об авторах
Руслан Иванович Глушаков
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ
Автор, ответственный за переписку.
Email: glushakovruslan@gmail.com
канд. мед. наук, докторант
Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ЖПавел Геннадьевич Толкач
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ
Email: pusher6@yandex.ru
канд. мед. наук, преподаватель, кафедры военной токсикологии и медицинской защиты
Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ЖРуслан Абдурашидович Курбанов
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ
Email: pusher6@yandex.ru
аспирант, кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии
Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2Александр Леонидович Семёнов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ
Email: genesem7@gmail.com
научный сотрудник научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии
Россия, 197758, г. Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68Григорий Алексеевич Чиж
ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ
Email: ya.grisha234@yandex.ru
студент педиатрического факультета
Россия, 194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2Владимир Леонидович Рейнюк
ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства» РФ
Email: vladton@mail.ru
д-р мед. наук, доцент, заместитель директора по научной работе
Россия, 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 1Вадим Александрович Башарин
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ
Email: basharin1@mail.ru
д-р мед. наук, профессор, начальник кафедры военной токсикологии и медицинской защиты
Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ЖБогдан Николаевич Котив
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ
Email: pusher6@yandex.ru
д-р мед. наук, профессор, заместитель начальника академии по учебной и научной работе
Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6ЖСписок литературы
- Беспалов В.Г., Александров В.А. Влияние рыбьего жира на развитие опухолей молочной железы и толстой кишки, вызываемых метилнитрозомочевиной в органах-мишенях у крыс // Сибирский онкологический журнал. – 2015. – № 2. – С. 53–57. [Bespalov VG, Alexandrov VA. Effect of fish oil on development of mammary gland and colon tumors induced by methylnitrosourea in target organs of rats. Sibirskii onkologicheskii zhurnal. 2015;(2):53-57. (In Russ.)]
- Глушаков Р.И., Власьева О.В., Соболев И.В., и др. Тиреоидный статус как прогностический маркер в онкологии // Злокачественные опухоли. – 2015. – № 2. – С. 13–20. [Glushakov RI, Vlaseva OV, Sobolev IV, et al. Thyroid hormonal status as a prognostic risk factors in cancer patients. Malignant Tumours. 2015;(2):13-20. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2015-2-13-20.
- Глушаков Р.И., Козырко Е.В., Соболев И.В., и др. Заболевания щитовидной железы и риск возникновения нетиреоидной патологии // Казанский медицинский журнал. – 2017. – Т. 98. – № 1. – С. 77–84. [Glushakov RI, Kozyrko EV, Sobolev IV, et al. Thyroid diseases and risk of non-thyroidal pathology. Kazanskii meditsinskii zhurnal. 2017;98(1):77-84. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17750/KMJ2017-77.
- Глушаков Р.И., Прошин С.Н., Тапильская Н.И. Частота возникновения опухоли молочной железы при индуцированном гипертиреозе в эксперименте // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2013. – Т. 156. – № 8. – С. 212–214. [Glushakov RI, Proshin SN, Tapilskaya NI. The incidence of breast tumor during experimental hyperthyroidism. Biull Eksp Biol Med. 2013;156(8):212-214. (In Russ.)]
- Castinetti F, Albarel F, Archambeaud F, et al. Endocrine side-effects of new anticancer therapies: overall monitoring and conclusions. Ann Endocrinol (Paris). 2018;79(5):591-595. https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.07.005.
- Davis PJ, Leonard JL, Lin HY, et al. Molecular basis of nongenomic actions of thyroid hormone. Vitam Horm. 2018;106:67-96. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2017.06.001.
- European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes. European treaty series, No. 123. Strasbourg; 18.III.1986. Available from: https://rm.coe.int/168007a67b.
- Glushakov R, Sulin K, Semenov A, et al. The effect on the altered thyroid status for ovarian tumor xenografts in rats. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2018;11(6):2317-2322. https://doi.org/10.5958/0974-360X.2018.00430.4.
- Guaraldi F, La Selva R, Samà MT, et al. Characterization and implications of thyroid dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors in real-life clinical practice: a long-term prospective study from a referral institution. J Endocrinol Invest. 2018;41(5):549-556. https://doi.org/10.1007/s40618-017-0772-1.
- Hellevik AI, Asvold BO, Bjøro T, et al. Thyroid function and cancer risk: a prospective population study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18 (2):570-574. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-08-0911.
- Hercbergs AA, Goyal LK, Suh JH, et al. Propylthiouracil-induced chemical hypothyroidism with high-dose tamoxifen prolongs survival in recurrent high grade glioma: a phase I/II study. Anticancer Res. 2003;23(1B):617-626.
- Kumar MS, Chiang T, Deodhar SD. Enhancing effect of thyroxine on tumor growth and metastases in syngeneic mouse tumor systems. Cancer Research. 1979;39(9):3515-3518.
- Linetsky E, Hercbergs AA, Dotan S, et al. Time to tumor progression (TTP) and quality of life (QOL) following propylthiouracil induction of chemical hypothyroidism in failed malignant gliomas. In: Abstracts from the World Federation of Neuro-Oncology Second Quadrennial Meeting and the Sixth Meeting of the European Association for Neuro-Oncology. Neuro Oncol. 2005;7(3):279-402. https://doi.org/10.1215/S1152851705200388.
- Mishkin SY, Pollack R, Yalovsky MA, et al. Inhibition of local and metastatic hepatoma growth and prolongation of survival after induction of hypothyroidism. Cancer Research. 1981;41(8):3040-3045.
- Sabatier R, Eymard JC, Walz J, et al. Could thyroid dysfunction influence outcome in sunitinib-treated metastatic renal cell carcinoma? Ann Oncol. 2012;23(3):714-721. https://doi.org/10.1093/annonc/mdr275.
- Shu X, Ji J, Li X, et al. Cancer risk in patients hospitalised for Gravesʼ disease: a population-based cohort study in Sweden. Br J Cancer. 2010;102(9):1397-1399. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605624.
- Song M, Chan AT. Environmental factors, gut microbiota, and colorectal cancer prevention. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(2):275-289. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2018.07.012.
- Theodossiou C, Schwarzenberger P. Propylthiouracil reduces xenograft tumor growth in an athymic nude mouse prostate cancer model. Am J Med Sci. 2000;319(2):96-99. https://doi.org/10.1016/S0002-9629(15)40695-0.
- Vermey ML, Marks GT, Baldridge MG. Effect of thyroid function on MNU-induced mammary carcinogenesis. Zoolog Sci. 2015;32(3):272-277. https://doi.org/10.2108/zs140124.
- Vonderhaar BK, Greco AE. Effect of thyroid status on development of spontaneous mammary tumors in primiparous C3H mice. Cancer Res. 1982;42(11):4553-4561.
![](/img/style/loading.gif)