СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИММУНОТЕРАПИИ ДЕПРЕССИИ

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Аффективные расстройства, согласно современным представлениям, являются полиэтиологическими заболеваниями, возникающими в результате комплексного воздействия неблагоприятных генетических, эпигенетических и экологических факторов, взаимодействие которых приводит к формированию структурных (в том числе молекулярных, клеточных) и функциональных изменений в мозге [1, 2]. Установлено, что при некоторых аффективных расстройствах, в частности, при депрессии, возникают множественные изменения не только локально в головном мозге, но и системно, во всем организме [3]. Симптоматика депрессии включает изменения настроения, нейровегетативных функций, когнитивные нарушения, причем в течение одного эпизода должны присутствовать не менее пяти характерных симптомов и, по крайней мере, одним из них должна быть ангедония или подавленное настроение [4]. Учитывая тенденцию к повторяемости, умеренную или высокую интенсивность симптоматики, депрессия причиняет значительные страдания больному, нарушая его профессиональную деятельность и социальную адаптацию. Широкая распространенность и неуклонный рост заболеваемости депрессией во всех возрастных группах, тяжесть клинических проявлений, недостаточная эффективность методов терапевтической коррекции, а также значительный социальный и экономический ущерб ставят проблему лечения и профилактики данного заболевания в число одной из наиболее насущных в современной медицине, обусловливая актуальность разработки новых методов его лечения на основе глубокого изучения механизмов этиологии и патогенеза.

ОСНОВНЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ДЕПРЕССИИ

Связь между иммунной дисфункцией и аффективными расстройствами подробно изучалась на протяжении последних десятилетий. Результатами современных исследований установлено, что изменения в функционировании иммунной системы являются важным звеном этиологии, патопсихологии и патогенеза аффективных расстройств [5]. Значительное количество клинических и экспериментальных данных свидетельствует о взаимосвязанных изменениях функциональной активности основных гомеостатических систем организма при этих расстройствах, в  патогенезе которых, как наиболее значимые аспекты, выделяют активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатической нервной системы, дисбаланс нейромедиаторных систем, повышение уровня эндогенных нейротоксинов, вызывающих нейродегенеративные изменения и торможение репаративных процессов (нейрогенеза, нейропластичности) в центральной нервной системе (ЦНС),  нарушение взаимодействия врожденной и адаптивной иммунной системы, изменение цитокинового баланса.  Наличие реципрокных взаимоотношений между нервной, эндокринной и иммунной системой, высокая степень коморбидности депрессии с аутоиммунными, инфекционными и хроническими воспалительными заболеваниями подтверждает гипотезу о наличии общих для данных патологических процессов иммуноопосредованных механизмов патогенеза [6, 7]. С другой стороны, заболевания, связанные с аутоиммунным воспалением - рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, системная красная волчанка, часто сопровождаются симптоматикой депрессии [8 - 10], что также подтверждает наличие у этих заболеваний общих механизмов патогенеза.

Комбинация целого ряда факторов - неблагоприятные жизненные события, такие как стресс в раннем возрасте [11], дефицит биогенных аминов, генетические, экологические, иммунологические, эндокринные нарушения и дисфункциональный нейрогенез были идентифицированы как механизмы, вовлеченные в патофизиологию депрессии. Полагают, что экологические стрессоры и наследственная предрасположенность в комплексе с иммунологической и эндокринной дисфункцией инициируют структурные и функциональные изменения во многих областях мозга, что приводит к нарушенному нейрогенезу и нейротрансмиссии, что в свою очередь проявляется как совокупность симптомов, характеризующих депрессию [12, 13].

Многие годы в основе понимания патогенеза депрессии лежала гипотеза дефицита моноаминов: 5-гидрокситриптамина, норэпинефрина и допамина. Однако учитывая, что эффективность терапии антидепрессантами, блокирующими обратный захват моноаминов, не превышает 60 – 65% случаев, сейчас очевидно, что данный механизм является лишь одним из звеньев ее патогенеза [14, 15]. Поэтому изучение механизмов иммунопатогенеза депрессии приобрело высокую актуальность.

Иммунный компартмент ЦНС состоит как из физических барьеров – мозговых оболочек, так и из различных типов иммунных клеток, важнейшую роль среди которых в патогенезе депрессии отводят клеткам микроглии, являющимся резидентными иммунными клетками макрофагальной природы в ЦНС, и обладающими целым рядом значимых функций - участие в воспалительных процессах, иммунном надзоре [16].  Клетки микроглии способны секретировать широкий спектр биологически активных веществ, влияющих на метаболизм в нейронах, и вовлеченных в процессы нейропластичности/нейрорегенерации. Клетки микроглии способны изменять свой фенотип, поляризуясь в клетки с  M1 или M2 фенотипом, которые имеют различные характеристики: M1 клетки продуцируют провоспалительные цитокины, хемокины и свободные радикалы, которые  защищают  от инфекции, однако  являются нейродеструктивными и  подавляют регенерацию; в то время как  M2 клетки продуцируют противовоспалительные цитокины и нейротрофические факторы, обладают высокой фагоцитарной активностью, подавляют воспаление и участвуют в восстановлении  ЦНС, стимулируя  аксональное ремоделирование,  нейрогенез,   олигодендрогенез и ангиогенез. Индукторами М2-поляризации в ЦНС являются молекулы, которые экспрессируются в интактной нервной ткани и накапливаются при патологии [17].

