Особенности ведения и вакцинации коморбидных пациентов с ревматическими заболеваниями в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

У пациентов с ревматическими заболеваниями все чаще отмечается развитие инфекционных осложнений из-за формирования вторичного иммунодефицита вследствие активности иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) и применения препаратов иммуносупрессивного действия [1–4]. В настоящее время определен общий патогенетический механизм развития органных поражений при COVID-19 и ИВРЗ, называемый тромбовоспалением. Он связан с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, индуцирующих повреждение эндотелиальных клеток, тромбоцитов, системы комплемента и образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs, neutrophil extracellular traps) [5–11]. Установлено, что COVID-19 сопровождается развитием таких внелегочных клинических проявлений, как артралгии, миалгии, васкулит, миокардит, антифосфолипидный синдром. Лабораторные изменения, выявляемые при COVID-19, в том числе цитопения, повышение уровня острофазовых белков, ферритина, D-димера, провоспалительных цитокинов, антител к фосфолипидам и антинуклеарных антител, характерны и для ИВРЗ.

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

В научных публикациях отсутствуют однозначные доказательства того, что ревматические заболевания сильнее других способствуют развитию COVID-19 [12–14].

Опубликованы результаты опроса 320 больных ИВРЗ, проживающих в Ломбардии — провинции Италии с самой высокой заболеваемостью COVID-19 [15]. Ревматоидным артритом страдали 57 % опрошенных, спондилоартритами — 43 %. Терапию ингибиторами фактора некроза опухоли получали 52 %, другими генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) — 40 %, таргетными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) — 8 %. В указанной группе отмечено всего 4 случая заражения COVID-19, верифицированных при исследовании мазка из зева. Еще у 4 пациентов наблюдалась клиническая симптоматика COVID-19. У 5 пациентов, контактировавших с заболевшими COVID-19, в течение 2 нед. симптомы заболевания отсутствовали. Пациентам с клиническими и/или лабораторными признаками COVID-19 временно отменяли прием ГИБП или таргетных БПВП и назначали антибиотикотерапию. У всех пациентов не зафиксировано тяжелых респираторных осложнений, летальных исходов и рецидивов основного заболевания. Авторы опроса предположили, что у пациентов с хроническими артритами, принимающих таргетные БПВП или ГИБП, риск развития угрожающих жизни осложнений COVID-19 не превышает общепопуляционный риск, поэтому «профилактическая» отмена такой терапии не оправдана и может вызвать рецидив основного ИВРЗ.

Аналогичный опрос проведен у 162 больных системными васкулитами с поражением сосудов крупного калибра [16]. Две трети пациентов проживали в Ломбардии. Артериитом Такаясу страдали 67 пациентов, гигантоклеточным артериитом — 95 пациентов. Из них 51 пациент получал метотрексат, 5 — лефлуномид, 53 — тоцилизумаб, 25 — инфликсимаб, 8 — комбинированную терапию (БПВП и ГИБП). Наличие COVID-19 верифицировано у 4 опрошенных, двое из которых были госпитализированы, излечены и выписаны. У 12 больных при симптомах ОРВИ не выявлен COVID-19. Такое же количество пациентов контактировало с заболевшими COVID-19 без последствий. Таким образом, предшествующая терапия иммуносупрессантами у больных системными васкулитами не оказала значимого негативного влияния на течение COVID-19. Авторы опроса сделали вывод, что приостанавливать иммуносупрессивную терапию у этих пациентов в период пандемии нет необходимости.

Напротив, другое когортное итальянское исследование, проведенное в группе пациентов, наблюдающихся по одному или обоим рассматриваемым здесь заболеваниям, показали, что из 1641 пациента в группе больных ревматического профиля распространенность COVID-19 выше, чем в популяции лиц, не страдающих ИВРЗ (1,5 и 0,3 % соответственно). COVID-19 чаще выявляли у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, и реже — у пациентов с воспалительными артритами. При этом вирусная инфекция чаще развивалась у пациентов c ИВРЗ, не принимающих синтетические и таргетные БПВП, ГИБТ и глюкокортикоиды [17].

