Daptomycin: possibilities and prospectives of administration in clinical practice

Full Text

Инфекции, вызываемые полирезистентными грам(+)-микроорганизмами, несмотря на комплекс мероприятий, направленных на ограничение их распространения, представляют собой важную проблему. В отличие от внебольничных штаммов, обычно проявляющих высокую чувствительность к оксациллину (стафилококки) и аминопенициллинам (энтерококки), нозокомиальные штаммы характеризуются возрастающей частотой устойчивости ко многим классам антибиотиков [1].

В настоящее время в арсенале врачей имеется достаточно большой набор препаратов, потенциально активных в отношении полирезистентных грам(+)-кокков. Вместе с тем это разнообразие во многом кажущееся, так как оно далеко не всегда обеспечивает ожидаемую клиническую эффективность. В немалой степени это связано с несоответствием фармакокинетических параметров того или иного препарата локализации и особенностям конкретного инфекционного очага [2].

До 2000 г. фактически единственной группой антибиотиков, сохранявших высокую активность против полирезистентных грам(+)-микроорганизмов были гликопептиды, а точнее их основной представитель — ванкомицин. При этом, применение данного препарата имеет целый ряд ограничений, таких как распространение в ряде стран устойчивости к нему стафилококков и энтерококков, медленный (хотя формально и бактерицидный) эффект, неоптимальная фармакокинетика, значительное снижение эффективности при повышении минимальной подавляющей концентрации даже в пределах формального диапазона чувствительности, относительно высокая частота нежелательных лекарственных реакций (НЛР), необходимость мониторинга сывороточной концентрации и индивидуализации режима дозирования [3].

В существующих условиях внедрение в лечебную практику новых препаратов, в известной степени свободных от указанных выше недостатков, является крайне важным фактором улучшения результатов лечения больных с тяжелыми инфекциями. Одним из таких препаратов является даптомицин.

ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ ДАПТОМИЦИНА

Даптомицин был получен из Streptomyces roseosporus в ходе изучения профилей антимикробной активности веществ, продуцируемых почвенными микроорганизмами (рис. 1). Изначальная разработка препарата началась в компании Eli Lilly в 1985 г. под рабочим наименованием LY146032. При этом даптомицин показал высокую эффективность в 19 клинических исследованиях (I фаза) и 2 исследованиях (II фаза), проведенных в конце 1980-х – начале 1990-х гг. [1].

 

Рис. 1. Химическая структура даптомицина

 

Однако случаи неэффективности терапии при бактериемии и инфекционном эндокардите, а также моделирование фармакокинетических и фармакодинамических параметров заставили предположить, что используемые дозы являются неадекватно низкими. Но при назначении увеличенных доз и режиме дозирования 2–3 раза в сутки были выявлены участившиеся случаи НЛР со стороны скелетной мускулатуры в виде повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК), мышечной слабости и миалгии. Несмотря на обратимый характер вышеуказанных НЛР, дальнейшая программа развития препарата компанией Eli Lilly была остановлена [1, 4].

Новую жизнь даптомицину дало быстрое нарастание проблемы антибиотикорезистентности грам(+)-возбудителей и практически полное отсутствие препаратов для системной терапии вызванных ими инфекций. Также уже в экспериментах на животных было выяснено, что НЛР со стороны мышечных тканей в основном связаны не с дозой препарата, а с кратностью его введения. В 1997 г. компания Cubist Pharmaceuticals Inc. выкупила патент на препарат и начала клинические исследования, используя режим дозирования 1 раз в сутки для уменьшения потенциальной токсичности. При этом в ходе клинических исследований было подтверждено, что повышение уровня КФК и другие НЛР со стороны скелетной мускулатуры практически не отмечаются при назначении препарата 1 раз в сутки. После успешного завершения III фазы клинических исследований в 2003 г. Администрация по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США одобрила применение даптомицина под торговым наименованием Кубицин в дозе 4 мг/кг для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. В том же году компания Cubist (США) подписала соглашение с компанией Novartis (Швейцария) о дальнейшем продвижении даптомицина. С 2004 г. был проведен ряд клинических исследований III фазы по применению даптомицина при бактериемии и инфекционном эндокардите, вызванных Staphylococcus aureus. В 2006 г. даптомицин в дозе 4 мг/кг был разрешен для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей в Европе и в дозе 6 мг/кг — при бактериемии и инфекционном эндокардите — в США и Европе. В Российской Федерации препарат зарегистрирован с июня 2009 г. [3]

