ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ БОЛИ В ИНТРА- И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДАХ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Полный текст

Патофиология боли у новорожденных

Ноцицепция (нейрональные процессы кодирования и передачи повреждающих стимулов) включает 4 физиологических процесса: трансдукцию, трансмиссию, модуляцию и перцепцию [42]. Развитие и становление этих процессов в онтогенезе являются основополагающими факторами, определяющими особенности восприятия боли в неонатальном периоде [7]. Формирование структур, участвующих в трансдукции (восприятии болевого ощущения) и трансмиссии (передаче болевого ощущения), начинается уже с 6-й недели внутриутробного развития. На 8-10-й неделе беременности между клетками дорсальных рогов спинного мозга появляется Р-субстанция, которая участвует в передаче болевого импульса, а большинство нейропептидов и других нейротрансмиттеров болевого ощущения обнаруживаются на 12–14-й неделе гестации [47]. Сразу после рождения ноцицептивная система ребенка подвергается модуляции, реакция на повреждающий раздражитель более выражена и длится дольше, плотность рецепторов в коже больше, чем у взрослых, тактильные и болевые волокна в спинном мозге находятся близко друг к другу, поэтому им тяжело отличить боль от неповреждающего прикосновения [9]. Ключевыми особенностями неонатальной системы восприятия боли являются гиперальгезия и низкий порог восприятия боли (показано, что чувствительность к боли уменьшается с увеличением гестационного возраста), быстрое «привыкание» к повторяющемуся болевому раздражителю и истощение компенсаторных механизмов, минимальная выраженность внешних проявлений боли [4]. У недоношенных новорожденных ноцицептивные импульсы передаются даже при более слабом раздражении, а распространение ответа проходит быстрее, чем у детей старшего возраста [5].

Фармакологическая коррекция боли в интра- и послеоперационном периодах

К фармакологическим методам борьбы с болью в послеоперационном периоде относится применение мультимодального подхода с влиянием на разные уровни воспри­ятия и передачи ноцицептивной информации и применением таких групп препаратов как неопиоидные анальгетики, местные анестетики, наркотические анальгетики.

Хорошо зарекомендо­вали себя сочетание неопиоидных и опиоидных анальгетиков, регионарная анестезия в комбина­ции с системным введением ненаркотических или малых доз наркотических анальгетиков [12].

Преимуществами наркотических аналгетиков (НА) считают их способность к обезболиванию, практически не имеющую ограничений, седативный эффект, относительную гемодинамическую стабильность при капельном введении, обратимость побочных эффектов. При одинаковой клинической эффективности в рекомендуемых дозах у морфина более выражены седативный и и вазодилатирующий эффект, по сравнению с фентанилом. Фентанил оказывает меньшее влияние на гемодинамику. При этом необходимо помнить о том, что необходиость длительного применения НА увеличивает вероятность возникновения толерантности, которая требует повышения дозы и медленной отмены, для того чтобы избежать синдрома абстиненции.  Опиоиды не только активируют антиноцицептивную систему, но и вызывают стойкую активацию ноцицептивной системы, проявляющуюся сенситизацией, в основе которой лежит активация возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) на уровне NMDA-рецепторов [8]. Воздействие на μ-опиоидные рецепторы инициирует активацию NMDA-рецепторов за счет удаления блокирующих ионов магния, активируется протеинкиназа С. Последующее увеличение тока ионов Са²⁺ приводит к стойкому повышению глутаматной синаптической активности. Обусловленная этим фактором активация проноцицептивной системы превосходит по своей интенсивности активность ноцицептивных тормозных систем. Таким образом опиоидные анальгетики сами по себе способны индуцировать отсроченную гипералгезию, вплоть до развития аллодинии (болевое восприятие не болевых стимулов). Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что даже непродолжительное введение опиоидных анальгетиков может сопровождаться развитием острой толерантности к ним с прогрессивным снижением анальгетического эффекта и повышением требуемых доз [31]. Степень гипералгезии находится в прямой зависимости от величины интраоперационной дозы опиоидного анальгетика. По мнению ряда специалистов, послеоперационное назначение опиоидных анальгетиков ассоциируется с увеличением числа осложнений послеоперационного периода, а также увеличивает стоимость пребывания пациента в клинике [8; 50]. Развитие толерантности и зависимости на фоне терапии наркотическими анальгетиками могут появиться уже в первые дни при повторном введении препаратов, что определяет их небезопасность. В частности, в США бесконтрольное применение наркотических анальгетиков привело к большому количеству смертельных исходов, а в 2018 г. такую ситуацию признали «национальным бедствием» [3; 30].

