Применение ацетазоламида для профилактики симптомов острой горной болезни при краткосрочном перемещении из среднегорья в высокогорье

Полный текст

Введение

Ежегодно десятки миллионов человек с различным уровнем здоровья и физической подготовки отправляются в горы как для работы, так и для отдыха. При этом развитие острой горной болезни рассматривается в качестве одного из основных лимитирующих факторов успешного осуществления деятельности, а перенесение физической нагрузки даже умеренной мощности может сопровождаться усилением дезадаптации [1, 8]. В таких условиях несомненный интерес представляют способы ускорения полноценной адаптации человека к условиям высокогорья и снижения последствий воздействия неблагоприятных климато-географических факторов средне- и высокогорья (низкие температуры, ветер, солнечная радиация, гипоксия и пр.).

Проблема фармакологической коррекции функционального состояния человека при его нахождении в условиях высокогорья до настоящего времени остается нерешенной [1, 4]. По данным литературы, к числу лекарственных средств, эффективно предотвращающих развитие симптомов острой горной болезни, относится ацетазоламид (диакарб) [10, 11]. Ацетазоламид — мочегонное средство, избирательно снижающее активность карбоангидразы — фермента, стимулирующего реакции гидратации диоксида углерода и выполняющего функцию катализатора реакции диссоциации угольной кислоты. В результате его воздействия происходит снижение реабсорбции бикарбоната, ионов калия и натрия, усиливается диурез, возрастает кислотность мочи, усиливается реабсорбция аммиака. После пер орального введения максимальная концентрация ацетазоламида в плазме отмечается примерно через два часа. Препарат не подвергается биотрансформации и выводится из организма через почки в неизмененном виде, а продолжительность его биологического действия достигает 12 часов [2, 12]. Несмотря на то что ацетазоламид относится к группе диуретиков, препарат редко применяется в клинической практике в качестве мочегонного средства (как средство монотерапии), а чаще рассматривается как противоотечное средство. Для ускорения акклиматизации к условиям средне-и высокогорья, а также для профилактики развития симптомов острой горной болезни ацетазоламид может применяться в суточных дозировках от 250 до 1000 мг. Однако в настоящее время единого подхода к вопросу выбора дозы ацетазоламида для профилактики горной болезни не выработано [10, 11].

Цель исследования — изучить влияние ацетазоламида в эффективном диапазоне доз (20, 40 и 80 мг/кг) на выживаемость крыс в условиях острой гипобарической гипоксии и на их физическую работоспособность (ФР) при воздействии гипоксического фактора; установить клиническую эффективность применения ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут для профилактики симптомов острой горной болезни (по результатам проведения Lake Louise test) на фоне быстрого перемещения спортсменов из среднегорья (2300 м) в высокогорье (5000 м) на фоне умеренной физической нагрузки.

Материалы и методы

Экспериментальные исследования выполнены на 134 белых беспородных крысах-самцах массой 200–220 г. Ацетазоламид вводили однократно внут рижелудочно за час до гипоксического испытания в дозах 20, 40 и 80 мг/кг, что эквивалентно дозам 250, 500 и 1000 мг у человека соответственно. Животным группы контроля вводили физиологический раствор в эквиобъемных количествах. Гипобарические исследования проводили на животных, которые по результатам предварительного скрининга были отобраны в группу «среднеустойчивых» к гипоксии [5, 7]. Моделирование острой гипобарической гипоксии осуществляли в герметичной барокамере со скоростью подъема 165 м/с при разряжении атмосферы до 145 мм рт. ст., что соответствует высоте 11 500 м над уровнем моря, где животное находилось до агонального состояния. Мерой оценки устойчивости крыс к воздействию острой гипобарической гипоксии служило время жизни на «высоте» в секундах. Изучение ФР проводили в барокамере с установленным внутри нее тредбаном при степени разряжения воздуха, соответствующем высоте 5000 м над уровнем моря. В качестве критерия влияния препарата на ФР в условиях умеренной гипобарической гипоксии использовали показатель выполненной животными работы (Дж) при беге на тредбане [3]. Исследование проводили согласно Правилам лабораторной практики в Российской Федерации [4], правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей [8].