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И СПЕКТР АКТИВНОСТИ ДАПТОМИЦИНА

Механизм действия даптомицина является поэтапным процессом (рис. 2). Его антибактериальная активность связана с нарушением функции цитоплазматической мембраны без проникновения препарата внутрь микробной клетки. Большое количество гидрофобных компонентов сконцентрировано на одном конце молекулы даптомицина, тогда так на противоположном конце локализованы нейтральные и анионные остатки. Благодаря такому строению массивный гидрофобный (липофильный) «хвост» взаимодействует с ацильными остатками бактериальной мембраны. Причем взаимодействие молекулы даптомицина с ней является кальцийзависимым: ионы кальция нейтрализуют отрицательный заряд анионных остатков и таким образом облегчают взаимодействие молекулы антибиотика с мембраной [1, 5].

 

Рис. 2. Механизм действия даптомицина

 

При встраивании молекулы даптомицина в бактериальную мембрану нарушается ее структура, что в свою очередь приводит к дальнейшему усилению пенетрации препарата в клеточную мембрану с последующей олигомеризацией молекул даптомицина и формированием неспецифичных пор. Это приводит к выходу катионов (в основном ионов калия) из микробной клетки, деполяризации мембраны и, как следствие, ингибированию синтеза макромолекул и быстрой гибели бактерии. Причем, несмотря на быструю гибель микробной клетки, ее клеточная стенка не разрушается и компоненты цитоплазмы не высвобождаются во внешнюю среду.

Даптомицин in vitro активен в отношении практически всех грам(+)-бактерий, включая штаммы, устойчивые к другим классам антибиотиков. Так, препарат активен против стафилококков, включая метициллинорезистетные штаммы S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, а также штаммы S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину; против энтерококков, включая ванкомицинорезистентные штаммы; против стрептококков, включая штаммы зеленящих стрептококков и пневмококков, устойчивых к пенициллинам и фторхинолонам; против бактерий родов Bacillus, Listeria, Corynebacterium. Также активен in vitro в отношении некоторых анаэробов, таких как клостридии и пропионобактерии [1].

Отсутствие эффекта у даптомицина в отношении грам(–)-бактерий связано с наличием у них наружной мембраны, через которую молекула препарата не может проникнуть.

ПРИМЕНЕНИЕ ДАПТОМИЦИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

На настоящий момент даптомицин официально разрешен к применению в дозе 4 мг/кг 1 раз в сутки при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей и в дозе 6 мг/кг 1 раз в сутки при бактериемии, вызванной S. aureus, включая правосторонний эндокардит. Указанная длительность терапии составляет 7–14 дней для инфекций кожи и мягких тканей и 2–6 недель при стафилококковой бактериемии и эндокардите [4, 6].

Эффективность даптомицина при лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей оценивалась в нескольких крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях, в которые суммарно было включено 1092 пациента. Терапия сравнения была представлена антистафилококковыми пенициллинами (клоксациллин, оксациллин, нафциллин, флуклоксациллин) или при риске метициллинорезистентных штаммов S. aureus — ванкомицином. Общая частота клинической и микробиологической эффективности была эквивалентна в исследуемой и контрольной группах [7].

В рандомизированном многоцентровом клиническом контролируемом исследовании оценивалась эффективность даптомицина в дозе 6 мг/кг в сутки при бактериемии и эндокардите, вызванном S. aureus. Контрольная группа пациентов получала терапию антистафилококковым пенициллином в сочетании с гентамицином, а при выявлении метициллинорезистентных штаммов S. aureus назначали ванкомицин. Всего в исследовании было рандомизировано 246 пациентов. Даптомицин не уступал терапии сравнения по клинической эффективности при бактериемии и правостороннем эндокардите, вызванным S. aureus (44,2 и 41,7% соответственно). Подгрупповой анализ показал преимущество даптомицина перед стандартной терапией при инфекциях, вызванных метициллинорезистентными штаммами S. aureus [1].

Поскольку даптомицин в основном выводится с мочой, при клиренсе креатинина <30 мл/мин требуется модификация режима дозирования (см. таблицу) [1].