       Из опиоидных анальгетиков для послеопераци­онного обезболивания препаратами выбора явля­ются трамадол, морфин и фентанил. Для лечения боли умеренной интенсивности применяют комбинацию трамадола (по 1-2 мг/кг 4-6 раз в день, максимальная доза 8 мг/кг в сут) и неопиоидного анальгетика.

       Трамадол обладает низким сродством к μ-опиоидным ре­цепторам и одновременно является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, являющихся эндогенными медиаторами антино­цицептивной системы, в связи с чем в меньшей сте­пени способен угнетать дыхание и перистальтику кишечника, но часто вызывает рвоту и головокружение. При сравнении послеоперационного обезболивания у новорожденных фентанилом (1-2 мкг/кг/ч) и трамадолом (0,1-0,2 мг/кг/ч) в первые 72 часа после операции эффективность препаратов была схожей при отсутствии преимуществ анальгезии фентанилом [14].

       Для лечения сильной боли препаратами выбора являются морфин и фентанил.      Морфин применяют в качестве анальгетика в послеоперационном периоде после краниотомии,  торакотомии, лапаротомии, стернотомии, для обезболивания при различных манипуляциях и у пациентов с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). Результаты РКИ Anand K. И соавт., включающем 898 детей 23-32 недель гестации, получавших морфин в сравнении с плацебо, продемострировали, что морфин оказывает значимый анальгетический эффект, но не улучшает отдаленные результаты: не уменьшает продолжительность ИВЛ, тенденцию к артериальной гипотензии, сроки пребывания на парентеральном питании [16; 39]. Морфин разрешен для эпидурального введения в России, но с этой целью чаще используется интраоперацион­но. Необходимо помнить, что после эпидурального введения морфина возможно отсроченное угнете­ние дыхания, что требует непрерывного наблюде­ния в течение последующих 24 часов. Сегодня существует мнение, заключающееся в том что применение морфина необходимо ограничить, а в качестве обязательного условия его назначения нужно рассматривать отсутствие артериальной гипотензии вследствие возможного повышения риска внутрижелудочкового кровотечения у недоношенных новорожденных с ОНМТ [44]. Катамнестические данные свидетельствуют о том, что применение морфина в неонатальном периоде может в будущем уменьшать массу тела и ухудшать когнитивные функции [13; 35].

       Фентанил чаще всего применяется во время и после оперативного вмешательства, при проведении процедуры ИВЛ и характеризуется быстрым наступлением эффекта и относительно небольшой продолжительностью действия (30-90 мин). Внутривенное болюсное введение фентанил может приводить к ригидности грудной клетки у 4% новорожденных [34].  Данного эффекта можно избежать, вводя препарат медленно или применяя миорелаксанты. Считается, что фентанил в меньшей степени, чем морфин, способствует развитию гемодинамической нестабильности, поэтому ему отдают предпочтение при шоке [13]. Для детей, перенесших объемные, травматичные вмешательства, рекомендуется постоянное внутривенное введение фентанила с начальной скоростью 0,5 мкг/кг/час, после болюса 0,5 мкг/кг (вводить разведенным, медленно из-за риска нарушения дыхания), и последующим ти­трованием дозы по эффекту. Максимальная доза не ограничена и определяется интенсивностью боли, тахифилаксией и выраженностью побочных эффектов [12, 22]

В настоящее время существует общепринятая концепция, заключающаяся в том, что наиболее эффективная терапия неонатальной боли, позволяющая улучшить исходы в хирургии новорожденных - это применение мультимодального подхода, который включает немедикаментозные и различные фармакологические средства. Важно избегать широкого применения опиоидов и применять мультимодальную анальгезию в сочетании с эпидуральной анальгезией, когда это показано. В идеале мультимодальная стратегия должна быть начата в уже интраоперационном периоде и быть продолжена после операции. Преимущество использования мультимодального подхода лечения боли основано на концепции, согласно которой задействование антиноцицептивных механизмов с разными механизмами действия позволяет достичь более эффективного обезболивания, избегая при этом применения повышенных доз и побочных эффектов каждого из лекарственных средств.