Согласно данным многоцентрового когортного исследования [17], в котором оценивались клинические исходы у госпитализированных пациентов с COVID-19 и хроническими воспалительными и аутоиммунными ревматическими заболеваниями, среди 456 пациентов тяжелое течение COVID-19 у больных ИВРЗ зафиксировано ненамного чаще, чем у пациентов другого профиля (31,6 и 28,1 % соответственно). Важно отметить, что наличие заболевания соединительной ткани, а не его терапия, ассоциировалось в этой когорте с тяжелым течением COVID-19. Причем коморбидные состояния возникали с равной частотой как у больных ИВРЗ, так и у остальных пациентов.

В исследовании, выполненном в Научно-исследовательском институте ревматологии (НИИР) им. В.А. Насоновой, показано, что у больных ревматоидным артритом факторами риска развития пневмонии были высокая активность воспалительного процесса (отношение шансов (ОШ) 15,5; p < 0,001) и отсутствие приема БПВП (ОШ 5,6; p < 0,001). При сочетании обоих факторов риск развития пневмонии повышался до 19,3. Таким образом, достижение и сохранение контроля над активностью ИВРЗ необходимы для снижения частоты развития коморбидных инфекций [18].

Можно согласиться с данными последних исследований, показавшими что риск развития COVID-19 у пациентов с ИВРЗ может незначительно превышать общепопуляционный риск при наличии установленных факторов, усугубляющих ее течение (пожилой возраст, ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания). И, по нашему мнению, пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию и высокие дозы глюкокортикоидов, могут переживать длительный период положительной вирусной репликации и выделения жизнеспособного вируса, поэтому они нуждаются в динамическом наблюдении и коррекции противоревматической терапии. Следовательно, неблагоприятный коморбидный фон, активность течения основного заболевания и высокие дозы глюкокортикоидов определяют неблагоприятный прогноз течения ИВРЗ в период пандемии COVID-19.

ПОСТКОВИДНЫЕ СИНДРОМЫ В РЕВМАТОЛОГИИ

Еще одной нерешенной проблемой для пациентов с ревматическими заболеваниями является лечение постковидного синдрома, включающего признаки или аномальные клинические параметры, которые сохраняются через 4 нед. и более после заражения COVID-19 и рассматриваются как долгосрочные последствия заболевания. В настоящее время в Рubmed представлено более 4104 упоминаний о постковидном синдроме. Выявлено 55 долгосрочных эффектов COVID-19, наиболее значимыми из которых являются усталость (58 %), головная боль (44 %), нарушение внимания (27 %), алопеция (25 %), одышка (24 %), миалгии (19 %), а также артралгии и артриты (15 %) [19].

На сегодняшний день отсутствуют однозначные данные о характере при COVID-19 недифференцированного артрита (НДА), который может протекать либо в рамках поствирусного артрита, либо являться дебютом ИВРЗ, таким как ревматоидный артрит, спондилоартриты, системная красная волчанка, болезнь Шегрена, системные васкулиты, воспалительные миопатии и др. (рис. 1). По нашим данным поствирусный артрит развивается в среднем у 35 % пациентов с НДА и характеризуется ранним началом артрита во время специфических проявлений COVID-19 (1–4 нед.). Клиническими проявлениями поствирусного артрита являются моно- и олигоартрит коленных, голеностопных, проксимальных и дистальных межфаланговых суставов, припухлость периартикулярных мягких тканей, отсутствие деструктивных изменений в суставах и хронизации процесса, а также хороший ответ на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и короткие курсы глюкокортикоидов (рис. 2, 3) [20]. Однако поствирусный артрит в большинстве случаев остается диагнозом-исключением. Дифференциальную диагностику проводят пациентам с септическими, микрокристаллическими артритами, реактивными артритами, дебютами иммуновоспалительных ревматических заболеваний, включая ревматоидный артрит, аксиальные спондилиты, системные заболевания соединительной ткани. Этиологическую роль SARS-CoV-2 подтверждает отсутствие признаков другого ревматического заболевания: повышения уровня мочевой кислоты, ревматоидного фактора, числа антител к циклическому цитруллинированному пептиду, антинуклеарного фактора, наличия антигена гистосовместимости HLA B-27 [21].