Мозговые оболочки включают 3 слоя коллагеновой ткани, которые окружают головной и спинной мозг. Большинство иммунных реакций в ЦНС начинаются именно в мозговых оболочках, поэтому менингеальный иммунитет глубоко влияет на гомеостаз головного и спинного мозга [18]. Первый - коллагеновый слой, находящийся в непосредственном контакте с паренхимой, — это мягкая мозговая оболочка, она полупроницаема для спинномозговой жидкости (СМЖ) благодаря проникающим в нее сосудам. Следующая - паутинная оболочка, имеющая плотные соединения, отделяющие наружный менингеальный слой от субарахноидального пространства, содержащего трабекулы и коллагеновые пучки, соединяющие паутинную оболочку с мягкой мозговой оболочкой. СМЖ фильтруется из фенестрированных кровеносных сосудов в сосудистом сплетении и транспортирует цитокины, нейротрансмиттеры и гормоны [19]. Самый наружный слой, твердая мозговая оболочка, представляет собой толстый коллагеновый слой, содержащий достаточно высокую концентрацию кровеносных сосудов, и в отличие от сосудов головного мозга, эти кровеносные сосуды имеют фенестрацию и открыты для прохождения относительно крупных молекул. Обширная сеть фенестрированных кровеносных сосудов в мозговых оболочках сопровождается сетью внутричерепных лимфатических сосудов, которые проходят вдоль синусов твердой мозговой оболочки, средней менингеальной артерии и дренируются в глубокие шейные лимфатические сосуды. Дуральные лимфатические сосуды транспортируют иммунные клетки из мозговых оболочек обратно в кровоток через СМЖ [20], обеспечивая иммунный доступ к мозгу. Большая популяция иммунных клеток, включая макрофаги, нейтрофилы, дендритные, тучные, В- и Т-клетки присутствуют в мозговых оболочках, перемещаясь в них из крови, попадая затем в лимфатические сосуды и в глубокие шейные лимфатические узлы [21, 22]. Из-за их непосредственной близости к мозгу и способности влиять на его физиологию, понимание роли иммунных клеток в мозговых оболочках, наряду с таковыми в мозге, имеет решающее значение для раскрытия связи между иммунной системой и депрессией.

Воспаление в патогенезе депрессии

Хроническое системное и нейровоспаление рассматриваются как потенциальные факторы риска депрессии и компоненты ее патогенеза [23, 24]. Низкоградиентное системное воспаление может быть следствием либо хронической инфекции в анамнезе, либо другого заболевания, выявляемого повышенными уровнями воспалительных маркеров в результате активации клеток врожденного и адаптивного иммунитета, активации эндогенных ретровирусов с провоспалительными свойствами вследствие воздействия факторов внешней среды, опосредованного через механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов [25 -27]. (Рис.1)

 

Рис.1. Иммунологические механизмы в патофизиологии депрессии (Цит. по: Kopschina Feltes P, Doorduin J, Klein HC, et al. Anti-inflammatory treatment for major depressive disorder: implications for patients with an elevated immune profile and non-responders to standard antidepressant therapy. J Psychopharmacol. 2017;31(9):1149-1165. doi: 10.1177/0269881117711708).

Fig.1. Immunologic mechanisms in pathophysiology of depression (Cite by Kopschina Feltes P, Doorduin J, Klein HC, et al. Anti-inflammatory treatment for major depressive disorder: implications for patients with an elevated immune profile and non-responders to standard antidepressant therapy. J Psychopharmacol. 2017;31(9):1149-1165. doi: 10.1177/0269881117711708).

 

Установлено, что при депрессии происходит активация моноцитарно – макрофагального звена иммунной системы, проявляющаяся в виде моноцитоза, высокого уровня экспрессии провоспалительных генов, увеличения продукции провоспалительных цитокинов, повышения соотношения глюкокортикоидных рецепторов α/β, преобладания Т хелперов I типа, сопровождающаяся активацией микроглии в головном мозге [28 - 30].  При этом синтез клетками микроглии провоспалительных цитокинов и хинолиновой кислоты ингибирует синтез транспортеров аминокислот и астроглиальную глутаматсинтетазу, превращающую глютамат в глютамин, что сопровождается воспалением и гибелью клеток олигодендроглии, и является одним из наиболее значимых гистологических признаков депрессии [31, 32].

