Межиндивидуальные особенности фармакокинетики противоопухолевых препаратов у здоровых добровольцев
- Авторы: Осешнюк Р.А.1, Ушал И.Э.2, Светкина Е.В.2, Колобова Е.А.2, Струков Ю.В.2, Родионов Г.Г.2, Шабанов П.Д.1
-
Учреждения:
- ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»
- ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России
- Выпуск: Том 15, № 1 (2017)
- Страницы: 48-52
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 17.04.2017
- Статья опубликована: 15.03.2017
- URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/6174
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF15148-52
- ID: 6174
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Представлены данные о степени межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики противоопухолевых препаратов из группы ингибиторов тирозиновых протеинкиназ - иматиниба, гефитиниба и нилотиниба, а также противоопухолевого иммуномодулятора - леналидомида на здоровых добровольцах с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Вычислены концентрации исследуемых препаратов в плазме добровольцев. Произведен расчет следующих фармакокинетических параметров: максимальная концентрация Cmax - максимальное значение из измеренных; время ее достижения Tmax - время, при котором измерялась максимальная концентрация; площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдений (AUC0-t) рассчитывали методом трапеций; отношение Cmax/AUC0-t - по индивидуальным значениям, Kel - константа элиминации, T1/2 - период полувыведения. Выявленная высокая межиндивидуальная вариабельность для иматиниба, гефитиниба, нилотиниба у здоровых добровольцев свидетельствует о насущной необходимости терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов, получающих данные препараты для оптимального подбора их дозировки.
Полный текст
Введение
Обеспечение эффективности и безопасности использования противоопухолевых препаратов в клинической практике является весьма актуальной задачей, обусловленной рядом причин: это серьезные побочные эффекты, тяжелое состояние пациентов, широкий спектр сопутствующей терапии, отсутствие адекватных временных ресурсов для подбора оптимальных дозировок.
В качестве примера противоопухолевых средств были выбраны наиболее часто применяемые препараты ингибитора тирозинкиназ (иматиниб, гефитиниб, нилотиниб), предназначенные для лечения хронического миелолейкоза и метастатического немелкоклеточного рака легких, а также противоопухолевый иммуномодулятор леналидомид, предназначенный для повышения противоопухолевой активности химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.
Кроме этого, широкое использование препаратов данной группы в ряде случаев не приводит к ожидаемому эффекту терапии, что может быть связано с индивидуальными особенностями фармакокинетики препаратов у пациентов.
В связи с вышеизложенным цель проведенного исследования — установить межиндивидуальные особенности фармакокинетики противоопухолевых препаратов при их однократном приеме у здоровых добровольцев в отсутствие сопутствующей терапии и патологии.
Материалы и методы
В качестве противоопухолевых препаратов были выбраны препараты иматиниба: генфатиниб (таб летки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, «Лаборатория Варифарма С.А.», Аргентина), гефитиниб (Иресса®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, «АстраЗенека ЮК Лтд», Великобритания»), нилотиниб («Тасигна®», капсулы, 200 мг, «Новартис Фарма АГ», Швейцария) и леналидомид («Ревлимид», капсулы, 25 мг, «Селджен Интернешнл С.а.р.Л.», Швейцария).
Для изучения фармакокинетики противоопухолевых препаратов были отобраны здоровые добровольцы мужского пола в возрасте от 18 до 45 лет, соответствующие критериям включения согласно методическим указания МЗ РФ «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» [1].
После однократного приема препарата в пробирки с К2ЭДТА производился забор крови из кубитальной вены согласно графику, составленному исходя из литературных данных о предполагаемом времени достижения максимальной концентрации и периоде полувыведения (табл. 1). После центрифугирования образцы плазмы помещали в маркированные криопробирки и хранили при температуре не выше –20 °C до анализа.