 

Рис. 1. Схема эволюции суставного синдрома после COVID-19 (собственные данные). ИВРЗ — иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Fig. 1. The scheme of the evolution of the joint syndrome after COVID-19 (own data). IIRD — immuno-inflammatory rheumatic diseases

 

Рис. 2. Артрит мелких суставов левой кисти (III, IV пястно-фаланговых; III, IV проксимальных межфаланговых суставов). Вовлечение окружающих мягких тканей (собственные данные)

Fig. 2. Arthritis of small joints of the left hand (III, IV metacarpophalangeal; III, IV proximal interphalangeal joints). Involvement of surrounding soft tissues (own data)

 

Рис. 3. Полный регресс всех проявлений суставного синдрома на фоне приема ацеклофенака по 200 мг/сут в течение 14 дней (собственные данные)

Fig. 3. Complete regression of all forms of joint syndrome in patients receiving aceclofenac 200 mg/day for 14 days (own data)

 

У пациентов с НДА часто выявляется ранний ревматоидный артрит. Его формирование из НДА включает такие признаки, как симметричный артрит, быстрое увеличение числа болезненных и припухших суставов, преимущественно коленных, лучезапястных, проксимальных межфаланговых суставов кистей и плюснефаланговых суставов стоп, серопозитивность по ревматоидному фактору и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду. При ультразвуковом исследовании суставов выявляют теносиновиты и костно-хрящевые эрозии. В синовиальной жидкости пораженных суставов присутствуют рагоциты [22].

Для определения диагностических значений антинуклеарного фактора (≥1 : 160 на клеточной линии Hep 2) у пациентов с НДА, перенесших COVID-19, необходимо дальнейшее клинико-иммунологическое обследование на предмет дебюта ИВРЗ. Однако следует учитывать, что позитивность по антинуклеарному фактору и антителам к ДНК может наблюдаться в рамках иммуноопосредованного ответа на вирусную инфекцию у лиц без ИВРЗ [23], а также диагноз НДА может быть сохранен у пациентов с персистирующим суставным синдромом без критериальных проявлений какого-либо ревматического заболевания [20]. Поэтому диагностику следует сопровождать наблюдением в динамике.

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ В УСЛОВИЯХ ПАНДЕМИИ

В июле 2020 г. Ассоциация ревматологов России выпустила проект рекомендаций «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания», в которых сформулированы основные положения по ведению больных ИВРЗ [24].

1. Пациенты ИВРЗ составляют группу риска в отношении заболевания и неблагоприятного течения COVID-19.
2. Инфицирование SARS-CoV-2 (как и другими вирусами) может вызывать обострение патологического процесса при ревматических заболеваниях.
3. Высокая частота кардиометаболической и легочной коморбидности, характерная для ИВРЗ, в случае развития COVID-19, может способствовать снижению эффективности терапии основного заболевания и затруднять диагностику инфекции (поражения легких).
4. Патология иммунной системы при ИВРЗ и сопутствующие коморбидные заболевания могут утяжелять течение инфекции и увеличивать риск развития «синдрома цитокинового шторма».
5. Противоревматическая терапия, включающая НПВП, глюкокортикоиды, ГИБП, стандартные и таргетные БПВП, может оказывать разнонаправленное влияние на течение COVID-19.
6. Факторами риска заболевания COVID-19 и тяжелого течения инфекции у пациентов с ревматическими заболеваниями являются:
   
