Гетерогенность фармакологического ответа как основа выделения подтипов эссенциального тремора

Полный текст

Введение

Среди всех неврологических заболеваний, сопровождающихся расстройством движения, одно из ведущих мест занимает эссенциальный тремор (ЭТ) — прогрессирующее заболевание ЦНС, проявляющееся постурально-кинетическим тремором рук и других частей тела, а в ряде случаев сопровождающееся другими моторными и немоторными проявлениями. Распространенность ЭТ составляет около 4,0 % среди лиц в возрасте 40 лет и увеличивается с возрастом, достигая 21,7 % в возрасте 95 лет и старше [21]. По этиологии выделяют генетическую и спорадическую формы ЭТ. Более половины случаев болезни относится к семейному типу с аутосомно-доминантным типом наследования. Специфические гены, отвечающие за развитие данной патологии, пока не идентифицированы, но уже найдены локусы (на хромосомах 3q13, 2p22 и 6p23), ассоциированные с повышенной вероятностью развития заболевания [11, 17–19]. Пенетрантность ЭТ достаточно высокая — первые признаки заболевания у 89 % пациентов из группы риска проявляются до 65 лет [19, 27]. Причины возникновения спорадической формы остаются до конца не выясненными, однако в ряде исследований установлено, что определенные нейротоксины (например, гармалин, свинец, этанол) индуцируют и/или интенсифицируют развитие заболевания [25, 27].

Возраст дебюта ЭТ имеет бимодальное распределение — первый пик приходится на 20–40 лет, а второй — на 65 лет [7].

Клиническая картина ЭТ представлена преимущественно постурально-кинетическим тремором рук (в 94 % случаев), как правило, симметричным, с частотой в диапазоне 4–12 Гц. Иногда тремор рук возникает в сочетании с тремором головы (33 %), тремором голоса (16 %), нижней челюсти (8 %), ног (12 %), туловища (3 %) [1, 14]. По мере прогрессирования заболевания присоединяются другие двигательные симптомы: интенционный тремор, тремор покоя, нарушения походки, нистагм [6, 7, 15, 22, 26]. У ряда больных с ЭТ наблюдаются немоторные проявления — когнитивные нарушения, личностные изменения, депрессия, обонятельные дисфункции, нарушения слуха [22, 30, 31].

Диагностика ЭТ преимущественно основывается на анамнестических данных и клинической картине заболевания. Соответственно, ЭТ на досимптомной стадии болезни диагностируется редко. Дифференциальную диагностику ЭТ проводят в первую очередь с паркинсоническим тремором, а также с другими заболеваниями, сопровождающимися тремором (дистония, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, болезнь Вильсона – Коновалова, психогении, опухоли мозжечка, тремор Холмса и др.) [1, 8].

Подходы к лечению эссенциального тремора

Современное лечение тремора является исклю чительно симптоматическим, направленным на коррекцию дрожания. Все препараты, применяемые для лечения ЭТ, можно разделить на две группы: препараты, действующие на бета-адренорецепторы, и препараты, модулирующие ГАМК-ергическую передачу. Первая группа препаратов снижает выраженность тремора почти в 70 % случаев, однако остальные 30 % пациентов на бета-адреноблокаторы не реагируют. Вторая же группа препаратов имеет более низкую эффективность, однако пациенты, которые не реагируют на прием бета-адреноблокаторов, зачастую положительно реагируют на применение препаратов, модулирующих ГАМК-ергическую передачу, в частности на ГАМК-миметики [13, 23, 31].

Среди препаратов первой группы наиболее эффективен пропранолол — неселективный бета-адреноблокатор [29]. Механизм его действия в отношении ЭТ до сих пор не выяснен, предположительно объясняется блокирующим действием на периферические бета-2-рецепторы мышечных веретен [16]. Атриовентрикулярная блокада, феномен Рейно, сахарный диабет, склонность к бронхоспазмам, артериальная гипотензия и др. являются противопоказанием к назначению пропранолола. При назначении пропранолола лечение начинают с минимальной дозировки и постепенно повышают ее до оптимальной, которая сильно варьирует у разных пациентов: некоторым достаточно 40–80 мг в сутки, другим требуется 240–320 мг в сутки, а в некоторых случаях терапевтический эффект отсутствует даже при дальнейшем повышении суточной дозы [16, 29]. Другие бета-адреноблокаторы, как неселективные (нодалол, соталол и др.), так и селективные (метопролол, атенолол и др.), менее эффективны в отношении ЭТ [8, 23].

Вторая группа препаратов представлена транквилизаторами бензодиазипинового ряда и антиконвульсантами.