В натурной апробации приняли участие 24 спортсмена-добровольца мужского пола, средний возраст — 28 ± 0,9 года, масса тела — 71,4 ± 1,7 кг. Все добровольцы — жители равнинной местности (Ленинградская область, Россия). Исследование проведено в летний период в естественных условиях на базе пос. Терскол, Кабардино-Балкарской Республики, Россия, где добровольцы с целью частичной акклиматизации жили в течение трех дней. В общей сложности спортсмены в полной экипировке, вес которой составил около 15 кг, за двое суток пешим порядком преодолели горный маршрут протяженностью около 12 км с общим перепадом высот 2,3 км (1-й день: поляна Азау (2300 м) — станция Мир (3500 м) — Гара-Баши (3850 м) — «Приют-11» (4050 м); 2-й день: совершение восхождения на гору Эльбрус до отметки 5000 м). Апробация проведена открытым, плацебо-контролируемым методом. Предварительно все добровольцы были обследованы и допущены терапевтом к участию в апробации. Каждый доброволец был информирован о порядке проведения апробации и о возможных осложнениях, что было отражено в информированном согласии, подписанном каждым испытуемым.

Добровольцы были разделены на группы по 8 человек: первая группа — прием плацебо, вторая группа — прием ацетазоламида в дозе 250 мг, третья группа — прием ацетазоламида в дозе 1000 мг. Препарат и плацебо (микрокристаллическая целлюлоза) были расфасованы в идентичные капсулы. Первый прием осуществляли за сутки до подъема и далее каждые 12 часов на протяжении трех дней исследования.

Эффективность профилактики симптомов острой горной болезни оценивали по результатам выполнения добровольцами самотестирования по методике Lake Louise test [10]. Оценку степени адаптации систем кровообращения и дыхания осуществляли по показателям частоты сердечных сокращений (ЧСС, количество ударов в минуту, уд/мин), частоты дыхательных движений (ЧДД, количество за минуту, дых./мин) и сатурации артериальной крови кислородом (%). Данные показатели измеряли в условиях равнинной местности, в среднегорье (на высоте 2300 м над уровнем моря) и высокогорье (4050 и 5000 м над уровнем моря) после 15-минутного отдыха. Эффективность терапии ацетазоламидом оценивали в точках 4050 и 5000 м над уровнем моря.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10.0. Нормальность распределения данных проверяли с помощью критерия Шапиро – Уилка, гомогенность дисперсий — с помощью критерия Барлетта. Статистическую значимость различий определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Стьюденту – Ньюмену – Кейлсу. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05. Данные представляли в виде средних значений и среднеквадратического отклонения.

Результаты и их обсуждение

Влияние однократного внутрижелудочного введения ацетазоламида в дозах 20, 40 и 80 мг/кг на выживаемость крыс при нахождении в условиях острой гипобарической гипоксии представлено в табл. 1.

 

Таблица 1. Влияние однократного внутрижелудочного введения ацетазоламида в дозах 20, 40 и 80 мг/кг на выживаемость крыс при нахождении в условиях острой гипобарической гипоксии (высота — 11 500 м), n = 12, М ± σ

Группа	Время жизни, с	Прирост по сравнению  с контролем,%
Интактная	180,4 ± 6,6	–
Контроль	176,8 ± 9,3	–
Ацетазоламид 20 мг/кг	208,5 ± 9,4*#	18,0
Ацетазоламид 40 мг/кг	211,0 ± 10,6*#	19,4
Ацетазоламид 80 мг/кг	207,8 ± 6,3*#	17,6
Примечание: * различия с контролем (р < 0,05); # различия с интактной группой (р < 0,05)

 

Установлено, что введение крысам ацетазоламида в дозах 20, 40 и 80 мг/кг способствовало значимому увеличению времени жизни лабораторных животных при нахождении в условиях острой гипобарической гипоксии на 18,0, 19,4 и 17,6 % соответственно по сравнению с контрольной и интактной группами (р < 0,05). Значимых различий между группами, получавшими ацетазоламид в различных дозировках, не регистрировали.