Для такого неопиоидного анальгетика как кетамин характерна выраженная анальгезия с возможностью сохранения самостоятельного дыхания, мышечного тонуса и рефлексов. Кетамин используется для вводного наркоза, для самостоятельного обезболивания при кратковременных операциях, обработки ожоговых поверхностей и вызывает кратковременную анальгезию, амнезию и седацию. Эффективен в монотерапии или в комбинации с бензодиазепинами. Механизм действия заключается в связывании с фенциклидиновыми рецепторами внутренней поверхности NMDA-рецепторов, препятствовании формирования возбудимости спинальных нейронов, подавлении прогрессирующего повышения числа ноцицептивных нейрональных ответов (wind-up эффект), снижении потенциации и суммации боли, повышении активности антиноцицепции при воздействии на моноаминергические механизмы, а также усилении анальгетического эффекта опиоидов [8; 41; 43]. В исследованиях показано снижение гипералгезии на фоне предварительного введения кетамина перед введением фентанила, морфина и налоксона. Препарат уменьшает послеоперационную боль и поторебность в наркотических анальгетиках, подходит для использования у пациентов  с гиповолемией, шоком, бронхоспазмом [13]. Наиболее значимыми побочными эффектами кетамина являются галлюцинации (яркие, часто кошмарные сновидения, психомоторное возбуждение) после наркоза, гиперсаливация, апноэ, ларингоспазм. Эффективность и долгосрочная безопасность кетамина у новорожденных исследованы мало, опубликованы данные о его нейротоксичности, что ограничивает на сегодняшний день применение данного лекарственного средства в педиатрической практике [33].

Габапентин рассматривается как анальгетик широкого спектра. Выполнен ряд исследований, продемонстрировавших его эффективность при острой послеоперационной боли, снижение риска формирования хронического болевого синдрома, анксиолитический эффект. На сегодняшний день установлено, что послеоперационная боль имеет как ноцицептивный, так и невропатический компоненты, выявлены общие патофизиологические механизмы для острых и хронических болевых синдромов [51]. В частности, аллодиния и гипералгезия являются ключевыми признаками невропатической боли, но зачастую эти феномены выявляются и у пациентов с травмами и хирургическими вмешательствами; сенситизация нейронов задних рогов спинного мозга продемонстрирована и на моделях острой боли. Несмотря на структурное сходство с ГАМК, габапентин не взаимодействует с ГАМКа и ГАМКв рецепторами, его антиноцецептивный эффект обусловлен связыванием с α2δ-субъединицами потенциалзависимых Са²⁺ каналов нейронов задних рогов спинного мозга. Активация субъединиц усиливает поток Са²⁺ и удлиняет деполяризацию, повышенный вход Са²⁺ в клетку увеличивает высвобождение глутамата и субстанции Р из нервных окончаний, активируются NMDA-рецепторы, и развививается феномен взвинчивания. В результатете блокады габапентином α2δ-субъединиц уменьшается ток Са²⁺ и высвобожlение нейротрансмиттеров. Другими клеточными механизмами габапентина являются воздействие на NMDA-рецепторы, Na⁺-каналы, моноаминергические проводящие пути и опиоидную систему. В инструкции к препарату купирование послеоперационной боли не обозначено среди показаний, однако показанием является лечение нейропатической боли у взрослых, а нейропатический компонент зачастую представлен в структуре послеоперационной боли. [2; 8; 10]. В педиатрической практике с целью лечения нейропатической боли данный препарат в нашей стране не одобрен.