Патогенетическая роль цитокинов

В научном мире широко обсуждается феномен «цитокин-индуцированной депрессии» [33 - 35].  За последние 30 лет с момента выдвижения гипотезы о роли цитокинов, растворимых факторов, обладающих широким спектром биологической активности, продуцируемых иммунными клетками и некоторыми неиммунными, например, фибробластами, все больше клинических и экспериментальных исследований подтверждают, что патофизиологические механизмы депрессии тесно связаны с воспалительным дисбалансом и секрецией цитокинов, хемокинов и других показателей периферической иммунной активации в сыворотке крови [36 - 38]. В основе данной гипотезы лежит постулат о том, что сопряженность депрессии и воспаления исходит из необходимости быстрого превентивного воспалительного ответа живого организма на любое стрессогенное воздействие, который был эволюционно необходим для обеспечения его жизнеспособности. В то же время полагают, что поведенческие нарушения при депрессии, такие как социальная изоляция, сверхнастороженность, анорексия, ангедония, помогают иммунной системе противостоять воздействию неблагоприятных факторов внешней среды. Однако, повышение уровня провоспалительных цитокинов, коррелирующее с развитием воспалительного ответа, обусловливает и формирование так называемого «болезненного поведения». Депрессия, таким образом, может рассматриваться как «лонгитюдное болезненное поведение» [39].

Провоспалительные цитокины сыворотки крови способствуют возникновению симптомов депрессии, изменяя продукцию цитокинов в мозговой ткани, нейротрансмиссию, нейропластичность и течение нейроэндокринных процессов [40, 38, 41]. Так, у пациентов с депрессией наблюдались аномальные уровни TNF-α и IL-6 [42]. Более поздние работы подтвердили, что периферические уровни IL-18, IL-10, антагониста рецептора IL-1, растворимого рецептора IL-2, лиганда 2 хемокина C-C, IL-13, IL-12 и растворимого рецептора TNF-α [43], а также уровни IL-6 и TNF- α в СМЖ и паренхиме мозга [44] были повышены у пациентов с депрессией, по сравнению со здоровыми.  Более того, уровень этих факторов был связан с тяжестью и прогнозом заболевания [45].   В силу этого ядерный фактор NF-κB, индуцирующий синтез провоспалительных цитокинов, может рассматриваться как потенциальная мишень для фармакологического воздействия при депрессии [46]. Основными цитокинами, вовлеченными в патогенез депрессии, по результатам мета-анализов, являются IL-1β, IL-6, IL- 12, TNF-α, IFN-γ, которые также могут служить маркерами эффективности терапии антидепрессантами. [47, 48].

Полагают, что резистентность к лечению антидепрессантами связана с повышенным уровнем воспалительных маркеров (IL-6, растворимой внутриклеточной молекулы адгезии-1 (sICAM1) и TNF-α) у пациентов [49]. Необходимо отметить, что пациенты, которые реагировали на лечение антидепрессантами, имели более низкие показатели нейровоспалительных маркеров, по сравнению с нереспондентами [48]. В подтверждение этому в метаанализе показано, что селективные и неселективные ингибиторы цитокинов, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), были эффективны в улучшении клинических проявлений депрессии, несмотря на значительную гетерогенность отдельных исследований [50].

Эффекты цитокинов в значительной мере опосредуются через регуляцию ферментов, участвующих в синтезе, захвате и метаболизме нейтротрансмиттеров и нейротрофических факторов. Многие типы иммунных клеток экспрессируют рецепторы для генерации, хранения, реагирования и/или транспортировки нейромедиатора серотонина, включая Т-клетки, макрофаги, тучные клетки, дендритные клетки и тромбоциты [51]. Важное место в патогенезе депрессии отводится аминокислоте триптофану. Триптофан метаболизируется двумя путями: серотониновым и кинурениновым. Эти пути триптофана имеют решающее значение в нескольких процессах, связанных с депрессией [52]. Активированная микроглия способна превращать продукт деградации триптофана кинуренин в хинолиновую кислоту, что приводит к возрастанию уровня глутамата, избыток которого вызывает эксайтотоксичность и ингибирует продукцию нейротрофического фактора мозга (BDNF) [53, 54]. 

Воздействие на метаболизм триптофана/кинуренина - один из непрямых механизмов, опосредованный цитокинами, так как активность ключевого фермента, обеспечивающего данный метаболизм в ЦНС, индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO) находится под контролем про – и противовоспалительных цитокинов. Нейроактивные кинуренины, такие как кинурениновая и хинолиновая кислоты действуют на глютаматергическую нейротрансмиссию, как антагонист и агонист, соответственно. Изменения в серотонинергической, норадреналинергической и глютаматергической нейротрансмиссии наблюдаются уже при слабовыраженном воспалении в нервной системе и обусловливают генерацию симптоматики депрессии. Наряду с этим цитокины способны снижать уровень 5 – гидрокситриптамина через снижение биодоступности его предшественника триптофана путем активации IDO [40] (Рис. 2).