Бензодиазипины потенцируют ГАМК-ергическую нейротрансмиссию, взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМКА-рецепторном комплексе лимбической системы мозга, гипоталамусе, ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга [13]. Действие их основано на повышении чувствительности ГАМК-рецепторов к медиатору, что обусловливает увеличение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов  хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и ингибирование межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС [16]. Известно, что любой тип тремора характеризуется снижением порога к эмоциональным стимулам, тревоге, повышению внимания и т. п. Снижая тревогу, эмоциональное напряжение или просто уровень бодрствования, бензодиазипины (например, клоназепам) способствуют уменьшению дрожания. Клоназепам считается наиболее эффективным средством для коррекции тремора головы [23]. Назначают его в начальной суточной дозировке 0,5 мг с последующим постепенным повышением до 6 мг в сутки.

Среди антиконвульсантов наиболее эффективными в лечении ЭТ являются примидон, топирамат и габапентин.

Примидон метаболизируется в организме до фенобарбитала и фенилэтилмаланамида, обладающих противоэпилептической активностью. Механизм антитреморного действия примидона остается до конца не выясненным [13, 16]. Препарат обладает достаточно высокой эффективностью при ЭТ, однако ему, более чем другим препаратам, свойственны побочные эффекты (сонливость, головокружение, головная боль, апатия, беспокойство, тошнота, рвота, анемия, лейкопения, лимфоцитоз, аллергические реакции) [23, 29]. При ЭТ оптимальная суточная доза примидона составляет 250–750 мг.

Топирамат — антиконвульсант, относящийся к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Он блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона; повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМКА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМКА-рецепторов; препятствует активации каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату [2, 9, 16, 23]. Среди побочных эффектов топирамата отмечаются потеря веса, парестезии, трудности концентрации и нарушение памяти, а также повышенный риск образования камней в почках [13]. Топирамат назначают в начальной дозировке 25 мг в сутки с последующим плавным повышением до оптимальной дозы. В среднем суточная доза составляет 50 мг.

Габапентин — противосудорожное средство, имеющее структурное сходство с ГАМК, однако механизм его действия не связан с прямым воздействием на ГАМК-рецепторы. Габапентин взаимодействует с a2δ-субъединицами потенциалзависимых Сa2+-каналов и тормозит вход ионов Сa2+ в клетку, тем самым снижая выброс глутамата из пресинаптических центральных терминалей. Кроме этого, препарат модулирует активность НМДА-рецепторов и снижает активность Na+-каналов [16]. Габапентин применяется перорально, в начальной дозе 300 мг 3 раза в сутки. Оптимальная доза определяется эффек тивностью и переносимостью, максимальная суточная доза составляет 3600 мг. Основные побочные эффекты габапентина: сонливость, головокружение, атаксия, утомляемость.

У всех вышеперечисленных препаратов помимо выраженных побочных эффектов имеется существенный недостаток — подбор эффективной терапии осуществляется методом проб и ошибок, что вызывает негативные психоэмоциональные последствия, недоверие к лечащему врачу и приводит к отка зу от лечения. Поэтому поиск оптимальных прогностических критериев эффективности терапии ЭТ является важнейшей медико-социальной задачей. Существует предположение, что неоднородность фармакологического ответа при ЭТ служит следствием гетерогенности самого заболевания. Ниже приведены некоторые доводы в пользу этой гипотезы.

Эссенциальный тремор как гетерогенное заболевание

Первые сообщения о том, что ЭТ представляет собой неоднородное заболевание, появились в 1980-х гг. После создания Центрального банка умерших с ЭТ в 2003 г. в Колумбийском университете (Нью-Йорк, США) началось детальное изучение патоморфологии ЭТ. Оказалось, что микроструктурные трансформации наблюдаются во всех случаях, они достаточно гетерогенные, однако их отличают два типа изменений: церебеллярный тип дегенерации и наличие телец Леви в стволе мозга [1, 25, 26]. Примерно у 75 % выявляют церебеллярный тип дегенерации, манифестирующий нейрональным снижением численности клеток Пуркинье, изменениями в виде так называемых «торпед» — вздутий на аксо нах или дендритах клеток Пуркинье, а также разросшимися корзинчатыми клетками — тормозными интернейронами. Вторая группа изменений — наличие телец Леви в стволе мозга, преимущественно обнаруживающихся в области голубого пятна. Голубое пятно, как известно, содержит норадренергические клетки и имеет эфферентные связи с клетками Пуркинье, поэтому может вовлекаться в генерацию тремора посредством модуляции их ответа по восходящим афферентным волокнам [20, 36].

Помимо патоморфологических изменений, выявляемых посмертно у пациентов с ЭТ, имеют место гетерогенные изменения, обнаруживаемые и прижизненно. Например, нейроанатомическая неоднородность прослеживается при проведении прижизненной нейровизуализации, более того, имеет место четкая взаимосвязь между этими изменениями и реакцией пациентов на применение пропранолола. На 32 больных с ЭТ (группа 1 — 18 человек, реагирующих на пропранолол, и группа 2 — 14 человек, которые не реагировали на пропранолол) было показано, что пациенты второй группы имели более выраженную атрофию коры левой орбитофронтальной и правой височной областей. Однако у пациентов, реагирующих на пропранолол, выявлено более выраженное истончение коры в лобных областях, мозолистом теле и белом веществе правой теменной области [10].

