Антибактериальная терапия в лечении асцит-перитонита при циррозе печени
- Авторы: Ивануса С.Я.1, Онницев И.Е.1, Хохлов А.В.1, Зубарев П.Н.1, Янковский А.В.1, Бугаев С.А.1
-
Учреждения:
- ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
- Выпуск: Том 16, № 2 (2018)
- Страницы: 49-56
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 31.07.2018
- Статья опубликована: 15.12.2018
- URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/9165
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF16249-56
- ID: 9165
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Асцит-перитонит (АП) является тяжелым осложнением у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Эффективность лечения АП во многом зависит от его ранней диагностики. Основной компонент лечения АП — комплексная и целенаправленная антибактериальная терапия. Рекомендуемая эмпирическая антибактериальная терапия — цефалоспорины третьего поколения. В статье представлены результаты лечения АП в зависимости от способа введения антибактериального препарата — цефбактама. Препарат вводили тремя способами: внутривенным, эндолимфатическим и комбинированным. Приведены результаты фармакокинетики препарата в зависимости от способа введения, а также результаты эффективности антибактериального эффекта в сравниваемых группах больных.
Полный текст
Асцит-перитонит (АП) является тяжелым осложнением у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (ЦП). Его частота, по различным данным, колеблется от 15 до 25 % [14]. Присоединение инфицирования асцитической жидкости (АЖ) влечет за собой высокую летальность (29–33 %) [10]. На фоне АП у 30 % больных нарастает печеночная недостаточность с нефротическим синдромом [1].
Первичный асцит-перитонит, или, по данным зарубежной литературы, спонтанный бактериальный перитонит, вызывает трудности при диагностике. Причиной возникновения спонтанного бактериального АП служит проникновение микроорганизмов через кишечную стенку в мезентериальные лимфатические узлы и полость брюшины.
Вторичный АП у больных ЦП возникает вследствие воспалительных процессов в брюшной полости и малом тазу, перфорации полых органов, ущемления грыж, хирургических вмешательств.
Эффективность лечения АП во многом зависит от его ранней диагностики. По данным литературы, на сегодняшний день решающее значение имеет диагностический парацентез с лабораторным исследованием АЖ. Обязательным считается определение числа полиморфноядерных лейкоцитов, содержания белка, концентрации альбумина и амилазы [14]. «Золотым стандартом» диагностики АП является микробиологический метод исследования АЖ. Бесспорное преимущество метода заключается в его абсолютной специфичности. С другой стороны, невысокая частота выделения культуры и, следовательно, чувствительность [7] резко снижают диагностическую значимость. Чувствительность микробиологического метода не превышает 25–42 % [11].
Основное диагностическое значение имеет показатель количества лейкоцитов в АЖ и содержания их нейтрофильных форм. Если количество нейтрофилов превышает 250 клеток в 1 мм3, а общее число лейкоцитов — более 800 в 1 мм3, устанавливают диагноз асцит-перитонита. Помимо этих показателей происходит увеличение лактата более 25 мг/дл, снижение глюкозы менее 60 мг/дл, а также уменьшение pH ниже 7,35.
Основной компонент лечения АП — комплексная и целенаправленная антибактериальная терапия. В соответствии с рекомендациями Международного клуба по изучению асцита (International Ascites Club — IAC) (2014) до получения результатов посева АЖ всем больным при превышении числа нейтрофилов АЖ > 250 кл/мм3 рекомендуется эмпирическая антибактериальная терапия цефалоспоринами третьего поколения [9, 12].
Эндолимфатический путь введения позволяет создавать большую концентрацию антибактериальных препаратов в очаге воспаления и делает подход к лечению АП более целенаправленным [2, 5].
Оптимальным критерием эффективности считается снижение числа нейтрофилов в АЖ через два дня после начала антибактериальной терапии по сравнению с исходными показателями [14]. В связи с этим в ходе терапии рекомендуется проводить хотя бы один повторный парацентез через 48 часов от начала терапии. Критериями неэффективности считается ухудшение состояния в течение первых часов антибактериальной терапии, а также снижение числа нейтрофилов в АЖ менее чем на 25 %. В отсутствие эффекта от антибактериальной терапии рекомендуется смена антибиотика с учетом чувствительности микрофлоры или с более широким спектром действия.