   • пожилой возраст;
   • прием высоких доз противоревматических препаратов;
   • одномоментный прием нескольких противоревматических препаратов, особенно в комбинации с глюкокортикоидами;
   • высокая активность заболевания;
   • коморбидные заболевания — артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, интерстициальное заболевание легких, другие заболевания легких (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная легочная гипертензия), гломерулонефрит (особенно с почечной недостаточностью), нейтропения, заболевания печени, лечение циклофосфамидом и ритуксимабом;
   • роль НПВП в увеличении риска осложнений COVID-19 полностью не исследована: возможно применение НПВП в низких дозах (ибупрофен, кетопрофен) или парацетамола в качестве жаропонижающего препарата.
7. Не рекомендуется прерывание лечения глюкокортикоидами, но следует по возможности максимально снизить дозу препарата.
8. Рекомендуется продолжить прием аминохинолиновых препаратов (гидроксихлорохин) или назначить их при отсутствии противопоказаний.
9. При отсутствии противопоказаний выполнить иммунизацию вакциной против пневмококковой инфекции.
10. При обнаружении инфицирования COVID-19 или при подозрении на наличие инфицирования следует временно прервать лечение «противоревматическими» препаратами (за исключением глюкокортикоидов, гидроксихлорохина и сульфасалазина) и обратиться за консультацией к ревматологу.
11. Безопасность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II у пациентов с ИВРЗ, страдающих COVID-19, по соответствующим показаниям, нуждается в дальнейшем изучении.
12. Во время пандемии следует избегать необязательной госпитализации пациентов в ревматологический стационар и амбулаторных консультаций.
13. Следует максимально использовать виртуальные методы коммуникации с пациентами.
14. В случае осложнения COVID-19 острым респираторным дистресс-синдромом в сочетании с проявлениями синдрома «цитокинового шторма», доказана эффективность ингибиторов интерлейкина 6Р (тоцилизумаба, сарилумаба).
15. Обсуждается возможность применения ГИБП, блокирующих активность «провоспалительных цитокинов: интерлейкина 1β, гамма-интеферонов, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкина 18 для лечения синдрома «цитокинового шторма».
16. Для профилактики и лечения COVID-19 показаны ингибиторы янус-киназы, в том числе барицитиниб, обладающий противовирусной активностью (блокирует эндоцитоз SARS-CoV-2 в альвеолярные клетки легких) и подавляющий синтез провоспалительных цитокинов, участвующих в иммунопатогенезе COVID-19.

ВАКЦИНАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

В условиях пандемии COVID-19 эксперты Европейской антиревматической лиги настоятельно рекомендуют проводить вакцинацию в первую очередь против гриппа и пневмококковой инфекции для абсолютного большинства больных ИВРЗ.

Данное обстоятельство обусловлено существенным риском летальных исходов от инфекций дыхательных путей у пациентов ревматологического профиля, особенно с учетом высокой частоты поражения респираторного тракта при COVID-19 [25].

На вакцины против COVID-19 возложены большие надежды, но их применение у пациентов с ИВРЗ возможно только после решения ряда вопросов. До сих пор не ясно, как долго сохраняются протективные уровни антител против COVID-19 после выздоровления. Предполагается, что преимущество иммунизации против COVID-19 (предотвращение или уменьшение тяжести инфекции) значительно превысит любой риск, связанный с вакциной. В то же время отсутствуют какие-либо данные крупных клинических исследований, посвященных изучению эффективности, иммуногенности и безопасности вакцин против COVID-19 у пациентов с ИВРЗ как в России, так и в мире.

В условиях недостатка информации 11 июня 2021 г. в НИИР им. В.А. Насоновой выпустили временные рекомендации по вакцинации пациентов с ИВРЗ [21].

