Этиотропная терапия новой коронавирусной инфекции. Ожидания и реалии. Часть 2

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Разработка новых этиотропных препаратов, направленная на борьбу с COVID-19, остается актуальной проблемой. Как было указано в первой части обзора, препараты, включенные в клинические рекомендации по лечению новой коронавирусной инфекции и одобренные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) вызывают ряд нежелательных явлений, их эффективность в некоторых публикациях подвергалась сомнению, поэтому появление новых средств с различными механизмами действия представляет интерес для клинической практики.

Вирус SARS-CoV-2 постоянно мутирует, с чем связано появление новых штаммов. В настоящий момент ВОЗ относит к группе вариантов вируса, вызывающих опасения, штамм дельта (впервые выявленный в Индии в декабре 2020 г.) и штамм омикрон (впервые зарегистрированный в Южной Африке в ноябре 2021 г.). В своих информационных бюллетенях ВОЗ подчеркивает, что омикрон продолжает мутировать, причем его новые разновидности значительно отличаются по геномному профилю от первых линий варианта ВА.1 [1]. Сопоставление результатов исследования защитного эффекта вакцинации в зависимости от штамма вируса, вызывавшего заболевание, показало, что нейтрализующая активность антител, выработанных после введения вакцины, намного выше при заражении штаммом дельта, чем при заражении штаммом омикрон даже при условии использования бустерных доз [2]. Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости расширения поиска новых классов этиотропных препаратов, эффективных при лечении новой коронавирусной инфекции.

Одним из направлений поиска таких средств в конце 2021 г. стало изучение вируснейтрализующего действия в отношении SARS-CoV-2 искусственных моноклональных антител. Рекомбинантные моноклональные антитела человека класса IgG1, связываясь с эпитопами рецептор-связывающего домена S-белка, блокируют его взаимодействие с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2), что подавляет попадание вируса в клетки и останавливает его репликацию. В настоящее время рекомендованы к применению для лечения новой коронавирусной инфекции однокомпонентные моноклональные антитела (сотровимаб), а также комбинированные препараты этой же группы (бамланивимаб и этесевимаб, казиривимаб и имдевимаб) [3]. Однако в документе ВОЗ «Лекарственная терапия при COVID-19» подчеркнуто, что комбинация казиривимаба и имдевимаба показана для применения в амбулаторных условиях только лицам с высоким риском развития тяжелых форм заболевания с необходимостью госпитализации [4].

Перечисленные лекарственные препараты пока не зарегистрированы на территории России, но Минздравом России выдано разрешение использовать в условиях пандемии как однокомпонентные, так и комбинированные моноклональные антитела на основании Постановления Правительства РФ от 03.04.2020 № 441, определяющего особые условия обращения лекарственных препаратов, предназначенных для применения в условиях чрезвычайной ситуации, в том числе для лечения и профилактики заболеваний, представляющих опасность для окружающих [5].

СОТРОВИМАБ

Принципиально важным вопросом остается нейтрализующая активность моноклональных антител при различных вариантах штамма омикрон, ставшего в 2022 г. превалирующим возбудителем COVID-19 во всем мире. На основании доклинических исследований сделан вывод, что из всех протестированных моноклональных антител, включая бамланивимаб, казиривимаб, цилгавамаб, имдевимаб, сотровимаб и тиксагевимаб, только сотровимаб продемонстрировал способность к значимой нейтрализации штамма омикрон in vitro [6].

Рекомендуемая доза сотровимаба составляет 500 мг в 0,9 % растворе натрия хлорида. Его следует вводить в течение 5 дней после появления симптомов COVID-19, причем в медицинских организациях, где пациенты могут находиться под наблюдением во время и по крайней мере в течение часа после введения. Препарат рекомендован взрослым пациентам при высоком риске тяжелого течения новой коронавирусной инфекции с необходимостью госпитализации.

По данным II и III фаз многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COMET-ICE (NCT04545060), сотровимаб снижает риск прогрессирования заболевания у негоспитализированных взрослых с симптомами COVID-19 легкой и средней степеней тяжести с высоким риском прогрессирования заболевания до тяжелой степени. В исследование включены пациенты в возрасте 18 лет и старше с наличием инфекции SARS-CoV-2, подтвержденным методом полимеразной цепной реакции или тестом на наличие антигена. У всех пациентов симптомы заболевания появились в течение 5 дней до рандомизации и присутствовал как минимум один фактор риска развития тяжелой формы COVID-19: возраст 55 лет и старше, сахарный диабет, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м²), хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м²), хроническая сердечная недостаточность (класс II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), хроническая обструктивная болезнь легких или бронхиальная астма средней или тяжелой степени тяжести. В исследование не включены пациенты с симптомами тяжелой формы COVID-19 (одышкой в покое, сатурацией кислорода менее 94 % или необходимостью в дополнительной оксигенации). Лечение проводили в течение 3 и 4–5 дней после появления симптомов COVID-19 у 59 % и 41 % пациентов соответственно. Доля пациентов, нуждающихся в госпитализации по любой причине через 24 ч и более или умерших по любой причине в течение 29 дней (первичная конечная точка), составила 1 % в группе сотровимаба и 6 % — в группе плацебо, что было расценено как значительное (p < 0,001) снижение относительного риска на 79 % (95 % доверительный интервал 50–91). К 29-му дню в группе сотровимаба не было смертей, а в группе плацебо умерли 2 пациента. Наиболее частым нежелательным явлением в основной группе стала диарея (в 2 % случаев). Частота системных инфузионных реакций (включая реакции гиперчувствительности) была низкой и одинаковой в основной и контрольной группах (у 1 % пациентов в каждой группе) [7].