Влияние однократного внутрижелудочного введения ацетазоламида в дозах 20, 40 и 80 мг/кг на физическую работоспособность крыс в тесте «бег на тредбане» в условиях действия умеренно выраженной гипобарической гипоксии представлено в табл. 2.

 

Таблица 2. Влияние однократного внутрижелудочного введения ацетазоламида в дозах 20, 40 и 80 мг/кг на физическую работоспособность крыс в тесте «бег на тредбане» в условиях действия гипобарической гипоксии (высота 5000 м), n = 12, М ± σ

Группа	Выполненная работа, Дж		Прирост по сравнению  с контролем,%
	Фон	После приема
Интактная	179,1 ± 33,5#	184,3 ± 29,9#	–
Контроль	62,0 ± 9,4	66,4 ± 12,5	–
Ацетазоламид 20 мг/кг	59,2 ± 9,3	80,7 ± 17,1*#	21,1
Ацетазоламид 40 мг/кг	63,8 ± 12,1	83,0 ± 23,6*#	26,4
Ацетазоламид 80 мг/кг	61,5 ± 16,2	84,2 ± 21,4*#	26,9
Примечание: * различия с фоном (р < 0,05); # различия с группой контроля (р < 0,05)

 

Установлено, что умеренно выраженная гипобарическая гипоксия (высота — 5000 м) оказывает отрицательное влияние на физическую работоспособность крыс в тесте «бег на тредбане», что выражалось более чем двукратным снижением объема выполненной животными работы (р < 0,05). Однократное внутрижелудочное введение крысам ацетазоламида в дозах 20, 40 и 80 мг/кг способствовало увеличению показателя выполненной животными работы в тесте «бег на тредбане» по сравнению с группой контроля на 21,1; 26,4 и 26,9 % соответственно. Значимых различий между группами, получавшими ацетазоламид в различных дозировках, не регистрировали.

В результате проведенной натурной апробации установлено, что прием здоровыми спортсменами, которые находились в условиях среднегорья, ацетазоламида в исследуемых дозировках не оказывает значимого влияния на ЧСС, ЧДД и сатурацию крови кислородом по сравнению с результатами, полученными в условиях равнинной местности (табл. 3–5).

 

Таблица 3. Влияние курсового трехдневного приема ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут на частоту сердечных сокращений в условиях воздействия факторов средне- и высокогорья, уд/мин, n = 8, М ± σ

Группа	Частота сердечных сокращений, уд/мин
	равнина	h = 2300 м	h = 4050 м	h = 5000 м
Плацебо	58,1 ± 1,67	63,3 ± 1,33	70,4 ± 2,05	87,1 ± 2,08#
Ацетазоламид 250 мг/сут	59,8 ± 1,44	62,5 ± 1,77	70,9 ± 1,69	79,0 ± 1,66*#
Ацетазоламид 1000 мг/кг	57,1 ± 1,16	64,0 ± 1,41	72,4 ± 1,32	81,5 ± 1,50*#
Примечание: * различия с группой плацебо (р < 0,05); # различия с данными на высоте 4050 м (р < 0,05)

 

Выполнение пешего восхождения у всех групп спортсменов сопровождалось постепенным учащением ЧСС, при этом на высоте 5000 м регистрировали максимальные значения ЧСС по сравнению с данными, полученными в равнинной местности. Подъем с высоты 4050 до 5000 м приводил к значимому повышению ЧСС во всех группах, принимавших ацетазоламид в дозах 250 и 1000 мг/сут, однако уровень ЧСС оставался ниже, чем в группе спортсменов, получавших плацебо (р < 0,05). Различий по показателю ЧСС между группами, получавшими ацетазоламид в дозах 250 и 1000 мг/сут, не отмечали в течение всего времени проведения исследования.