Таблица 1. Временной график отбора проб крови у здоровых добровольцев
Препарат | Число добровольцев | Число точек отбора проб | Временной график отбора проб |
Иматиниб | 24 | 15 | 0 ч; через 30 мин; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 36; 48 и 72 ч после приема препарата |
Гефитиниб | 24 | 15 | 0 ч, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 144 ч после приема препарата |
Нилотиниб | 55 | 18 | 0 ч; через 30 мин; 1; 1,30; 2; 2,30; 3; 3,30; 4; 4,30; 5; 6; 7; 8; 12; 24; 48 и 72 ч после приема препарата |
Леналидомид | 36 | 17 | 0 ч; через 5; 10; 20, 30, 45 мин; 1; 1,15; 1,30; 1,45; 2; 2,30; 3; 4; 6; 8 и 12 ч после приема препарата |
Количественное определение фармакологических препаратов в плазме крови в каждой временной точке выполнено методом ВЭЖХ-МС/МС на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent 1200, масс-спектрометром с тройным квадруполем Agilent 6460 (Agilent Technologies, США) с помощью методик, разработанных и валидированных в НИЛ токсикологии и лекарственного мониторинга нашей клиники. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием в настоящее время является наиболее оптимальным в связи с высокой чувствительностью, селективностью и воспроизводимостью метода [3–6, 8].
Произведен расчет следующих фармакокинетических параметров: максимальная концентрация Cmax — максимальное значение из измеренных; время ее достижения Tmax — время, при котором измерялась максимальная концентрация; площадь под фармакокинетической кривой в пределах длительности наблюдений (AUC0–t) рассчитывали методом трапеций; отношение Cmax/AUC0–t — по индивидуальным значениям; Kel — константа элиминации; T1/2 — период полувыведения.
Для обработки данных использовалось программное обеспечение фирмы Agilent Technologies Mass Hunter B06.00, Excel и Statistica 6.0.
Результаты и их обсуждение
Результаты количественного анализа концентрации иматиниба, гефитиниба, нилотиниба и леналидомида в плазме крови добровольцев представлены на рис. 1.
Рис. 1. Динамика изменений концентраций препарата в плазме крови добровольцев после однократного приема (на графиках приведены средние значения и стандартные отклонения на линейной шкале): а — генфатиниб (таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 100 мг, «Лаборатория Варифарма С.А.», Аргентина); б — Иресса® (таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 250 мг, «АстраЗенека ЮК Лтд», Великобритания); в — Тасигна® (капсулы, 200 мг, «Новартис Фарма АГ», Швейцария); г — ревлимид (капсулы, 25 мг, «Селджен Интернешнл С.а.р.Л.», Швейцария)
Фармакокинетические параметры исследуемых препаратов приведены в табл. 2.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры исследуемых противоопухолевых препаратов после их однократного приема в плазме крови здоровых добровольцев
Препараты | Параметры | Mean | SD | CV, % | Median | Min | Max | Max/Min |
Иматиниб | Cmax, нг/мл | 411 | 192 | 47 | 356 | 125 | 990 | 8 |
Tmax, ч | 2,3 | 0,9 | 42 | 2 | 1 | 4 | 4 | |
AUC0–t, нг ∙ ч/мл | 5017 | 1942 | 39 | 4506 | 1568 | 11133 | 7 | |
Cmax /AUC0–t | 0,082 | 0,014 | 17 | 0,079 | 0,08 | 0,089 | 1 | |
T1/2, ч | 9,7 | 1,3 | 13 | 9,4 | 7,81 | 12,4 | 2 | |
Kel, ч–1 | 0,072 | 0,009 | 12 | 0,074 | 0,056 | 0,089 | 2 | |
Гефитиниб | Cmax, нг/мл | 154 | 74 | 48 | 144 | 72 | 362 | 5 |
Tmax, ч | 5,3 | 1,3 | 25 | 5 | 3 | 8 | 3 | |
AUC0–t, нг ∙ ч/мл | 3688 | 2142 | 58 | 3314 | 966 | 8834 | 9 | |
Cmax /AUC0–t, | 0,043 | 0,017 | 40 | 0,044 | 0,012 | 0,074 | 6 | |
T1/2, ч | 23,8 | 13,6 | 57 | 18,9 | 6,5 | 55,9 | 9 | |
Kel, ч–1 | 0,040 | 0,024 | 61 | 0,037 | 0,012 | 0,107 | 9 | |
Нилотиниб | Cmax, нг/мл | 379 | 174 | 46 | 329 | 169 | 971 | 6 |
Tmax, ч | 3,5 | 1,2 | 34 | 3,5 | 1,5 | 8 | 5 | |
AUC0–t, нг ∙ ч/мл | 6795 | 3366 | 50 | 6301 | 1516 | 13825 | 9 | |
Cmax /AUC0–t, | 0,063 | 0,030 | 47 | 0,059 | 0,029 | 0,203 | 7 | |
T1/2, ч | 15,3 | 8,0 | 52 | 13,6 | 5,5 | 40,5 | 7 | |
Kel, ч–1 | 0,055 | 0,024 | 43 | 0,051 | 0,017 | 0,125 | 7 | |
Леналидомид | Cmax, нг/мл | 375 | 82 | 22 | 353 | 224 | 557 | 2 |
Tmax, ч | 0,76 | 0,29 | 38 | 0,75 | 0,33 | 1,5 | 5 | |
AUC0–t, нг ∙ ч/мл | 1163 | 201 | 17 | 1141 | 842 | 1769 | 2 | |
Cmax/AUC0–t, | 0,324 | 0,058 | 18 | 0,31 | 0,232 | 0,449 | 2 | |
T1/2, ч | 2,59 | 0,35 | 13 | 2,64 | 1,58 | 3,22 | 2 | |
Kel, ч–1 | 0,273 | 0,044 | 16 | 0,262 | 0,215 | 0,44 | 2 | |
Примечание. Mean — среднее, SD — стандартное отклонение, CV — коэффициент вариации, Median — медиана, Min — минимум, Max — максимум |
В соответствии с представленными данными межиндивидуальная вариабельность Cmax практически совпадает для иматиниба, гефитиниба и нилотиниба и составляет 47, 48 и 46 % соответственно. При этом для некоторых добровольцев данный параметр может отличаться в 8 раз (иматиниб), 6 раз (нилотиниб) и 5 раз (гефитиниб). Для леналидомида коэффициент вариации Cmax составил 22 %. Высоковариабельным параметром является и площадь под фармакокинетической кривой. Коэффициент вариации для AUC0–t составил 58, 50 и 39 % для гефитиниба, нилотиниба и иматиниба соответственно. Для отдельных пациентов этот показатель различался в 7 раз для иматиниба и 9 раз для гефитиниба и нилотиниба. Для гефитиниба и нилотиниба также существенно варьировался период полувыведения — 57 и 58 % соответственно.
Более выраженная вариабельность фармакокинетических параметров ингибиторов тирозинкиназ связана, по-видимому, с тем, что в метаболизме данных препаратов участвует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450 [2, 7]. В то же время метаболизм леналидомида не связан с цитохромом Р450, для данного препарата коэффициент вариации площади под фармакокинетической кривой составил 17 %, а отличия данного показателя для отдельных добровольцев не превосходили 2 раз [9].
Выявленные различия в метаболизме исследуемых лекарственных препаратов требуют индивидуального подхода при их назначении пациентам.
Заключение
Выявленная высокая межиндивидуальная вариабельность для иматиниба, гефитиниба, нилотиниба у здоровых добровольцев свидетельствует о насущной необходимости терапевтического лекарственного мониторинга пациентов, получающих данные препараты, для оптимального подбора их дозировки. Это позволит избежать или снизить побочные действия противоопухолевых препаратов, а также существенно увеличить эффективность лечения пациентов. Оптимальным методом для осуществления терапевтического лекарственного мониторинга является ВЭЖХ-МС/МС в силу его высокой чувствительности, специфичности, возможности определять широкий спектр препаратов в одном образце и адаптировать перечень определяемых препаратов для конкретной клинической базы.
Об авторах
Родион Александрович Осешнюк
ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»
Автор, ответственный за переписку.