К препаратам, способным оказывать анальгетическое действие, оказывая влияние на NMDA-рецепторный комплекс, относится магния сульфат. Магний выступает в роли антагониста кальция, оказывая влияние на потенциал-зависимые кальциевые каналы, играющие роль в механизмах ноцицепции. В исследованиях показано, что введение сульфата магния сокращает NMDA-опосредованные ионные потоки, потенцирует анальгетический эффект опиоидов, замедляет развитие острой толерантности к ним и снижает ее выраженность [25]. Эффективность магния сульфата определяется рядом факторов: доза препарата, продолжительность его введения, тяжесть состояния пациента, объем оперативного вмешательства, исходная концентрация ионов Mg²⁺ в плазме, однако оптимальная доза Mg²⁺ для воздействия на NMDA-рецепторы на сегодня не установлена [8].

Сахароза (глюкоза) в настоящее время обычно применяется во время коротких манипуляций, которые сопровождаются слабой или средней интенсивности. Максимальный эффект достигается при введении препарата за 2 мин до болезненной манипуляции, его продолжительность – около 4 мин. Показана  эффективность сахарозы с целью обезболивания у новорожденных при таких манипуляциях как пункция вены, внутримышечная инъекция [48]. Анализ анальгетического эффекта глюкозы при ее пероральном применении также показал эффективность препарата у новорожденных, и в том числе недоношены, пациентов [29].

У новорожденных пациентов выбор препаратов для послеоперационного обезболивания зависит от объёма перенесенного оперативного вмешательства, гестационного и постконцептуального возраста, тяжести состояния, необходимости в длительной респираторной поддержке, индивидуальных особенностей восприятия боли, а также наличия противопоказаний к некоторым группам лекарственных средств (например, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС)). Значимую роль играют неонатальные особенности, оказывающие непосредственное влияние на фармакодинамику и фармакокинетику анальгетиков, такие как: преобладание фетального альбумина, имеющего более низкую тропность к лекарственным средствам; низкая концентрация плазменных белков, в частности альбумина, приводящая к увеличению концентрации несвязанной (сводной) фракции препарата в плазме крови и повышает вероятность передозировки и развития токсических эффектов; низкая концентрация а1-гликопротеида, необходимого для связывания местных анестетиков; повышенное содержание неконъюгированного билирубина, который конкурирует с фармакологическими агентами за точки связывания; склонность к ацидозу, что может оказывать влияние и изменять степень ионизации и способность плазменных белков связываться с препаратами [6].

      Показано, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов позволяет снизить потребность в опиоидах и обеспечивает эффективное обезболивание в периоперационном периоде [23].

      Парацетамол (ацетаминофен) является одним из наиболее часто используемых системных препаратов у новорожденных в связи с его анальгетической активностью и благоприятным профилем безопасности [38]. Существуют различные лекарственные формы, отличающиеся дозировкой и клиренсом, особенно у новорожденных. Пероральный ацетаминофен следует назначать в дозе от 10 мг/кг каждые 6 часов до 15 мг/кг каждые 8 ​​часов. У новорожденных скорость очищения биологических жидкостей и тканей от ксенобиотиков чаще является более низкой, чем у детей старшего возраста, поэтому назначать их следует реже [46]. Имеются ограниченные данные о внутривенном введении ацетаминофена у новорожденных, но рекомендуемые дозы включают нагрузочную дозу 20 мг/кг и затем поддерживающую терапию по 10 мг/кг каждые 6 часов [15]. Суммарные суточные дозы для новорожденных в возрасте до 1 месяца, рожденных между 37 и 42 неделями гестации, составляют 50–60 мг/кг/сут и 60–75 мг/кг/сут для детей в возрасте 1-3 мес [32]. Ректально ацетаминофен следует вводить в дозе 20 мг/кг каждые 6–8 ч. Ацетаминофен в низких дозах безопасен для применения у новорожденных, но следует отметить редкие побочные эффекты, включая печеночную и почечную токсичность [21]. Ацетаминофен также может применяться в сочетании с морфином. Эта комбинация имеет минимальные побочные эффекты и снижает потребность в общей дозе морфина для достижения эквивалентного уменьшения боли [20]. Необходимо помнить о том, что следует избегать одновременного приема НПВС с антикоагулянтами, стероидами и нефротоксичными средствами. Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты НПВС - кровотечения, затем следуют желудочно-кишечные, печеночные и почечные токсические эффекты [40].