Несмотря на определенные успехи в диагностике и лечении АП, наличие большого числа экспериментальных и клинических исследований, многие тактические вопросы антибактериального лечения и профилактики АП вызывают дискуссию и до сих пор не решены.
Цель исследования — улучшить результаты лечения больных с АП путем обоснования рациональной программы антибактериальной терапии в комплексном лечении пациентов с ЦП.
Материалы и методы
Проведен анализ результатов лечения 23 больных ЦП, осложненным АП. Мужчин было 10 (43,5 %), женщин — 13 (56,5 %). Средний возраст составил 57,5 ± 11,4 года. По степени печеночной декомпенсации в соответствии с критериями Child – Turcotte – Pugh пациенты распределились следующим образом: класс В — 3 пациента, класс С — 20 больных. По характеру асцита у 8 пациентов имел место транзиторный асцит, у 15 — резистентный.
Первичный асцит-перитонит диагностирован у 16 больных. Вторичный бактериальный перитонит выявлен у 7 больных: у 2 пациентов — как следствие гангренозного калькулезного холецистита, у 1 — флегмонозный аппендицит. Четверо пациентов с диагностированным вторичным бактериальным перитонитом имели в анамнезе инвазивные манипуляции, сопровождавшиеся нарушением целостности брюшины: у 2 пациентов — лапароцентез, в одном случае — мезентерикокавальный-H анастомоз, у одного — гернеопластика по поводу пупочной грыжи.
Всем пациентам под УЗИ-контролем выполняли пункцию полости брюшины. У 11 (52,3 %) пациентов при УЗИ брюшной полости выявлена акустическая неоднородность АЖ: визуализировались флотирующие нити фибрина, взвешенные частицы белка, фибринозные наложения. Однако их наличие не являлось строго патогномоничным для АП.
Диагноз асцит-перитонита устанавливали при увеличении общего цитоза в АЖ свыше 800 клеток в 1 мкл и повышении количества нейтрофильных лейкоцитов более 250 клеток в 1 мкл. Для исключения инфицирования АЖ в каждом случае производили ее бактериологический контроль путем посева на среды обогащения.
По данным исследования 23 образцов АЖ у больных АП, рост микрофлоры выявлен у 9 пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Микрофлора асцитической жидкости у больных с асцит-перитонитом (n = 9)
Микрофлора | Количество больных (n) |
Escherichia coli | 5 |
Staphylococcus aureus | 1 |
Klebsiella pneumoniae | 2 |
Pseudomonas aeruginosa | 1 |
Streptococcus faecalis | 1 |
Enterococcus faecium | 1 |
Чувствительность микробиологического метода составила 42 %.
У 13 (56,5 %) больных выявлены признаки системной воспалительной реакции (лейкоциты ≥ 12,0 ∙ 109/л и сдвиг лейкоцитарной формулы влево).
Современная программа лечения АП включает в себя три основных элемента:
- антибиотикотерапия цефалоспоринами третьего поколения;
- эвакуация АЖ из полости брюшины в случае наличия напряженного асцита, ухудшения общего состояния или нарастания нейтрофильных лейкоцитов АЖ на фоне антибактериальной терапии;
- медикаментозная коррекция расстройств, обусловленных эндогенной интоксикацией и декомпенсацией ЦП (инфузионная, дезинтоксикационная, гепатотропная, трансфузионная терапия).
Цефоперазон + [сульбактам] (НПЦ «Эльфа», Москва) активен in vitro в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов и перекрывает весь спектр микроорганизмов, вызывающих АП. В нашем исследовании при микробиологическом исследовании АЖ у 9 пациентов выделено 11 микроорганизмов. Все микроорганизмы были чувствительны к цефбактаму, имипенему. К амоксиклаву оказались не чувствительны Pseudomonas aeru ginosa, к ципрофлоксацину — Streptococcus faecalis и Klebsiella pneumoniae, к аминогликозидам (амикацин) — Enterococcus faecium. Антибактериальная терапия во всех случаях начиналась эмпирически с препарата цефбактам.