 

Рис. 2.  Потенциальные механизмы воздействия провоспалительных цитокинов на системы нейротрансмиттеров моноаминов, глутамата и BDNF мозга (Цит. по: Felger, JC, Lotrich FE. Inflammatory cytokines in depression: Neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience. 2013;246:199–229. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.04.060).

Fig.2. The potential mechanisms of proinflammatory cytokines influence on monoamines neurotransmitters systems, glutamate and brain BDNF (Cite by Felger, JC, Lotrich FE. Inflammatory cytokines in depression: Neurobiological mechanisms and therapeutic implications. Neuroscience. 2013;246:199–229. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.04.060).

 

Таким образом, цитокины ассоциированы с возникновением и развитием патологического процесса при депрессии: нарушение баланса цитокинов на периферии и в ЦНС является неотъемлемым механизмом ее патогенеза.

ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ ДЕПРЕССИИ

            Результаты приведенных выше исследований позволяют рассматривать депрессию как иммуноопосредованное заболевание, что обусловливает необходимость разработки новых методов ее терапии и профилактики с учетом иммунологических механизмов этиологии и патогенеза.

Фармакологическое лечение депрессии влечет за собой определенные ограничения, такие как отсроченное начало действия антидепрессантов, наличие существенных побочных эффектов, недостаточная эффективность терапии [55, 56], что снижает приверженность пациента к лечению, поэтому поиск новых, нетоксичных, высокоэффективных препаратов – актуальная задача современной фармакологии [57]. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что противовоспалительные препараты оказывают положительное воздействие на симптоматику депрессии [58]. С другой стороны, ряд психотропных препаратов обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим потенциалом [59].

Иммуномодулирующие свойства антидепрессантов.

Известно, что современные фармакологические препараты для лечения депрессии, включая cелективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, модулируют уровень нейротрансмиттеров в синаптической щели, способствуют нейрогенезу и созреванию нейронов [60]. Кроме того, антидепрессанты влияют на количество и функциональную активность иммунных клеток. Так, количество Т-лимфоцитов в периферической крови мышей снижалось после лечения флуоксетином [61]. Антидепрессанты также снижали экспрессию генов инфламмасомы и активность инфламмасомы в мононуклеарных клетках пациентов с депрессией [62].

Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении депрессии.

В последние несколько лет нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы цитокинов, биофлавоноиды с противовоспалительными свойствами привлекают внимание исследователей в качестве потенциальных препаратов для лечения депрессии как в качестве дополнительного лечения, так и в качестве монотерапии [58, 63]. В частности, у некоторых НПВП, кортикостероидов и ингибиторов цитокинов выявили антидепрессивные свойства [43, 47]. Такое перепрофилирование иммуномодулирующих препаратов открывает потенциальную возможность улучшения результатов лечения депрессии, особенно у пациентов, не поддающихся стандартной фармакотерапии. Среди НПВП особую роль отводят ингибиторам циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2). При исследовании эффективности монотерапии депрессии ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, было установлено, что применение его в суточной дозе 200 мг в течение 6 недель значительно уменьшало выраженность симптомов депрессии у пациентов с активным остеоартритом [64]. В другом исследовании было показано, что антидепрессивный эффект целекоксиба (200 мг/сут) в сочетании с сертралином при лечении пациенток с первым эпизодом депрессии на протяжении 8 недель приводил к ускорению наступления терапевтического эффекта сертралина и повышению частоты ответа на терапию, а также времени наступления ремиссии [65]. Антидепрессивное действие целекоксиба было подтверждено и результатами метаанализа 29 рандомизированных контролируемых исследований (включая 847 субъектов с депрессией и 810 контрольных субъектов) [66]. В другом метаанализе также была подтверждена антидепрессивная эффективность целекоксиба, антибиотика миноциклина и омега-3 жирных кислот. Результаты этого метаанализа продемонстрировали превосходство целекоксиба над плацебо (SMD варьировался от −0,82 до 3,43 для средней разницы). На основании убедительных доказательств авторы приводят следующий рейтинг антидепрессивного потенциала препаратов для клинического применения: целекоксиб >миноциклин > омега-3 жирные кислоты [67].

Ингибиторы цитокинов

Учитывая важную роль цитокинов в иммунопатогенезе депрессии, ряд биологических препаратов, таких как ингибиторы TNF-α (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб) и ингибиторы интерлейкинов (гуселькумаб, тоцилизумаб, сирукумаб, силтуксимаб) рассматриваются как потенциально эффективные в лечении депрессии [68, 69].