            Эпидуральная анестезия  практикуется у новорождённых с  весом от 700 г и более в возрасте от нескольких часов жизни и более при  оперативных вмешательствах на органах грудной клетки, брюшной полости, при урологических и проктологических вмешательствах, как компонент мультимодального обезболивания, а так же как монотерапия послеоперационного обезболивания (атрезией пищевода и тонкой кишки, трахеопищеводным свищом, омфалоцеле и гастрошизисом, диафрагмальной грыжей, кишечной непроходимости). Механизм действия анестетика при ЭА связан преимущественно с проникновением препарата через дуральные муфты в субарахноидальное пространство и последующей блокадой прохождения нервных импульсов (в том числе болевых) по корешковым нервам в спинной мозг [27]. Комбинация местных анестетиков и наркотических анальгетиков в рамках эпидуральной анестезии значительно повышают качество анестезии во время операции и в послеоперационном периоде. Наркотические анальгетики, введенные в ЭП, быстро адсорбируются венозными сплетениями, а  оставшаяся часть через твердую мозговую оболочку достаточно медленно проникает в спиномозговую жидкость. НА диффузно проникают в желатинозную субстанцию задних рогов спинного мозга, где связываются с опиатными рецепторами и вызывают блокаду болевой чувствительности. Побочные эффекты эпидурального введения опиатов у новорождённых и грудных детей встречаются намного реже, чем у взрослых и детей старшего возраста [1; 11].

Показано, что применение большего объёма местных анестетиков с низкой концетрацией раствора является более предпочтительным, чем введение малых объёмов МА с высокой концетрацией [26; 49].

            Для поддержания анестезии наиболее часто используется севофлюран. Наркотические анальгетики и миорелаксанты вводятся только перед интубацией, в дальнейшем устанавливается эпидуральный катетер и вводится 0,2%-ный раствор ропивакаина в дозе 2мг/кг. Это обеспечивает достаточный уровень анальгезии на протяжении всего времени операции. Если операция продолжается более 2,5-6 часов, при необходимости в эпидуральный катетер вводят дополнительный болюс до 1 мг/кг ропивакаина, что пролонгирует аналгезию.

            Таким образом, применение эпидуральной анестезии не оказывает влияние на церебральную перфузию у новорождённых и снижает риск нейротоксичности анестетиков, так как даёт возможность не использовать анестетики центрального действия. [24].

Следует признать, что возможности традиционных методов аналгезии ограничены, не говоря уже о сложностях назначения опиоидных анальгетиков в клиниках нашей страны. Сегодня и в зарубежных странах раздается все больше голосов о необходимости ограничения опиоидов в интра- и послеоперационном периодах. В связи с этим, основными направлениями повышения качества обезболивания является анализ, систематизация и внедрение в клиническую практику имеющихся данных доказательной медицины о целесообразности применения в тех или иных клинических ситуациях комбинаций неопиоидных анальгетиков, при необходимости дополняемых опиоидами, а также разработка новых эффективных и безопасных лекарственных средств с анальгетической активностью.

Об авторах

Екатерина Евгеньевна Яковлева

Институт экспериментальной медицины; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: eeiakovleva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0270-0217

канд. мед. наук, научный сотрудник

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Евгений Рудольфович Бычков

Институт экспериментальной медицины

Email: bychkov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8911-6805
SPIN-код: 9408-0799

доктор мед. наук

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, д. 12

Петр Дмитриевич Шабанов

Институт экспериментальной медицины

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-код: 8974-7477

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Анна Николаевна Галустян

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: klinika.spb@gmail.com

к.м.н., доцент, заведующая кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики

Наталия Андреевна Курицына

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрической университет» МЗ РФ

Email: klinika.spb@gmail.com

к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики

Список литературы