Для оптимизации антибактериальной терапии у больных ЦП, осложненным АП, нами проведено исследование фармакокинетики антибактериального препарата цефбактам по данным динамики его содержания в сыворотке крови (СК) и АЖ в зависимости от метода введения антибиотика (внутривенный и эндолимфатический).
Исследование проведено у 13 больных декомпенсированным ЦП (класса С по Child – Turcotte – Pugh) с признаками АП. Первую группу составили 5 пациентов с асцит-перитонитом, которым назначали внут ривенную антибактериальную терапию. В качестве антибиотиков первой линии выступал цефалоспорин III поколения (цефбактам 2 г в сутки).
Во второй группе (5 больных) использована методика эндолимфатического введения антибиотика. Всем пациентам в день поступления в паховый лимфатический узел справа устанавливали катетер для введения антибактериального препарата. Инфузию цефбактма осуществляли с помощью инфузомата в дозе 2 г в сутки.
В третьей группе (3 пациента) выполнена комбинированная (внутривенная и эндолимфатическая) антибактериальная терапия. Все группы были сопоставимы по возрасту, выраженности печеночно-клеточной недостаточности и характеру асцита.
Пробы крови в объеме 7,0 мл получали из установленного в локтевой вене катетера до введения антибиотика, а также через 1, 6, 12 ч после инфузии. В эти же временные интервалы проводили забор АЖ в количестве 10,0 мл.
Количественный анализ содержания сульбактама и цефоперазона после применения лекарственного препарата цефбактам в образцах АЖ и плазме крови выполняли по разработанной методике количественного и качественного содержания исследуемых веществ с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Условия хроматографического разделения и детектирования представлены в табл. 2.
Таблица 2. Условия хроматографического разделения и детектирования
Хроматографическая система | Жидкостной хроматограф Agilent 1260 Infinity фирмы Agilent Technologies | |||
Хроматографическая колонка | RESTEK Ultra PFPP, длина 150 мм, внутренний диаметр 2,1 мм | |||
Подвижная фаза |
| |||
Режим хроматографического элюирования | Градиентный | |||
Время, мин | Соотношение компонентов подвижной фазы | Скорость потока, мкл/мин | ||
А, % | В, % | |||
0,00 | 15 | 200 | ||
4,00 | 15 | 200 | ||
7,00 | 100 | 200 | ||
20,00 | 100 | 200 | ||
22,00 | 15 | 200 | ||
Температура термостата колонки | 35 °C | |||
Объем ввода пробы | 20 мкл | |||
Время анализа | 22 мин | |||
Ионизация/режим | Dual ESI/MS Positive | |||
Детектирование УФ | 210, 230, 260 нм |
Хроматограмма водного раствора лекарственного препарата цефбактам представлена на рис. 1.
Рис. 1. УФ-хроматограмма водного раствора, содержащего сульбактам и цефоперазон в концентрации 50 мкг/мл
MS-хроматограмма водного раствора лекарственного препарата представлена на рис. 2 и 3.
Рис. 2. MS-хроматограммы водного раствора, содержащего сульбактам в концентрации 50 мкг/мл (время удерживания — 11,42 мин, m/z 234,04)
Рис. 3. MS-хроматограммы водного раствора, содержащего цефоперазон в концентрации 50 мкг/мл (время удерживания — 16,74 мин, m/z 646,15)
Расчет количественного содержания цефоперазона и сульбактама в образцах АЖ и плазмы крови проводили методом абсолютной калибровки. Для этого с помощью метода наименьших квадратов строили калибровочный график зависимости площади хроматографического пика от количественного содержания аналита в образце АЖ и плазмы крови (рис. 4). Зависимость носит линейный характер в диапазоне 1,0–200 мкг/мл и описывается уравнениями с коэффициентом корреляции не менее 0,99, что удовлетворяет критерию приемлемости методики (рис. 5).
Рис. 4. Калибровочные графики зависимости площади пика от количественного содержания цефоперазона и сульбактама в асцитической жидкости
Рис. 5. Калибровочные графики зависимости площади пика от количественного содержания цефоперазона и сульбактама в плазме крови
На рис. 6 представлены MS-хроматограм мы анализируемых веществ в биообразцах (АЖ, плазма).
Рис. 6. MS-хроматограммы цефоперазона и сульбактама в биологических образцах: а — MS-хроматограмма цефоперазона, время удерживания — 16,13 мин, m/z = 646,15; б — MS-хроматограмма сульбактама, время удерживания — 8,85 мин, m/z = 234,04
Результаты исследований и их обсуждение
Результаты исследования показали, что максимальная концентрация цефоперазона и сульбактама при внутривенном введении выявляется через 1 час после внутривенного введения препарата и снижается на 37 % к 12 часам. Динамика концентраций препарата в АЖ носила иной характер: Сmax АЖ достигала значений на уровне 24,097 ± 3,375 мкг/мл через 1 час от начала внутривенного введения и снижалась в два раза к 12 часам от исходного уровня (табл. 3).
Таблица 3. Содержание компонентов препарата цефбактам в образцах плазмы и асцитической жидкости первой группы больных
Время забора пробы | Асцитическая жидкость | Плазма крови | ||
цефоперазон, мкг/мл | сульбактам, мкг/мл | цефоперазон, мкг/мл | сульбактам, мкг/мл | |
1 ч после введения | 24,097 ± 3,375* | 17,246 ± 1,085 | 60,673 ± 7,483* | 12,125 ± 2,647 |
6 ч после введения | 20,451 ± 4,136* | 15,762 ± 2,174 | 40,828 ± 5,748* | 7,479 ± 2,362 |
12 ч после введения | 14,738 ± 3,282 | 5,789 ± 2,281 | 22,544 ± 4,475 | 0 |
Примечание: * р = 0,0052 |
При сравнении показателей концентрации антибактериального препарата в АЖ выявлено, что концентрация цефоперазона и сульбактама во второй группе через 1 ч значимо ниже, однако к 6 и 12 ч она значительно возрастает и превышает на 64 % концентрацию в АЖ первой группы (табл. 4).
Таблица 4. Содержание компонентов препарата цефбактам в образцах асцитической жидкости 1-й и 2-й групп
Время забора проб | Первая группа | Вторая группа | ||
цефоперазон, мкг/мл | сульбактам, мкг/мл | цефоперазон, мкг/мл | сульбактам, мкг/мл | |
1 ч после введения | 24,097 ± 3,375* | 17,246 ± 1,085** | 9,256 ± 3,762* | 2,125 ± 0,647** |
6 ч после введения | 20,451 ± 4,136* | 15,762 ± 2,174** | 72,654 ± 4,538* | 50,134 ± 2,362** |
12 ч после введения | 14,738 ± 3,282* | 5,789 ± 2,281** | 51,106 ± 5,982* | 41,434 ± 4,572** |
Примечание: * р = 0,001; ** р = 0,005 |
При эндолимфатическом введении антибиотика биодоступность его в асцитическую жидкость значимо выше, чем при внутривенном введении. Однако эффективная концентрация достигается только к 6 часам после введения. При внутривенном введении уже через час концентрация цефоперазона значимо больше (24,097 ± 3,375 мкг/мл).
Учитывая полученные данные биодоступности цефбактама в АЖ, 3 пациентам третьей группы проведена комбинированная антибактериальная терапия. После постановки диагноза АП начинали антибактериальную терапию с внутривенного введения. Затем, после постановки катетера в паховый лимфатический узел, цефбактам в дозе 1 грамм вводили эндолимфатически. Проведено исследование концентрации цефоперазона и сульбактама в АЖ (табл. 5).
Таблица 5. Содержание компонентов препарата цефбактам в образцах асцитической жидкости при комбинированной антибактериальной терапии
Время забора проб | Асцитическая жидкость | |
цефоперазон, мкг/мл | сульбактам, мкг/мл | |
1 час после введения | 21,549 ± 5,364 | 17,705 ± 2,743 |
6 часов после введения | 50,233 ± 4,377 | 35,640 ± 2,392 |
12 часов после введения | 44,205 ± 3,795 | 31,193 ± 4,546 |
При комбинированном антибактериальном лечении действие антибиотика наступало с первых часов начала терапии и сохранялось на протяжении 12 часов.
На 2-е сутки после начала антибактериальной терапии всем больным выполняли повторное цитологическое и микробиологическое исследование АЖ. Общий цитоз в течение первых двух суток снижался приблизительно в 2 раза (табл. 6).
Таблица 6. Лабораторные показатели перитонеальной жидкости на фоне лечения у больных различных групп
Группа | Время исследования клеточного состава асцитической жидкости Цитоз (клеток в 1 мкл)/нейтрофилы (%) | ||
При поступлении | 2-е сутки | 8-е сутки | |
Первая группа (n = 5) | 1820 ± 740/76,8 ± 15,2* | 1250 ± 340/63,2 ± 8,4 | 520 ± 230/32,8 ± 8,2* |
Вторая группа (n = 5) | 1612 ± 623/80,9 ± 7,1* | 1315 ± 347/70,9 ± 9,1 | 430 ± 240/34,6 ± 6,4* |
Третья группа (n = 3) | 1930 ± 806/81,7 ± 11,1* | 1130 ± 306/81,7 ± 11,1 | 320 ± 140/27,8 ± 7,4*/** |
Примечание: * р = 0,05; ** р = 0,164 (по отношению к первой и второй группам) |
Положительный эффект, выражающийся в снижении эндогенной интоксикации, купировании воспалительных изменений в асцитической жидкости, был отмечен у всех пациентов. Наиболее ярко он проявился в третьей группе больных, у которых эндолимфатическое введение антибиотиков сочеталось с внутривенным, однако различия были не значимы (p = 0,164).
Несмотря на проводимое лечение, у 4 пациентов с АП отмечено дальнейшее прогрессирование заболевания. В этих случаях по данным цитоза АЖ наблюдалось нарастание нейтрофилеза. У этой категории больных выявлено присоединение нозокомиальной инфекции (К.pneumoniae БЛРС + и Enterobacter spp.). В связи с этим производили смену антибактериальной терапии с учетом результатов микробиологического посева. Схемы комбинированной антибактериальной терапии: ванкомицин + амикацин, имипинем + амикацин. В обязательном порядке выполняли лапароцентез с полной эвакуацией АЖ и возмещением белковых потерь альбумином. В трех случаях на фоне лечения к эндогенной интоксикации присоединилась нарастающая печеночная и почечная недостаточность, приведшая к смерти больных.
Выводы
При постановке диагноза АП необходимо начинать своевременную комбинированную антибактериальную терапию. Она должна включать совместное, одновременное внутривенное и эндолимфатическое введение цефбактама. В случае невозможности установки эндолимфатического катетера целесообразно увеличение дозы и кратности введения антибиотика до 4000 мг/сут для больных ЦП с сохранной почечной функцией.
Об авторах
Сергей Ярославович Ивануса
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Автор, ответственный за переписку.
Email: gensurg@yandex.ru
д-р мед. наук, профессор, начальник кафедры общей хирургии
Россия, Санкт-ПетербургИгорь Евгеньевич Онницев
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Email: ionnicev@mail.ru
канд. мед. наук, докторант кафедры общей хирургии
Россия, Санкт-ПетербургАлексей Валентинович Хохлов
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Email: gensurg@yandex.ru
д-р мед. наук, профессор кафедры общей хирургии
Россия, Санкт-ПетербургПетр Николаевич Зубарев
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Email: gensurg@yandex.ru
д-р мед. наук, профессор кафедры общей хирургии
Россия, Санкт-ПетербургАлександр Вячеславович Янковский
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Email: yankovskii-aleks@mail.ru
адъюнкт, кафедра общей хирургии
Россия, Санкт-ПетербургСергей Анатольевич Бугаев
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
Email: Bugaev@ixv.ru
канд. мед. наук, руководитель научно-организационного центра
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Бакулин И.Г., Варламичева А.А. Гепаторенальный синдром: практические рекомендации по диагностике и лечению // Альманах клинической медицины. - 2014. - № 33. - С. 23-31. [Bakulin IG, Varlamicheva AA. Hepatorenal syndrome: diagnostic and therapeutic management. Almanac of clinical medicine. 2014;(33):23-31. (In Russ.)]
- Бугаев С.А. Эндолимфатическое введение препаратов в комплексном лечении асцит-перитонита у больных циррозом печени // Сборник тезисов конференции «Актуальные вопросы хирургического лечения синдрома портальной гипертензии»; Санкт-Петербург, 24-25 ноября 1999 г. - СПб., 1999. - С. 33-34. [Bugaev SA. Endolimfaticheskoe vvedenie preparatov v kompleksnom lechenii astsit-peritonita u bol'nykh tsirrozom pecheni. In: Proceedings of the conference “Aktual'nye voprosy khirurgicheskogo lecheniya sindroma portal'noy gipertenzii”; Saint Petersburg, 24-25 Nov 1999. Saint Petersburg; 1999. p. 33-34. (In Russ.)]
- Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л. Перитонит. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. [Gostishchev VK, Sazhin VP, Avdovenko AL. Peritonit. Moscow: GEOTAR-MED; 2002. (In Russ.)]
- Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Ефимова И.С. Перитонит и абдоминальный сепсис // Инфекции в хирургии. - 2004. - Т. 2. - № 1. - С. 2-7. [Eryukhin IA, Shlyapnikov SA, Efimova IS. Peritonit i abdominal'nyy sepsis. Infektsii v khirurgii. 2004;1(2):2-7. (In Russ.)]
- Хохлов А. В. Хирургическое лечение резистентного асцита у больных циррозом печени: Дис.. д-ра мед. наук. - СПб., 2002. [Khokhlov AV. Khirurgicheskoe lechenie rezistentnogo astsita u bol'nykh tsirrozom pecheni. [dissertation] Saint Petersburg; 2002. (In Russ.)]
- Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology. 1996;23(1):164-176. doi: 10.1002/hep.510230122.
- Chinnock B, Afarian H, Minnigan H, et al. Physician clinical impression does not rule out spontaneous bacterial peritonitis in patients undergoing emergency department paracentesis. Ann Emerg Med. 2008;52(3):268-273. doi: 10.1016/j.annemergmed.2008.02.016.
- Choi CH, Ahn SH, Kim DY, et al. Long-term clinical outcome of large volume paracentesis with intravenous albumin in patients with spontaneous bacterial peritonitis: a randomized prospective study. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20(8): 1215-22. doi: 10.1111/j.1440-1746.2005.03861.x.
- European Association for the Study of the L. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010;53(3):397-417. doi: 10.1016/j.jhep.2010.05.004.
- Figueiredo FAF, Coelho HSM, Soares JAS. Peritonite bacteriana espontânea na cirrose hepática: prevalência, fatores preditivos e prognóstico. Rev Assoc Med Bras. 1999;45(2): 128-36. doi: 10.1590/s0104-42301999000200007.
- Piroth L, Pechinot A, Di Martino V, et al. Evolving epidemiology and antimicrobial resistance in spontaneous bacterial peritonitis: a two-year observational study. BMC Infect Dis. 2014;14:287. doi: 10.1186/1471-2334-14-287.
- Rimola A, García-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. J Hepatol. 2000;32(1):142-153. doi: 10.1016/s0168-8278(00)80201-9.
- Riggio O, Angeloni S, Parente A, et al. Accuracy of the automated cell counters for management of spontaneous bacterial peritonitis. World Journal of Gastroenterology. 2008;14(37):5689. doi: 10.3748/wjg.14.5689.
- Runyon BA. Early events in spontaneous bacterial peritonitis. Gut. 2004;53(6):782-784. doi: 10.1136/gut.2003.035311.