Ингибиторы TNF-α. TNF-α - многофункциональный провоспалительный цитокин, играющий центральную роль во многих физиологических и патологических процессах у млекопитающих. Вновь синтезированный TNF-α локализуется в клеточной мембране, затем подвергается протеолитическому расщеплению ферментом, превращающим TNF-α в растворимую форму. Как трансмембранная, так и растворимая форма TNF-α биологически активны — они связываются с рецепторами TNF 1 и TNF 2 (TNFR1 и TNFR2) и активируют их. TNFR1 и TNFR2 имеют некоторые схожие функции (например, улучшение механизмов иммунной защиты, содействие пролиферации и выживанию клеток) [70]. Однако, TNFR1 связан с патологическими процессами, такими как воспаление, апоптоз и некроз, в то время как TNFR2 в основном связан с физиологическими реакциями, такими как защита организма хозяина, восстановление тканей и регенерация. Исследования показали, что у пациентов с расстройствами настроения повышен уровень плазменного TNF-α. Учитывая эти результаты, селективные анти- TNF-α соединения были протестированы в качестве потенциальной терапевтической стратегии для лечения депрессии [71, 72]. Было разработано и внедрено несколько селективных анти-TNF-α соединений для клинического применения, как правило, для лечения расстройств, связанных с иммунным воспалением. Например, инфликсимаб — химерное нейтрализующее моноклональное антитело, специфичное к TNF-α, состоящее из области Fc человеческого IgG и области Fv мыши. Он является мощным селективным антагонистом TNF-α с нейтрализующим эффектом против растворимого TNF-α и, в меньшей степени, против трансмембранной его формы [73]. Однако данные об антидепрессивном действии инфликсимаба противоречивы. Согласно результатам анализа [74], инфликсимаб был эффективен в купировании симптомов депрессии, в том числе, у пациентов, резистентных к терапии антидепрессантами. Но, согласно систематическому ретроспективному метаанализу четырех рандомизированных контролируемых исследований, проведенному в 2020 году, инфликсимаб не оказывал терапевтического воздействия на симптомы депрессии у пациентов с ревматоидным артритом [75].

Проводились исследования этанерцепта - человеческого рекомбинантного белка, представляющего собой гибридную димерную молекулу, состоящую из рецептора TNFR2 с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом (CH2 и CH3 области) человеческого IgG1, который нейтрализует/ингибирует активность TNF-α. Он считается менее мощным антагонистом TNF-α, по сравнению с инфликсимабом, но, подобно инфликсимабу, имеет гораздо более сильный антагонистический эффект против растворимого TNF-α, чем трансмембранного. Проспективное когортное исследование [76] продемонстрировало, что добавление этанерцепта к стандартному лечению было связано с устойчивым и значительным снижением симптомов депрессии и тревоги у пациентов с псориазом.

Препарат адалимумаб представляет собой еще одно человеческое, специфическое к TNF-α, нейтрализующее моноклональное антитело. Он имеет схожие фармакокинетические свойства с инфликсимабом. Каждая молекула адалимумаба может связываться с двумя молекулами TNF-α, тогда как один гомотример TNF-α может связываться с тремя молекулами адалимумаба. Рандомизированные и нерандомизированные клинические испытания показали, что адалимумаб оказывает антидепрессивное и анксиолитическое действие при назначении пациентам с хроническими заболеваниями, такими как псориаз [77], ревматоидный артрит [78].

Таким образом, результаты исследования антидепрессивных свойств препаратов-ингибиторов цитокинов неоднозначны. Противоречивость результатов обусловливает необходимость новых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний для изучения эффектов антагонистов TNF-α на модуляцию симптомов у пациентов с депрессией. Важно отметить, что большинство клинически доступных препаратов анти- TNF-α обладают низкой или нулевой способностью пересекать гемато-энцефалический барьер, в основном из-за их большой молекулярной массы [79]. Это говорит о том, что описываемые антидепрессивные эффекты этих соединений обусловлены преимущественно периферическим ингибированием активности TNF-α, а не прямым воздействием на мозг. Но мощного периферического ингибирования активности TNF-α может быть недостаточно для уменьшения нейровоспаления. Поэтому важно продолжать изучать механизм действия и клиническую эффективность селективных антагонистов TNF-α в качестве препаратов для лечения депрессии.

Ингибиторы IL-23. Препарат гуселькумаб, моноклональное антитело к IL-23, продемонстрировало эффективность и безопасность при лечении умеренного и тяжелого псориаза. В исследовании VOYAGE 2, рандомизированном двойном слепом исследовании фазы 3, контролируемом плацебо и адалимумабом, пациенты получали плацебо (до 16-й недели с последующим переходом на гуселькумаб), гуселькумаб или адалимумаб до 24-й недели. Лечение гуселькумабом было связано с более выраженным улучшением симптомов тревоги и депрессии у пациентов с псориазом, по сравнению с плацебо и адалимумабом [80].

Ингибиторы IL-6. Препарат тоцилизумаб был первым гуманизированным моноклональным антителом к ​​рецептору IL-6, одобренным для лечения ревматоидного артрита, рефрактерного к метотрексату или ингибиторам TNF-α. Утверждалось, что еженедельное использование тоцилизумаба путем подкожной инъекции улучшает течение депрессии у пациентов с ревматоидным артритом [81]. В отличие от тоцилизумаба, который нацелен на рецептор IL-6, препараты сирукумаб и силтуксимаб напрямую блокируют функцию IL-6. Двухфазные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования для оценки эффективности сирукумаба и силтуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом и депрессией показали, что оба препарата уменьшают выраженность симптомов депрессии [82]. Однако безопасность использования данных препаратов весьма низка. В двойном слепом исследовании фазы 3 сирукумаба случаи нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений составили 93,4% и 7,4%, соответственно [83].

Эпигенетические модуляторы при депрессии

Изменение транскрипции генов в ЦНС в ответ на действие неблагоприятных факторов внешней среды имеет важное значение в патофизиологии депрессии. Исследования показывают, что эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов (изменения в экспрессии генов, не затрагивающие изменения в последовательности ДНК) в определенных областях мозга и нейронных цепях представляют собой ключевой механизм, посредством которого факторы окружающей среды взаимодействуют с генетической конституцией человека, влияя на риск возникновения депрессии. Воздействие на данные механизмы является перспективным направлением для разработки новых эффективных антидепрессантов.

Гистондеацетилазы (HDAC) являются ключевыми эпигенетическими регуляторами и подразделяются на четыре подтипа с определенными функциями каждой изоформы в биологических системах. Ингибиторы HDAC, осуществляющих ремоделирование хроматина, связанное с регуляцией транскрипции генов, могут быть новой стратегией при терапевтически резистентной депрессии [84, 85]. Несколько ингибиторов HDAC были изучены в контексте их антидепрессивного действия. Однако ни один из них не использовался для лечения депрессии у людей из-за низкой селективности к определенным изоформам HDAC и риска серьезных побочных эффектов [86].

В работе H. Martínez-Pacheco с соавт., [87] оценивали антидепрессантную активность, токсичность и способность ингибировать активность HDAC трех ингибиторов HDAC класса I - IN01, IN04 и IN14, используя тест на токсичность A. salina in vitro, флуориметрический анализ активности HDAC и тест принудительного плавания. Авторы установили, что IN14 обладает лучшим профилем активности и безопасности. При оценке прокогнитивных и антидепрессивных эффектов IN14 в тесте принудительного плавания у мышей была показана его более высокая эффективность, чем трициклического антидепрессанта дезипрамина. Следовательно, ингибитор HDAC класса I IN14 может рассматриваться как многообещающий антидепрессант с низкой токсичностью. Авторами R.G. Reddy и др., [88] сообщается о конструировании соединения, состоящего из ключевых фармакофоров - ингибиторов HDAC вориностата и тубастатина-А, условно названном «соединение 3-11», которое проявило значительную пан-HDAC ингибирующую активность и способность увеличивать уровень ацетилирования гистона H3 и уровней ацетилирования белка, связанного с микротрубочками. Соединение продемонстрировало высокую селективность к HDAC II класса, что предполагает его потенциал в качестве препарата для лечения депрессии. Был также разработан новый ингибитор, условно названный «HDAC 5», подавляющий активацию микроглии в мозге мышей, вызванную липополисахаридом, путем инициирования аутофагии и последующего ингибирования продукции оксида азота путем подавления HDAC11. Авторами работы было продемонстрировано, что HDAC 5 значительно нивелировал депрессивно-подобное поведение, что делает HDAC11 новой терапевтической мишенью для лечения депрессивного расстройства [89]. Таким образом, неспецифические ингибиторы HDAC имеют ограничения в применении с точки зрения их эффективности и безопасности, что требует разработки более селективных соединений. Селективные ингибиторы гистондеацетилаз продемонстрировали свою эффективность в экспериментальных условиях и считаются потенциально перспективными для создания на их основе новых эпигеном-модулирующих препаратов-антидепрессантов.

Эпигенетические механизмы антидепрессантов Некоторые психотропные препараты влияют на эпигенетическую регуляцию, в частности, изменяя уровни метилирования ДНК. Так, трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин и имипрамин, а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, снижают уровень метилирования ДНК промотора в первичных астроцитах крысы, ингибируя активность ДНК-метилтрансферазы 1. Кроме того, противоэпилептические препараты - карбамазепин и вальпроевая кислота, вызывают деметилирование ДНК в префронтальной коре и полосатом теле [90]. Анксиолитик оксибутират натрия вызывает репликативно-независимое активное деметилирование ДНК в эксперименте [91], ингибирует HDAC и уменьшает выраженность когнитивных нарушений у пациентов с депрессией, возможно, за счет повышения экспрессии нейротрофических факторов, рецептора тироксина (Ttr) и снижения экспрессии рецептора серотонина 2A (Htr2a) [92, 93]. Было показано на экспериментальной модели депрессии у животных, что сочетание антидепрессанта флуоксетина с ингибитором HDAC значительно повышало эффективность лечения за счет увеличения ацетилирования гистона H4 и обогащения РНК-полимеразы II на промоторе гена нейротрофического фактора мозга (Bdnf 3), что приводило к увеличению транскрипции BDNF, играющего решающую роль в регуляции структурного ремоделирования и функционирования синапсов  [94]. Кроме того, флуоксетин в сочетании с цинком восстанавливает уровень HDAC в гиппокампе у животных с депрессией [95].

Эпигеном-модулирующие свойства биофлавоноидов Биофлавоноиды, известные своими эпигеном-модулирующими и противовоспалительными свойствами [96, 97], также изучались в контексте лечения депрессии. Недавние исследования показали, что гинсенозид Rb1, соединение группы сапонинов, через сигнальный путь BDNF, опосредованный микроРНК miR-134, регулировал синаптическую пластичность гиппокампа, уменьшая выраженность симптомов депрессии [98]. В другом исследовании была изучена эффективность флавоноида солодки изоликвиритина на активацию инфламмасомы. Инфламмасома NLRP3, высокомолекулярный протеиновый комплекс, локализующийся в цитозоле и содержащий паттерн-распознающие рецепторы, сигнальные молекулы, ферменты (включая каспазы) и другие компоненты, регулируется микроРНК miRNA-27a, ключевым фактором развития депрессии.  Авторы установили, что изоликвиритин значительно подавлял активацию инфламмасомы NLRP3 путем повышения экспрессии miRNA-27a, демонстрируя таким образом выраженные антидепрессантные свойства [99].

Таким образом, препараты – эпигенетические модуляторы (селективные ингибиторы HDAC, деметилирующие агенты, биофлавоноиды) представляют собой новый перспективный класс соединений, потенциально эффективных для лечения депрессии и требующих пристального дальнейшего изучения в клинических исследованиях.

Перспективы применения клеточных технологий в иммунотерапии депрессии

Хроническое воспаление при депрессии, как уже указывалось выше, обусловленное во многом действием провоспалительных цитокинов, является причиной нарушения метаболизма нейротрансмиттеров, образования нейротоксинов, снижения продукции нейротрофических факторов, подавления нейрогенеза и нейропластичности. Стоит отметить, что нейровоспалительные реакции при депрессии являются частично обратимыми [100], при этом ведущая роль в запуске и регуляции восстановительных процессов в мозге отводится макрофагам, представленным в ЦНС микроглией и макрофагами моноцитарного происхождения [101, 102]. Характерной особенностью макрофагов является их выраженная пластичность, в частности, способность приобретать М1 либо М2 фенотип в зависимости от сигналов микроокружения [103]. Сдвиг поляризации в сторону макрофагов М2 фенотипа, обладающих низкой провоспалительной активностью, но выраженным регенераторным потенциалом за счет высокого уровня продукции комплекса нейротрофических, нейропротективных и ангиогенных факторов обсуждается в последние годы как новая иммунотерапевтическая стратегия в лечении аффективных расстройств, и в частности, депрессии, с целью уменьшения нейровоспаления и стимуляции нейрорепарации. В НИИФКИ был разработан оригинальный протокол генерации М2-подобных макрофагов, поляризующим стимулом для которых является поглощение апоптотических клеток, образующихся в условиях дефицита ростовых факторов [104]. Получаемые таким образом макрофаги экспрессируют М2- ассоциированные маркеры, слабо стимулируют пролиферацию Т-клеток, но характеризуются низкой продукцией провоспалительных цитокинов и хемокинов  (TNF-α, IL-6, IFN-γ, IL-18, IL-8, MCP-1),  активной продукцией противовоспалительных цитокинов (IL -10, TGFβ) и ростовых и проангиогенных факторов (IGF-1, VEGF, ЕРО, BDNF, EGF, FGF-basic и др.), способных подавлять воспаление и стимулировать нейрорегенерацию/нейропластичность [105]. Терапевтический потенциал этих клеток был изучен в нескольких исследованиях [106 - 108].