При изучении влияния условий средне- и высокогорья на показатель ЧДД у спортсменов были получены следующие данные (табл. 4).

 

Таблица 4. Влияние курсового трехдневного приема ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут на частоту дыхательных движений в условиях воздействия факторов средне- и высокогорья, дых./мин, n = 8, М ± σ

Группа	Частота дыхательных движений, дых./мин
	равнина	h = 2300 м	h = 4050 м	h = 5000 м
Плацебо	14,0 ± 0,36	17,4 ± 0,35	19,3 ± 0,35	22,1 ± 0,65#
Ацетазоламид 250 мг/сут	14,4 ± 0,35	16,4 ± 0,53	18,5 ± 0,53	19,8 ± 0,56*
Ацетазоламид 1000 мг/кг	14,1 ± 0,28	16,8 ± 0,50	18,1 ± 0,45	19,5 ± 0,53*
Примечание: * различия с группой плацебо (р < 0,05); # различия с данными на высоте 4050 м (р < 0,05)

 

В течение всего времени восхождения из среднегорья в высокогорье регистрировали постепенный рост ЧДД. В группе плацебо регистрировали статистически достоверное увеличение ЧДД на высоте 5000 м по сравнению со значениями, полученными на высоте 4050 м (р < 0,05). Прием ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут позволил уменьшить выраженность нарастания ЧДД на аналогичном участке маршрута. На высоте 5000 м в исследуемых группах, принимавших ацетазоламид в дозах 250 и 1000 мг/сут, значения ЧДД были значимо ниже, чем в группе спортсменов, принимавших плацебо (р < 0,05).

При оценке влияние курсового трехдневного приема ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут на показатель сатурации крови кислородом при краткосрочном перемещении из среднегорья в высокогорье были получены следующие результаты (табл. 5).

 

Таблица 5. Влияние курсового трехдневного приема ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут на показатель сатурации крови кислородом, в условиях воздействия факторов средне- и высокогорья, n = 8, М ± σ

Группа	Сатурация, %
	равнина	h = 2300 м	h = 4050 м	h = 5000 м
Плацебо	98,1 ± 0,23	87,3 ± 0,84	78,4 ± 1,02	71,5 ± 1,00#
Ацетазоламид 250 мг/сут	98,1 ± 0,23	88,1 ± 0,91	81,3 ± 0,96	73,0 ± 1,38
Ацетазоламид 1000 мг/кг	98,0 ± 0,19	86,9 ± 0,84	80,0 ± 1,10	74,1 ± 1,78#
Примечание: * различия с группой плацебо (р < 0,05); # различия с данными на высоте 4050 м (р < 0,05)

 

В ходе выполнения подъема спортсменов из среднегорья в высокогорье, по мере снижения уровня атмосферного давления и нарастания выраженности гипоксического воздействия, отмечали постепенное падение показателя сатурации крови кислородом. В группе спортсменов, принимавших плацебо, при достижении ими высоты 5000 м регистрировали статистически значимое снижение сатурации по сравнению со значениями, полученными в условиях высоты 4050 м (р < 0,05). Прием ацетазоламида в дозе 250 мг/сут не позволил предотвратить снижение сатурации на высоте 5000 м, хотя данные изменения не имели статистической значимости по сравнению с аналогичным показателем, зарегистрированным на высоте 4050 м. При оценке влияния приема ацетазоламида в дозе 1000 мг/сут отмечали изменения сатурации, сходные с группой спортсменов, получавших плацебо. Показатель насыщения крови кислородом в этих группах на высоте 5000 м был ниже значений, полученных на высоте 4050 м (р < 0,05).