Необходимо отметить, что применение сотровимаба разрешено на территории России [8]. Однако дальнейшее изучение его эффективности как антивирусного средства для лечения новой коронавирусной инфекции, вызванной различными штаммами омикрон, продемонстрировало не настолько впечатляющие результаты. А. Aleem и соавт. обращают внимание, что вариант омикрона B.1.1.529 включает многочисленные мутации в шиповидном белке, что снижает его восприимчивость к моноклональным антителам in vitro. Сотровимаб сохраняет активность в отношении подвариантов омикрона ВА.1 и ВА.1.1, но по отношению к варианту омикрона ВА.2 его активность снижена [9].

Поскольку именно этот вариант омикрона является основным циркулирующим в США, сотровимаб не включен в американские клинические рекомендации по лечению COVID-19 [10].

ПАКСЛОВИД

Новое направление в разработке противовирусных препаратов — это создание агентов, способных приостановить репликацию вируса в организме человека за счет воздействия на фермент протеазу. Нирматрелвир представляет собой новый тип ингибитора 3C-подобной протеазы (3CL) — фермента, без которого вирус SARS-CoV-2 не может функционировать и размножаться. Нирматрелвир соединен с ритонавиром — ингибитором цитохрома P₄₅₀ CYP3A4, повышающим концентрацию нирматрелвира для достижения целевого терапевтического эффекта. Ранее ритонавир использовали для усиления действия ингибиторов протеазы ВИЧ — вирусной протеазы. Комплекс, состоящий из этих препаратов, выпускают под названием Паксловид (Рaxlovid).

Промежуточный анализ данных II и III фаз клинических испытаний, проведенных компанией Pfizer с участием 1219 взрослых пациентов, включенных в исследование до 29 сентября 2021 г., показал, что среди пациентов, получивших лечение в течение 3 дней после появления симптомов COVID-19, риск госпитализации, связанной с COVID-19, и смерти по любой причине были на 89 % ниже в группе Паксловида, чем в группе плацебо [11]. С учетом этих положительных результатов, а также рекомендаций независимого комитета по мониторингу данных исследования и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, набор в исследование прекращен. Всего включено 70 % из 3000 (запланированного количества) пациентов из центров клинических испытаний в Северной и Южной Америке, Европе, Африке и Азии, при этом 45 % больных находились в США. Пациенты рандомизированы в соотношении 1 : 1 — половина из них получала Паксловид, а другая половина получала плацебо перорально каждые 12 ч 5 дней. Из тех, кто лечился в течение 3 дней после появления симптомов, 0,8 % (3/389) пациентов, получавших Паксловид, госпитализированы в течение 28 дней после рандомизации, летальных исходов не было. При этом 7 % (27/385) пациентов, получавших плацебо, госпитализированы, и из них 7 человек скончались. Статистическая значимость этих результатов оценена как высокая (p < 0,0001). Аналогичные данные отмечены у пациентов, получавших лечение в течение 5 дней после появления симптомов: госпитализирован до 28-го дня 1 % (6/607) больных в группе Паксловида (нет смертей) и 6,7 % (41/612) больных в группе плацебо (10 смертей). В целом до 28-го дня среди пациентов, получавших Паксловид, не было зарегистрировано случаев смерти, в то время как в группе плацебо умерло 10 человек (1,6 %). Чтобы изучить данные о безопасности препарата, исследователи проанализировали данные 1881 пациента. Доли случаев нежелательных явлений в группах были одинаковыми: 19 % в группе Паксловида и 21 % в группе плацебо, большинство негативных последствий были легкой степени тяжести. Люди в противовирусной группе с меньшей вероятностью столкнулись с серьезными побочными эффектами (1,7 против 6,6 % в группе плацебо) или прекратили исследование из-за побочных эффектов (2,1 против 4,1 %), чем в контрольной группе.