 

Рекомендованные дозы даптомицина в зависимости от функции

Клиренс креатинина	Режим дозирования
	Осложненные инфекции кожи и мягких тканей	Инфекции кровотока
≥30 мл/мин <30 мл/мин, включая гемодиализ	4 мг/кг каждые 24 ч 4 мг/кг каждые 48 ч	6 мг/кг каждые 24 ч 6 мг/кг каждые 48 ч

 

В целом, есть ограниченные данные по клинической эффективности даптомицина при энтерококковых инфекциях, включая бактериемию, эндокардит, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции костей и суставов, инфекции мочевых путей, фебрильную нейтропению. Это позволяет в условиях крайне ограниченного выбора потенциально активных в отношении данного микроорганизма антибиотиков рассматривать даптомицин как одну из интересных опций для терапии [1, 8].

Были проанализированы 67 случаев применения даптомицина при остеомиелите. Из них выздоровление наступило у 42 (63%) пациентов, у 13 — отмечено улучшение состояния, у 7 — терапия оказалась неэффективной, а в 5 случаях результат было невозможно оценить. На основании данного анализа был сделан вывод, что даптомицин может стать одним из препаратов выбора для терапии остеомиелита, но для этого необходимо проведение дополнительных проспективных исследований. Похожий анализ был проведен в отношении септического артрита, в результате также были сделаны выводы о потенциальной возможности применения даптомицина по этому показанию [9, 10].

В сравнении с большинством других антибиотиков, даптомицин более эффективно предотвращает адгезию микроорганизмов к различным поверхностям и формирование биопленок. Более того, даптомицин в большей степени, чем другие препараты, ингибирует дальнейшую колонизацию бактериями уже существующих биопленок. Также в экспериментах in vitro даптомицин был значительно активнее других антибиотиков против S. aureus и S. epidermidis, находящихся в составе биопленок [11].

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ДАПТОМИЦИНА

Согласно данным рандомизированных клинических исследований, наиболее частые НЛР: запор, диарея, тошнота, рвота, анемия, локальные реакции в месте введения и головная боль. В целом, частота развития НЛР была сопоставима у пациентов, получавших даптомицин и препараты сравнения, со статистически незначимой более высокой частотой нежелательных реакций в группе сравнения [12].

Очень важно отметить, что представлявшая проблему при частом введении препарата токсичность в отношении мышечной ткани (мышечная слабость, повышение уровня КФК) при режиме дозирования 1 раз в сутки отмечалась не чаще, чем в контрольной группе. Так, из 534 пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, получавших даптомицин в рандомизированных клинических исследованиях, миопатии были зафиксированы только в 0,2 % случаев и полностью разрешились после окончания терапии [1].

Учитывая потенциальные микробиологические преимущества более высокодозных режимов, интерес представляют данные по переносимости высоких доз. Так, согласно данным исследований [1], у одного пациента, получавшего 12 мг/кг в сутки даптомицина в течение 41 дня, и у 12 здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата в течение 14 дней, не было зафиксировано каких-либо токсических проявлений [1].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С появлением даптомицина практические врачи получили возможность проведения эффективной терапии инфекций, вызванных полирезистентными грам(+)-возбудителями. Особенно важно наличие у препарата выраженной бактерицидной активности. Дополнительным преимуществом даптомицина является его активность в отношении не только активно растущих и размножающихся бактериальных популяций, но и в отношении микробных клеток в составе биопленок.

Перечисленные особенности препарата более ценны при таких трудно поддающихся терапии заболеваниях, как инфекции кровотока, включая инфекционный эндокардит, и инфекции кожи и мягких тканей, сопровождающиеся бактериемией. Совершенно очевидно, что в ближайшем будущем даптомицин также займет важное место и при лечении инфекций других локализаций, вызванных полирезистентными грам(+)-возбудителями, в частности, инфекций костно-суставной системы.

В то же самое время необходимо помнить о возможности развития устойчивости к любому классу антимикробных препаратов, в связи с чем нужно относиться крайне ответственно к соблюдению правил инфекционного контроля, необходимой длительности терапии и применения адекватных доз препарата.

About the authors

Andrey I. Danilov

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: dr.DanAndr@yandex.ru

PhD, Assistant, Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, Smolensk

Andrey V. Evseev

Smolensk State Medical University

Email: hypoxia@yandex.ru

Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Physiology, Research Center

Russian Federation, Smolensk

Stela G. Fominykh

Omsk State Medical University

Email: dr.DanAndr@yandex.ru

Dr Med Sci, Assistant Professor, Department of Pharmacology, clinical pharmacology

Russian Federation, Omsk

References