Динамика стимулирующих эффектов гонадотропина и тиенопиримидинового производного TP03 на овуляцию и овариальный стероидогенез у неполовозрелых самок крыс с применением фолликулостимулирующего гормона

Актуальность. Для индукции овуляции и коррекции репродуктивных расстройств у женщин широко используют препараты гонадотропинов, в первую очередь хорионический гонадотропин человека (ХГч), но они характеризуются рядом побочных эффектов. Возможной альтернативой являются низкомолекулярные аллостерические агонисты рецептора лютеинизирующего гормона (ЛГР), в том числе разработанные нами тиено[2,3-d]пиримидиновые производные.

Цель — сравнительное изучение влияния тиено[2,3-d]пиримидина TP03 и ХГЧ на массу яичников, образование желтых тел, уровни эстрадиола, прогестерона и лютеинизирующего гормона в крови неполовозрелых самок крыс, предварительно обработанных препаратом фолликулостимулирующего гормона Фоллимаг®, а также их влияние на экспрессию овариальных генов, кодирующих ЛГР и ключевые компоненты стероидогенеза.

Материалы и методы. TP03 вводили в дозе 20 мг/кг (внутрибрюшинно), ХГЧ в дозе 15 МЕ/крыса (подкожно), оба через 48 ч после инъекции препарата Фоллимаг®. Исследуемые показатели изучали через 1, 2, 4, 8, 16 и 24 ч после введения TP03 или ХГЧ. Уровни гормонов в крови определяли с помощью иммуноферментного анализа, экспрессию генов в яичниках — с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. Аллостерический ЛГР-агонист TP03 повышал массу яичников, продукцию прогестерона в крови и экспрессию стероидогенных генов, кодирующих холестерин-транспортирующий белок StAR и цитохромы CYP11A1 и CYP17A1, а также стимулировал образование желтых тел (через 16–24 ч после обработки). Временная динамика его стимулирующих эффектов была сходной с таковой ХГЧ, хотя их величина в небольшой степени уступала таковой гонадотропина. Более умеренным было и вызываемое TP03 снижение уровня эстрадиола в крови и экспрессии гена ароматазы в яичниках. В отличие от ХГЧ, который через 8 ч после обработки подавлял экспрессию гена, кодирующего ЛГР, TP03 сохранял высокий уровень экспрессии этого гена, предотвращая снижение чувствительности яичников к эндогенному лютеинизирующему гормону.

Заключение. Таким образом, TP03 является хорошим кандидатом на роль индуктора овуляции, действуя более мягко в сравнении с ХГЧ в отношении стимуляции овариального стероидогенеза, что снижает риски развития синдрома гиперстимуляции яичников и резистентности овариальных клеток к гонадотропинам.