В лаборатории нейроиммунологии НИИФКИ был продемонстрирован позитивный эффект М2 макрофагов, генерируемых из моноцитов крови человека в условиях дефицита ростовых/сывороточных факторов, при стресс-индуцированном состоянии депрессивности у животных в эксперименте.  Установлено, что после интраназального введения растворимых факторов М2 макрофагов, у депрессивноподобных мышей регистрировалась стимуляция двигательной и исследовательской активности при снижении эмоциональной реактивности, ослабление проявлений депрессивноподобного поведения, снижение тревожности и выраженности ангедонии [109, 110]. Причем редактирование поведенческого фенотипа депрессивноподобных мышей растворимыми факторами М2 макрофагов сопровождалось снижением содержания ряда провоспалительных цитокинов - IL-1β, IL-6, TNF-α, IFN-γ в патогенетически значимых для состояния депрессивности структурах головного мозга, таких как гиппокамп, стриатум и фронтальная кора, что свидетельствовало о снижении интенсивности нейровоспаления. На уровне изменения экспрессии специфических генов и генных платформ получены доказательства того, что в структуре ответа на введение комплекса биологически активных продуктов секретома М2 макрофагов при состоянии депрессивности задействован основной фактор, позитивно изменяющий симптоматику депрессивноподобных мышей – это всеохватывающая активация реакции возбуждения в синаптическом сопряжении нейронов гиппокампа и угнетение или нормализация процессов торможения [111].  Снижение нейровоспаления, в свою очередь, по всей видимости, явилось одним из механизмов выявленного в данном исследовании повышения уровня пластичности мозга, проявившегося в повышении содержания  мозгового нейротрофического фактора  в гиппокампе, наряду с повышением  нейрональной площади в указанной структуре мозга (в зонах СА1 и СА3) и во фронтальной коре [111, 112]. Кроме того, продукты секретома М2 макрофагов оказывали корректирующее воздействие на измененные при состоянии депрессивности костномозговой миелопоэз и клеточный состав периферической крови, указывающий на снижение системного воспаления [113]. Полученные данные свидетельствуют о значимости противовоспалительных эффектов, как одного из механизмов антидепрессантного терапевтического потенциала M2 макрофагов.

Нами также впервые было показано [114], что антидепрессантным потенциалом, обусловленным в том числе и снижением нейровоспаления с повышением уровня нейропластичности, обладают иммунокомпетентные клетки селезенки, модифицированные ex vivo кофеином, с ограничением их провоспалительной активности [115 – 118]. При этом данные клетки демонстрировали выраженный иммуностимулирующий эффект на фоне подавления провоспалительной активности периферических иммунных клеток со снижением системного воспаления [119, 120]. Эффект кофеина, направленный на ограничение провоспалительного потенциала иммунокомпетентных клеток, был показан также и при других состояниях [121].

Применение клеточных технологий, основанных на манипуляциях с собственными клетками пациента вне организма, в результате чего клетки приобретают более высокий терапевтический потенциал, может быть перспективно в протоколах лечения депрессии, так как вводимые клетки способны к секреции широкого спектра биологически активных факторов, продуцируемых в физиологических концентрациях и оказывающих регуляторный эффект на функциональную активность обеих адаптационных систем – иммунной и нервной. Возможно, клеточная иммунотерапия депрессии внесет свой вклад в преодоление проблемы резистентности к антидепрессантам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование иммунотерапии в протоколах лечения депрессии открывает новые возможности в коррекции патологических изменений у данной категории больных. Результаты приведенных выше исследований показывают, что противовоспалительная иммунотерапия может быть эффективна при депрессии, как в качестве адъювантной, так и монотерапии, способствуя улучшению ответа на стандартное лечение и увеличению скорости наступления ремиссии, ускорению времени начала действия серотонинергических антидепрессантов, преодолению резистентности, улучшению результатов лечения депрессии у пациентов с соматическими заболеваниями, такими как воспалительные и аутоиммунные заболевания, улучшая таким образом качество жизни и социальную адаптацию пациентов, сохраняя трудоспособность, снижая нагрузку на систему здравоохранения и общество в целом. Однако иммунотерапия депрессии требует дальнейшего глубокого изучения с точки зрения ее эффективности и безопасности, а также разработки комплекса клинико-лабораторных показателей для ее применения – например, оценки уровня воспалительных биомаркеров – цитокинов, хемокинов, уровня метилирования ДНК, экспрессии микроРНК, активности гистондеацетилаз, ряда эндогенных ретровирусов), коморбидного фона пациента.

 

 

 

Об авторах

Ирина Александровна Гольдина

ФГБНУ "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии"

Автор, ответственный за переписку.
Email: igoldina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8246-9552

научный сотрудник лаборатории нейроиммунологии 

Россия, 630099, Россия, Новосибирск, ул. Ядринцевская 14.

Евгения Валерьевна Маркова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»

Email: evgeniya_markova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9746-3751

доктор мед. наук, заведующая лабораторией нейроиммунологии, главный научный сотрудник ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии», 

Россия, 630099, Россия, Новосибирск, ул. Ядринцевская 14.

Мария Александровна Княжева

«Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»

Email: lira357knyazheva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2537-8232
Россия

Иван Владимирович Савкин

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»

Email: i.v.savkin2020@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1065-9234
Россия

Тамара Владимировна Шушпанова

«Научно-исследовательского институт психического здоровья» Томского НИМЦ Российской академии наук

Email: shush59@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9455-0358

к.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клинической психонейроиммунологии и нейробиологии «Научно-исследовательского институт психического здоровья» Томского НИМЦ Российской академии наук

Россия, 634014, Россия, Томск, ул. Алеутская, д. 4.

Ольга Сергеевна Аникеева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»

Email: osa7.7@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-0421-7150
Россия, 630099, Россия, Новосибирск, Ядринцевская, 14

Список литературы