Email: rao81@mail.ru
аспирант отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова
Россия, Санкт-ПетербургИнна Эдвардовна Ушал
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России
Email: rao81@mail.ru
канд. мед. наук, старший науч. сотр. лаборатории токсикологии
Россия, Санкт-ПетербургЕкатерина Владимировна Светкина
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России
Email: rao81@mail.ru
науч. сотр. лаборатории токсикологии
Россия, Санкт-ПетербургЕкатерина Алексеевна Колобова
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России
Email: rao81@mail.ru
науч. сотр. лаборатории токсикологии
Россия, Санкт-ПетербургЮрий Викторович Струков
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России
Email: rao81@mail.ru
науч. сотр. лаборатории токсикологии
Россия, Санкт-ПетербургГеннадий Георгиевич Родионов
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России
Email: rao81@mail.ru
д-р мед. наук, заведующий лабораторией токсикологии
Россия, Санкт-ПетербургПетр Дмитриевич Шабанов
ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»
Email: pdshabanov@mail.ru
д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: Методические указания. – М.: Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, 2008. – 32 с. [Essessment of bioavailability of drugs: Practical Guide. Moscow: Sci Center Expert Med Things; 2008. 32 p. (In Russ.)]
- Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств / Под ред. Р.У. Хабриева. – М.: ФГУ НЦ ЭСМП, 2005. ГОСТ России 52379–2005 «Надлежащая клиническая практика». – М., 2005. [Guid to clinical study of drugs. Ed by RU Khabriev. Moscow: Sci Center Expert Med Things; 2005. Russian GOST 52379-2005 Good Clinical Practice. Moscow; 2005 (In Russ.)]
- Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Основные принципы применения статистических методов в клинических испытаниях. – Киев: Морион, 2002. – 160 с. [Lapach SN, Chubenko AV, Babich PN. Main principles of using statictical methods in clinical trials. Kiev: Morion; 2002. 160 p. (In Russ.)]
- Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. [Sergienko VI, Bondareva IB. Mathematical statistics in clinical studies. Moscow: Geotar Media; 2006 (In Russ.)]
- Кубарь О.И. Информированное согласие добровольцев в клинических испытаниях и медицинской практике // Клин. медицина. – 1999. – № 9. – С. 58–60. [Kubar’ OI. Information agreement of volonteers in clinical studies and medical practice. Klinicheskaya meditsina. 1999;(9):58-60. (In Russ.)]
- Camgoz A, et al. Mechanisms responsible for nilotinib resistance in human chronic myeloid leukemia cells and reversal of resistance. Leuk Lymphoma. 2013;54:1279-1287. doi: 10.3109/10428194.2012.737919.
- Davies A, et al. Simultaneous determination of nilotinib, imatinib and its main metabolite (CGP-74588) in human plasma by ultra-violet high performance liquid chro-matography. Leuk Res. 2010;34:702-7. doi: 10.1016/j.leukres.2009.11.009.
- Iqbal M, et al. Development and validation of ultra-performance liquid chromatographic method with tandem mass spectrometry for determination of lenalidomide in rabbit and human plasma. Chem Centr J. 2013;7:7. doi: 10.1186/1752-153X-7-7.
- Kastritis E, Dimopoulos MA. The evolving role of lenalidomide in the treatment of hematologic malignancies. Expert Opin Pharmacother. 2007;8:497-509. doi: 10.1517/14656566.8.4.497.
- Ling-Zhi Wanga, et al. Rapid determination of gefitinib and its main metabolite, O-desmethyl gefitinib in human plasma using liquid chromatography – tandem mass spectrometry. J Chromatography B. 2011;879:2155-2161. doi: 10.1016/j.jchromb.2011.05.056.
- Pirro E, et al. A New HPLC-UV Validated Method for Therapeutic Drug Monitoring of Tyrosine Kinase Inhibitors in Leukemic Patients. J Chromatographic Sci. 2011;49: November/December. doi: 10.1093/chrsci/49.10.753.
- Veeraraghavana S, et al. Simultaneous quantification of ruxolitinib and nilotinib in rat plasma by LC-MS/MS: Application to a pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Analysis. 2014;94:125-131. doi: 10.1016/j.jpba.2014.01.040.
- Verhelle D, et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res. 2007;67:746-755. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2317.
![](/img/style/loading.gif)