A. Quattrone et al. (2008) провели исследование с использованием нейровизуализации, в котором участвовало 50 пациентов с ЭТ, из них 30 пациентов с тремором рук и 20 пациентов с тремором головы и рук. У всех пациентов обнаружена атрофия червя и коры мозжечка, коры больших полушарий фронтальной, правой теменной и височных областей. Одна ко у пациентов с тремором головы и рук атрофия коры больших полушарий была более выражена [28]. Описанные выше данные были подтверждены в работе B.S. Bagepally et al. [3].Таким образом, нейроанатомические особенности пациентов с ЭТ могут являться прогностическими критериями эффек тивности терапии, однако высокая стоимость методов нейровизуализации и их ограниченная доступность не позволяют использовать такой подход для скрининга.

Помимо нейроанатомической неоднородности, существуют электрофизиологические свидетельства гетерогенности ЭТ. В частности, при проведении электромиографии (ЭМГ) еще в 1987 г. G. Deuschl et al. смогли разделить группу из 45 пациентов, страдающих ЭТ, на две подгруппы, различающиеся паттерном сокращений в мышцах-антагонистах. В первой подгруппе зафиксирован синхронный паттерн в мышцах-антагонистах, а во второй подгруппе — альтернирующий паттерн. Кроме различий в электромиографических данных исследовался терапевтический эффект различных препаратов, в частности, двух основных препаратов, применяемых при ЭТ — пропранолола и примидона. Пациенты первой подгруппы положительно реагировали на пропранолол, а во второй подгруппе прием пропранолола положительных результатов не дал. Однако у пациентов второй подгруппы наблюдались заметные улучшения после приема примидона [12].

M.C. Akbostanci et al. (2000) провели исследование на большой группе пациентов с ЭТ, у которых регистрировали поверхностную ЭМГ мышц – антагонистов предплечья с целью обнаружения гетерогенности данной формы патологии. Им удалось выделить три группы пациентов: у первой — выявлен синхронный паттерн сокращений мышц-антогонистов, у второй — альтернирующий паттерн сокращений мышц-антагонистов, а третья группа состояла из пациентов, чьи записи ЭМГ не соответствовали показателям двух других групп [3].

Таким образом, перед назначением фармакотерапии пациентам с ЭТ целесообразно проводить поверхностную ЭМГ с целью выявления типа паттерна сокращений мышц-антагонистов.

Несмотря на длительное изучение заболевания, биохимические изменения при ЭТ остаются малоисследованными. Самой показательной из немногочисленных исследований в данной области является работа J. Mally et al. (1996), в которой было изучено изменение концентрации аминокислот в сыворотке крови и спинномозговой жидкости пациентов с ЭТ. В исследовании участвовало 20 пациентов и 10 здоровых волонтеров. Оказалось, что в сыворотке крови пациентов содержание аспарагина, глутамина, глицина, треонина, лейцина и изолейцина было снижено в 2–5 раз по сравнению с контролем, а уровень глутамата и аспартата, напротив, повышен в 3 раза. В спинномозговой жидкости наблюдались аналогичные изменения, а также снижение уровня ГАМК. Однако по всем определяемым показателям наблюдался значительный размах данных, что не было характерно для контрольной группы [26]. Выявленный факт может свидетельствовать в пользу гетерогенности группы пациентов с ЭТ и, как следствие, гетерогенности фармакологического ответа. Например, повышенный уровень глутамата на фоне сниженного содержания ГАМК в ликворе может указывать на необходимость применения препаратов, модулирующих ГАМК-ергическую передачу. Следовательно, целесообразно проведение дальнейших исследований содержания аминокислот в ликворе и в особенности в периферической крови пациентов с ЭТ для разработки относительно недорогих и широкодоступных тест-систем определения подтипа ЭТ с целью повышения эффективности фармакотерапии.

Заключение

Гетерогенность фармакологического ответа среди пациентов с ЭТ обусловливает необходимость более тонкой классификации внутри синдрома по нейроанатомическим, электрофизиологическим и биохимическим показателям. Предлагаемый в обзо ре подход позволит повысить эффективность терапии и улучшить качество жизни пациентов с ЭТ.

Об авторах

Замира Магомедовна Муружева

ФГБНУ «ИЭМ»

Автор, ответственный за переписку.
Email: zamira.muruzheva@mail.ru

аспирант Физиологического отдела им. И.П. Павлова

Россия, Санкт-Петербург

Марина Николаевна Карпенко

ФГБНУ «ИЭМ»

Email: mnkarpenko@mail.ru

канд. биол. наук, старший научный сотрудник Физиологического отдела им. И.П. Павлова

Россия, Санкт-Петербург

Виктор Матвеевич Клименко

ФГБНУ «ИЭМ»

Email: klimenko_victor@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующий Физиологическим отделом им. И.П. Павлова

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы