Том 15, № 3 (2017)

Экологические токсиканты, химические вещества, проявляющие холинотропные свойства, и лекарственные препараты — агонисты и антагонисты М- и Н-холинорецепторов, воздействуя на развивающийся мозг плода в эмбриональном периоде онтогенеза, вызывают изменение активности холинергических механизмов головного мозга в критические сроки пренатального развития с последующим нарушением формирования различных систем мозга, в первую очередь онтогенеза нервных клеток и нейромедиаторных систем мозга. Эти изменения в отдаленном периоде коррелируют с нейроповеденческими дефицитами у взрослых особей и дисфункцией репродуктивной системы у взрослого потомства. Актуальность исследования пренатальных эффектов холинергических факторов на центральные механизмы репродуктивной функции, процессы памяти и обучения в ходе онтогенетического развития организма обусловлена необходимостью профилактики и лечения последующих психических, поведенческих и половых дисфункций, аномального полового поведения, а также бесплодия.

Цель. Исследовали действие грелина на проявление компульсивного поведения, уровень тревожности и внутривидовое поведение у крыс после предъявления витального стрессорного воздействия в ряде поведенческих тестов: закапывание шариков; приподнятый крестообразный лабиринт; «открытое поле» и тест «резидент – интрудер».

Методы. В тесте закапывания шариков моделировали поведенческие компоненты обсессии (навязчивые и тревожные мысли) и компульсии (навязчивое поведение), направленные на снижение тревоги. Психическую травму вызывали стрессирующим воздействием, суть которого состояла в переживании животным обстоятельств гибели партнера от действий хищника. Группу крыс однократно помещали в террариум к тигровому питону.

Результаты. После действия витального психического стресса у крыс наблюдали два сопряженных поведенческих феномена — высокий уровень тревожности и увеличение числа закопанных шариков. Это сопровождалось снижением коммуникативности. Грелин при интраназальном курсовом (7 дней в дозе 10 мкг в 20 мкл) введении после предъявления витального стрессорного воздействия снижал уровень тревожности и нормализовал компульсивное поведение.

Заключение. Таким образом, грелиновая система является важным компонентом реакции на психотравмирующее воздействие. Препараты грелина могут потенциально рассматриваться как корректоры обсессивно-компульсивных расстройств на фоне посттравматического стрессорного расстройства. Использование интраназального введения грелина в клинике позволит применять малые дозы веществ и этим снижать их возможные токсические эффекты.

Целью исследования было изучить влияния блокады грелиновых рецепторов GHS-R1a на состояние симметричных моноаминергических систем головного мозга крыс. В частности, предполагалось выяснить, способствует ли применение антагониста грелина [D-Lys3]-GHRP-6 восстановлению исходного содержания моноаминов и их метаболитов в головном мозге животных, хронически потребляющих алкоголь.

Методы. Опыты проведены на 22 самцах крыс линии «Вистар». Экспериментальные животные вместо питьевой воды получали 10 % раствор этанола. Крысы контрольных групп продолжали потреблять водопроводную воду. Через 6 месяцев после начала принудительной хронической алкоголизации 6 крысам, получавшим алкоголь, и 6 крысам, получавшим воду, в течение месяца, раз в три дня, интраназально вводили антагонист грелина [D-Lys3]-GHRP-6 (1 мкг/мкл, по 10 мкл в каждую ноздрю). Остальным животным в том же режиме вводили эквивалентный объем физраствора. Через 80 минут после последнего интраназального введения препаратов крыс декапитировали. В гипоталамусе, обонятельном бугорке, стриатуме и гиппокампе правой и левой сторон мозга методом ВЭЖХ с электрохимической детекцией определяли содержание норадреналина (НА), дофамина (ДА), диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), гомованилиновой кислоты (ГВК), серотонина (5-ГТ) и гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК). Полученные результаты обрабатывали по t-критерию Стьюдента с использованием пакета статистических программ GraphPad Prism 6.0.

Результаты. У контрольных крыс (не подвергавшихся воздействию ни алкоголя, ни препарата) в левом стриатуме обнаружилось достоверное преобладание уровня 5-ГИУК по сравнению с аналогичным показателем другой стороны мозга. Под действием хронического потребления 10 % раствора этанола исходная левосторонняя асимметрия исчезала. Этанол увеличивал содержание 5-ГТ в левом гиппокампе, 5-ГИУК — в правом обонятельном бугорке и ДА — в правом гипоталамусе. Препарат [D-Lys3]-GHRP-6 при интраназальном введении интактным крысам достоверно увеличивал соотношение 5-ГИУК/5-ГТ в правом обонятельном бугорке и уровень 5-ГИУК, ДОФУК и ГВК — в правом стриатуме. В гиппокампе, напротив, наблюдались левосторонние эффекты: повышался уровень 5-ГТ и уменьшалось соотношение 5-ГИУК/5-ГТ. При введении интактным крысам исследуемый препарат не влияет на состояние моноаминергических систем гипоталамуса. Между состоянием моноаминергических систем интактных животных и хронически алкоголизированных крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6, обнаруживались значимые различия. Так, в левом гиппокампе у алкоголизированных крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6, уровень 5-ГТ был выше, а соотношение 5-ГИУК/5-ГТ ниже, чем у контрольных интактных животных. Кроме того, в правом стриатуме крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6 на фоне хронической алкоголизации, было отмечено более высокое содержание метаболитов ДА, чем в соответствующей зоне мозга интактных контрольных животных. При сравнении двух групп крыс, получавших [D-Lys3]-GHRP-6 (потреблявших воду и подвергавшихся принудительной алкоголизации), было обнаружено единственное различие: у алкоголизированных животных содержание ДА в левом гипоталамусе было ниже, чем у крыс, потреблявших воду.

Заключение. Таким образом, по своему влиянию на моноаминергические системы головного мозга [D-Lys3]-GHRP-6 не является антагонистом действия этанола. Скорее, этанол при хроническом воздействии снижает реактивность большинства моноаминергических систем на антагонист грелина. При этом избирательно повышается чувствительность ДА-ергической системы гипоталамуса к препарату [D-Lys3]-GHRP-6.

Академик АМН СССР профессор Сергей Викторович Аничков (1892–1981) — крупнейший советский ученый-фармаколог, основатель отечественной нейрофармакологии. Образование получил в Военно-медицинской академии, Казанском медицинском институте, Петроградском женском медицинском институте. Его учителями были выдающиеся ученые профессора И.П. Павлов, В.Н. Болдырев, Н.П. Кравков, А.А. Лихачев. Заведовал кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии в Ленинграде (1924–1937), отделом фармакологии в Институте экспериментальной медицины АМН СССР (1948–1981). Исследования С.В. Аничкова посвящены фармакологии хеморецепторов каротидного клубочка, холинергической регуляции физиологических функций, фармакологии эндокринной регуляции, фармакотерапии нейрогенных дистрофий, токсикологии боевых отравляющих веществ. Опубликовал более 250 работ, в том числе более 10 монографий. Под его руководством в практику здравоохранения внедрены более 10 лекарственных препаратов (этимизол, сигетин, метамизил, парамион и др.). Создатель одной из самых крупных научных школ в области фармакологии. Лауреат Ленинской и государственных премий СССР.