1. Вопрос о введении вакцины против COVID-19 при ИВРЗ следует решать в индивидуальном порядке с учетом эпидемиологической ситуации, активности ревматического заболевания, проводимой терапии (лучше за 4 нед. до начала лечения иммуносупрессивными лекарственными препаратами) и обязательно при информировании и добровольном согласии пациента.
2. Если пациент с ИВРЗ уже получает терапию иммуносупрессивными препаратами, при проведении вакцинации против COVID-19 с целью повышения иммуногенности вакцины возможны следующие действия:
   
   • метотрексат, ингибиторы янус-киназы, циклофосфан, микофенолата мофетил — пропустить применение препарата в течение 1 нед. после каждой дозы вакцины, если это возможно;
   • абатацепт подкожно — пропустить применение препарата в течение 1 нед. до и 1 нед. после 1-й дозы вакцины, 2-я доза — без изменений;
   • абатацепт внутривенно — пропустить применение препарата в течение 4 нед. до и 1 нед. после 1-й дозы вакцины, 2-я доза — без изменений;
   • ритуксимаб — начать вакцинацию, как минимум, через 5 мес. после момента последнего введения препарата и за 4 нед. до предстоящей инфузии.

Вопрос о временной отмене иммуносупрессивной терапии в связи с вакцинацией настоятельно рекомендуется предварительно обсудить в каждом конкретном случае.

3. После вакцинации против COVID-19 пациенты с ИВРЗ должны продолжать выполнять общие профилактические мероприятия: социальное дистанцирование, ношение масок, гигиену рук и т. д.

4. Члены семьи и другие лица, тесно контактирующие с больными ИВРЗ, должны быть иммунизированы против COVID-19 для создания эффекта «кокона вакцинации» в окружении больного.

5. Все пациенты с ИВРЗ в условиях пандемии COVID-19 должны получать вакцинацию против сезонного гриппа и пневмококковой инфекции при отсутствии противопоказаний в соответствии с действующими национальными рекомендациями.

В течение ближайших 1–2 мес. в НИИР им. В.А. Насоновой планируется начать клинические исследования по изучению применения при ревматических заболеваниях отечественной вакцины «КовиВак», произведенной в Федеральном центре исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова Российской академии наук.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Больные ИВРЗ особенно подвержены инфекционным осложнениям COVID-19. Краткосрочные и долгосрочные эффекты COVID-19 у пациентов с ИВРЗ полностью не изучены, но мы можем полагать, что низкая активность ИВРЗ и адекватно подобранная противоревматическая терапия способствуют профилактике тяжелого течения COVID-19.

Нерешенной остается проблема лечения «постковидного» синдрома при ИВРЗ, включающего признаки или аномальные клинические параметры, которые сохраняются через 4 нед. и более после заражения COVID-19 и рассматриваются как долгосрочные последствия заболевания. Не разработаны оптимальные подходы к терапии и вакцинации против COVID-19 у пациентов с ИВРЗ.

Представленные данные свидетельствуют о необходимости продолжения изучения взаимовлияния ИВРЗ и COVID-19, в том числе особенностей формирования недифференцированного артрита и ревматических заболеваний у пациентов, не имевших ранее какой-либо ревматологической патологии. Решение этих вопросов позволит разработать обоснованные алгоритмы ведения данной группы пациентов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование не имело финансового обеспечения или спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Ирина Борисовна Беляева

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Клиническая ревматологическая больница № 25

Email: belib@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7981-6349
SPIN-код: 3136-9062

д-р мед. наук, доцент

Россия, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41; Санкт-Петербург

Вадим Иванович Мазуров

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Клиническая ревматологическая больница № 25

Email: maz.nwgmu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0797-2051
SPIN-код: 6823-5482
Scopus Author ID: 16936315400
ResearcherId: J-9643-2014

д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, академик РАН

Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41; Санкт-Петербург

Любовь Евгеньевна Саранцева

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова; Клиническая ревматологическая больница № 25

Email: dr.liubovs@gmail.com
Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41; Санкт-Петербург

Евгений Александрович Трофимов

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: evgeniy.trofimov@szgmu.ru
SPIN-код: 4358-1663

канд. мед. наук, доцент

Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41

Список литературы

Дополнительные файлы