В исследование J. Hammond и соавт. были включены 2246 пациентов: 1120 больных получали Паксловид и 1126 — плацебо [12]. В запланированном промежуточном анализе показателей пациентов, получавших лечение в течение 3 дней после появления симптомов, частота госпитализаций или смертей, связанных с COVID-19, на 28-й день была ниже в группе Паксловида, чем в группе плацебо, на 6,32 процентных пункта (снижение относительного риска на 89,1 %). В группе Паксловида не было смертельных исходов, при этом 7 пациентов умерли в группе плацебо. Вирусная нагрузка была ниже в основной группе, чем в группе плацебо, на 5-й день лечения при скорректированной средней разнице –0,868 log10 копий на миллилитр, если лечение было начато в течение 3 дней после появления симптомов. Частота любых нежелательных явлений, возникших в период лечения, была одинаковой в двух группах — 22,6 % в группе Паксловида и 23,9 % в группе плацебо. Дисгевзия (5,6 против 0,3 %) и диарея (3,1 против 1,6 %) чаще возникали при приеме Паксловида, чем при использовании плацебо. Лечение симптоматического COVID-19 Паксловидом приводило к снижению риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы на 89 % по сравнению с приемом плацебо без явных проблем с безопасностью.

Опираясь на данные исследований, ВОЗ рекомендовала препараты нирматрелвир и ритонавир, продаваемые в форме комбинированного препарата Паксловид, для лечения пациентов с легкими или нетяжелыми формами COVID-19, но в случае высокого риска госпитализации. Пероральный противовирусный препарат производства компании Pfizer подходит пациентам, подверженным наибольшему риску развития тяжелого течения заболевания с необходимостью госпитализации. В эту группу входят невакцинированные и пожилые люди, а также лица, принимающие препараты, подавляющие иммунитет. По данным ВОЗ, в лечении пациентов с низким риском госпитализации польза Паксловида будет незначительной. Лекарство рекомендовано к применению только на начальных стадиях болезни, поэтому очень важно расширять возможности для ранней диагностики [13].

N. B. В первой части обзора было сообщено об исключении ремдесивира из перечня препаратов, рекомендованных ВОЗ для лечения новой коронавирусной инфекции, поскольку на тот момент данные свидетельствовали о незначительном или нулевом влиянии приема этого препарата на смертность. В ряде исследований, в частности работе R.L. Gottlieb и соавт., продемонстрирована эффективность приема ремдесивира у негоспитализированных пациентов с высоким риском прогрессирования COVID-19. При приемлемом профиле безопасности отмечено снижение риска госпитализации или смерти в группе ремдесивира на 87 % в сравнении с результатами в группе плацебо [14]. По последними данным от 21 апреля 2022 г., ВОЗ обновила рекомендацию по приему ремдесивира. После публикации информации из нового клинического исследования ВОЗ предлагает применять ремдесивир при легкой или средней степени тяжести COVID-19, если для пациента существует высокий риск госпитализации [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стратегии по снижению и блокированию распространения вирусной инфекции SARS-CoV-2 и развития COVID-19 являются предметом тысяч исследований во всем мире. Не все препараты, рекомендованные в начале пандемии, оправдали надежды и позволили спасти жизни тяжело больных пациентов. Способность вируса, в частности штамма омикрон, к постоянной мутации обусловила низкую эффективность моноклональных антител, показавших хороший эффект при лечении новой коронавирусной инфекции, вызванной предыдущими штаммами.

Новый препарат, Паксловид, основной механизм действия которого заключается в ингибировании фермента протеазы, при своевременном выявлении заболевания может способствовать снижению риска развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции и потребности в госпитализации у пациентов группы риска. Впечатляющие показатели, полученные в клинических испытаниях, должны найти подтверждение в клинической практике, зачастую нивелирующей окончательные результаты использования даже самых эффективных лекарственных препаратов. Необходимо накопление, анализ и публикация данных об использовании данного антивирусного средства у различных категорий пациентов, что позволит в полной мере оценить результативность препаратов, заслуживших высокую оценку ВОЗ и национальных систем здравоохранения тех стран, в которых данные препараты доступны.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Подготовка публикации не имела финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Автор подготовила научный обзор литературы, на основании которого была написана статья, прочла и одобрила финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The preparation of the publication did not have financial support or sponsorship.

Conflict of interest. The author declare no conflict of interest.

The author has prepared a scientific literature review, that became the basis of the article, read, and approved the final version before its publication.

Об авторах

Ольга Юрьевна Кузнецова

Автор, ответственный за переписку.
Email: oukuznetsova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2440-6959
SPIN-код: 7200-8861
Scopus Author ID: 24448739500
ResearcherId: O-4056-2014

д-р мед. наук, профессор

Список литературы

Дополнительные файлы