Тест-опросник Lake Louise используется для оценки выраженности симптомов острой горной болезни, которая чаще всего начинает проявляться на высоте более 2500 м. Гипобарическая гипоксия в совокупности с неблагоприятными климато-географическими факторами горной местности, особенно на фоне физической нагрузки, может вызывать целый спектр недомоганий — от головной боли и рвоты и до отека мозга и легких [4, 10]. Тест-опросник Lake Louise в порядке самотестирования позволяет оценить свое состояние на высоте по пяти критериям по шкале от нуля до трех со значениями «отсутствует критерий», «легкая форма», «средняя форма», «острая форма» (или, как в случае со сном, «не мог спать в принципе»). Общий балл выше трех указывает на очень высокую вероятность наличия у тестируемого острой горной болезни, а количество баллов более шести свидетельствует о развитии тяжелой формы острой горной болезни и необходимости немедленного прекращения дальнейшего подъема [10].

При проведении тестирования по методу Lake Louise в условиях быстрого перемещения спортсменов из среднегорья в высокогорье на фоне физической нагрузки были получены следующие данные (табл. 6).

 

Таблица 6. Влияние курсового трехдневного приема ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут на результаты выполнения Lake Louise test в условиях воздействия факторов средне- и высокогорья, балл, n = 8, М ± σ

Группа	Lake Louise test, балл
	равнина	h = 2300 м	h = 4050 м	h = 5000 м
Плацебо	0 ± 0	0,4 ± 0,18	2,5 ± 0,5	3,1 ± 0,44
Ацетазоламид 250 мг/сут	0 ± 0	0,3 ± 0,16	1,5 ± 0,38	1,8 ± 0,31*
Ацетазоламид 1000 мг/кг	0 ± 0	0,4 ± 0,18	1,5 ± 0,42	1,6 ± 0,42*
Примечание: * различия с группой плацебо (р < 0,05)

 

Во всех исследуемых группах до высоты 4050 м не отмечали симптомов, указывающих на развитие острой горной болезни. Однако дальнейшее восхождение сопровождалось нарастанием симптоматики острой горной болезни. Преобладали жалобы на головокружение и головную боль различной степени выраженности, а также на ощущение общей усталости. Положительное влияние ацетазоламида в дозах 250 и 1000 мг/сут на высоте 5000 м подтверждалось результатами самотестирования по методу Lake Louise. В обеих группах, получавших ацетазоламид, средний балл был ниже, чем в группе получавших плацебо. При этом различий между группами получавших ацетазоламид в дозах 250 и 1000 мг/сут, не отмечали.

Выводы

1. Экспериментальные исследования показали, что однократное внутрижелудочное введение животным ацетазоламида во всем диапазоне эффективных доз, начиная с дозы 20 мг/кг, соответствующей у человека приему 250 мг препарата, способствует значимому увеличению времени жизни крыс, находящихся в условиях острой гипобарической гипоксии, а также увеличению показателя, характеризующего физическую работоспособность в условиях гипобарической гипоксии.
2. Ацетазоламид в дозах 250 и 1000 мг/сут при приеме внутрь за сутки перед подъемом в высокогорье ускоряет естественные механизмы адаптации и снижает выраженность неврологических расстройств при пребывании в условиях высокогорья, способствуя профилактике острой горной болезни.
3. По результатам настоящего исследования убедительных экспериментальных и клинических данных о преимуществе приема ацетазоламида в суточной дозе 1000 мг над суточной дозой 250 мг не получено.

Об авторах

Олег Викторович Ветряков

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Автор, ответственный за переписку.
Email: o.v.vetryakov@mail.ru

канд. мед. наук, докторант кафедры военно-полевой терапии

Россия, Санкт-Петербург

Владимир Николаевич Быков

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России

Email: bykov_imm@yahoo.com

д-р мед. наук, профессор, заместитель начальника института по научной работе

Россия, Санкт-Петербург

Иван Владимирович Фатеев

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Минобороны России

Email: ivvf@mail.ru

канд. мед. наук, заместитель начальника отдела НИИЦ (МБЗ)

Россия, Санкт-Петербург

Юрий Шавкатович Халимов

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Email: yushkha@gmail.com

д-р мед. наук, профессор, начальник кафедры военно-полевой терапии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы