Распределение генотипов гена SLC2A9 и диаметр левого предсердия у пациентов с артериальной гипертензией и фибрилляцией предсердий

Полный текст

Помимо развития подагры повышение уровня мочевой кислоты (МК) в крови связывают с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) [1].

Фибрилляция предсердий (ФП) и артериальная гипертензия (АГ) — две наиболее распространенные, зачастую сочетающиеся патологии ССС. Частота возникновения данных заболеваний увеличивается с возрастом, они приводят к многочисленным осложнениям и высокому уровню смертности [2].

В связи с широкой распространенностью среди населения АГ с ней связано больше случаев ФП, чем с каким-либо другим фактором риска. Риск развития ФП у пациентов, страдающих гипертензией, по сравнению с пациентами с нормальным артериальным давлением (АД) выше в 1,9 раза [3].

Единой точки зрения, объясняющей взаимосвязь ГУ и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), пока не существует. Известно несколько концепций, трактующих возможное влияние МК на возникновение и прогрессирование ряда ССЗ, что доказывают результаты некоторых клинических и экспериментальных исследований [4].

МК оказывает целый ряд негативных воздействий и, таким образом, может быть непосредственно вовлечена в патогенез ССЗ. В целом прооксидантную активность, истощение оксида азота и эндотелиальная дисфункцию, стимулирование воспаления и потенцирование сосудосуживающих и пролиферативных сосудистых стимулов можно расценивать как наиболее очевидные механизмы вовлечения МК в патогенез болезней системы кровообращения [5].

Проводимые в последние годы полногеномные исследования продемонстрировали важную роль генетической предрасположенности к нарушению пуринового обмена. В частности, полиморфизмы генов, кодирующих уратные транспортеры в почках и кишечнике (SLC2A9, SLC22A12, ABCG2 и др.), могут быть причиной повышения уровня МК и значимым фактором риска возникновения подагры и ГУ [6].

Ген SLC2A9 расположен на коротком плече 4-й хромосомы в 15.3–16 позиции, кодирует белок, известный как глюкозный транспортер 9 (GLUT9) или эффлюксный транспортер уратов (URATv1) [7]. В проксимальных канальцах почек SLC2A9 переносит МК через базолатеральную мембрану в кровь в процессе реабсорбции, тем самым играя важную роль в гомеостазе МК [8].

Ген SLC2A9 имеет относительно консервативную аминокислотную последовательность в седьмой и восьмой спиралях, расположенных вокруг центрального канала транспортного белка [9], что делает полиморфный вариант в интроне 7 очень важным. Полиморфизм rs734553 в интроне 7 (аллели А/С) может изменять полярность некоторых из этих консервативных аминокислот. Следовательно, может влиять на сродство транспортеров к МК, что приводит к изменению уровня МК в крови [10].

Согласно опубликованной информации, полиморфизм rs734553 в интроне 7 гена SLC2A9 влияет на уровень МК в сыворотке крови, способствуя предрасположенности к подагре, болезни Паркинсона или прогрессированию хронической болезни почек (ХБП) [11, 12].

Недавно было установлено, что распространенные генетические варианты SLC2A9 тесно связаны с уровнем уратов в сыворотке крови и подагрой в когортах представителей европеоидной расы из Италии, Великобритании, Хорватии, США, Германии и Австрии [13]. Генетические варианты SLC2A9 влияли на уровень МК у взрослых пациентов из Кореи [14].

В зарубежной литературе описан ряд исследований, посвященных изучению взаимосвязи между уровнем МК в крови и диаметром левого предсердия (ЛП) у пациентов как с кардиальной патологией, так и без нее. Так, K.P. Letsas и соавт. представили результаты исследования, включавшего 86 пациентов с ФП и 48 пациентов без аритмии. Установлено, что уровень МК достоверно коррелировал с диаметром ЛП (p < 0,001) [15].

В результате ретроспективного анализа 3043 медицинских карт T.F. Chao и соавт. показали, что ГУ взаимосвязана с большим диаметром ЛП [16]. Схожие результаты получены и в другом исследовании, включавшем пациентов с АГ. Уровень МК также был связан с диаметром ЛП и являлся фактором риска дилатации ЛП [17].

Согласно результатам крупного исследования T.H. Hidru и соавт. в 2020 году, проведенного с использованием данных 9618 пациентов с АГ из больничного реестра, ГУ и больший диаметр ЛП независимо связаны с более высокой вероятностью развития ФП [18].

Цель исследования — изучить частоту встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 и диаметр ЛП у пациентов с АГ и ФП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 104 пациента, из них 94 (90,4 %) мужчин и 10 (9,6 %) женщин, в возрасте 55 [45; 61] лет. Пациенты были разделены на следующие группы: 1-я — пациенты с ФП (n = 13); 2-я — пациенты с АГ и ФП (n = 68), 3-я — пациенты с АГ (n = 23).

Критериями включения в исследование для 1-й группы являлись наличие идиопатической формы ФП либо ФП, развившейся на фоне ишемической болезни сердца (ИБС). Критериями включения в исследование для 2-й группы являлись наличие АГ и ФП, развившейся на фоне АГ и/или ИБС. Выделение форм ФП проводилось на основе рекомендаций Европейского общества кардиологов 2012 г. [19]. Критериями включения в 3-ю группу служило наличие АГ, а также отсутствие анамнеза ФП и других клинически значимых нарушений ритма.

Критериями исключения из исследования были наличие острой коронарной или цереброваскулярной патологии на момент обследования, инфаркта миокарда либо нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, клинически значимой клапанной патологии ревматической или другой этиологии, недостаточность кровообращения Н2А и выше, кардиохирургического вмешательства в анамнезе, ФП после употребления алкоголя, мультифокального атеросклероза, подагры, ХБП, сахарного диабета (СД), ожирения, нарушения функции щитовидной железы, бронхолегочной патологии, обострения заболеваний желудочно-кишечного тракта, нарушения функции печени, активного воспалительного процесса любой локализации.

Всем пациентам проводились клинико-лабораторные и инструментальные исследования, включавшие в себя сбор анамнеза, физикальное обследование, запись электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, суточное мониторирование ЭКГ, общеклинические лабораторные исследования. Уровень МК в сыворотке крови определяли ферментативным колориметрическим методом. Наличие ГУ считали при повышении уровня МК в сыворотке крови выше 360 мкмоль/л у женщин и 400 мкмоль/л у мужчин и отсутствии признаков подагрического артрита [20]. Определение ксантиноксидазы в сыворотке крови проводилось методом, основанном на твердофазном «сэндвич»-варианте иммуноферментного анализа, определение метаболитов пуринового обмена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Молекулярно-генетические методы исследования включали в себя определение полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 с помощью методики полимеразной цепной реакции. В качестве исследуемого материала для изучения полиморфизма использовали цельную венозную кровь. Выделение геномной ДНК человека проводилось набором реагентов «ДНК-Экстран-1» («Синтол», Российская Федерация). Выявление каждого полиморфного варианта rs734553 гена SLC2A9 проводили с помощью соответствующего набора реактивов производства «Литех» (Российская Федерация). Амплификация ДНК проводилась на амплификаторе Rotor Gene-Q («Qiagen», Германия).

В качестве характеристики структурных изменений ЛП учитывался диаметр ЛП, равный передне-заднему размеру ЛП, при выполнении трансторакальной эхокардиографии на ультразвуковой системе Philips, IE-33 с помощью широкополосного фазированного датчика S5-1 с технологией Pure Wave Crystal (монокристалл) с расширенной частотной полосой от 1 до 5 МГц с использованием стандартных позиций (в М, В и доплеровском режиме). Наличие дилатации ЛП считали при диаметре ЛП выше 38 мм у женщин и 40 мм у мужчин [21].

Во время пребывания в стационаре лечение пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами ФП соответствовало стратегии контроля ритма с назначением антиаритмических препаратов III класса (амиодарон или соталол). Всем пациентам с персистирующей формой ФП, кроме того, проводили электрическую кардиоверсию с целью восстановления синусового ритма. Лечение пациентов с постоянной формой ФП соответствовало стратегии контроля частоты сердечных сокращений, который достигался назначением β-адреноблокатора (метопролол, бисопролол или карведилол). Лечение пациентов 3-й группы соответствовало алгоритмам ведения пациентов с АГ, целью которых является достижение целевого уровня артериального давления (АД). Все пациенты получали также один из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — периндоприл, рамиприл, лизиноприл — или комбинированную терапию в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов 2018 года [22].

Полученные данные обработаны с использованием программы Statistica 10.0 для Windows (StatSoft, Inc., США). Описательные статистики были представлены как Ме (Q1; Q3), где Ме — медиана, Q1, Q3 — 1-й и 3-й квартили, соответственно. Для оценки различий количественных признаков между двумя независимыми группами применен U-критерий Манна – Уитни. При сравнении 3 независимых групп использован критерий Краскела – Уоллиса; при необходимости выполнялись апостериорные попарные сравнения по критерию Стила – Дваса – Кричлоу – Флинера. При сравнении категориальных переменных между группами — точный двусторонний критерий Фишера и χ²-критерий однородности Пирсона (в случае сравнения дихотомических признаков между двумя группами для последнего использовалась поправка Йетса). Связь между количественной и дихотомической переменными описывалась при помощи рангово-бисериальногго коэффициента rrb.

При попарных сравнениях распределений качественных признаков к p-значениями применялась поправка Холма. Различия считались статистически значимыми при значении р < 0,05. Распределение аллелей и генотипов в исследуемых группах пациентов проверяли на соответствие равновесию Харди – Вайнберга и оценивали с помощью критерия χ².

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование были включены 104 пациента. Медиана возраста 55 [45; 61] лет. Доля мужчин в общей выборке составила 90,4 %. Во всех 3 группах преобладали мужчины (85, 93 и 87 % соответственно), что соответствует опубликованным статистическим данным по распространенности АГ и ФП [23, 24].

Характеристика групп пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование

Параметры	Группа 1 (n = 13)	Группа 2 (n = 68)	Группа 3 (n = 23)	p
Мужчины, n (%)	11 (85%)	63 (93%)	20 (87%)	< 0,001
Возраст, лет	47 [42; 58]	57 [51; 62]	45 [38; 50]	< 0,001
САД, мм рт. ст.	110 [110; 120]	140 [130; 155]	150 [140; 160]	< 0,001
ДАД, мм рт. ст.	70 [70; 80]	90 [87, 5; 100]	90 [90; 100]	< 0,001
Стаж ФП, мес.	16 [5; 36]	22 [3; 96]	–	< 0,001
Индекс массы тела, кг/м2	26,8 [25, 7; 28, 6]	26,8 [25, 7; 28, 3]	26,8 [25, 6; 27, 5]	> 0,05
Мочевая кислота, мкмоль/л	310 [273; 370]	335 [284; 413]	330 [281; 390]	< 0,001
Ксантиноксидаза, пг/мл	0,66 [0, 17; 0, 71]	0,51 [0, 17; 0, 92]	0,58 [0, 25; 0, 76]	> 0,05
Гипоксантин, мкмоль/л	6,47 [3, 98; 10, 05]	4,9 [2, 4; 8, 2]	3,9 [1, 8; 8, 5]	< 0,001
Ксантин, мкмоль/л	0,73 [0, 39; 0, 83]	0,7 [0, 5; 1]	0,69 [0, 4; 0, 9]	< 0,001
Аденозин, мкмоль/л	0,12 [0, 08; 0, 17]	0,12 [0, 08; 0, 17]	0,13 [0, 09; 0, 17]	0,01
ЛП (передне-задний размер), мм	39 [38; 42]	41 [38; 43]	35 [34; 38]	< 0,001
ФВ ЛЖ, %	62 [60; 64]	63 [58; 66]	65 [63; 70]	0,03
Гипертрофия ЛЖ, n (%)	2 (15,4)	49 (72,1)	11 (47,8)	< 0,001
МЖП в диастолу, мм	11 [10; 11]	13 [12; 14]	12 [11; 14]	< 0,001
ЗС ЛЖ в диастолу, мм	11 [10; 11]	12 [11; 13]	11 [11; 12]	< 0,001
ОТС ЛЖ	0,44 [0, 41; 0, 48]	0,46 [0, 42; 0, 50]	0,44 [0, 41; 0, 51]	> 0,05

Примечание. Здесь и в табл. 2–3: данные представлены в виде абсолютного числа пациентов (%) или медианы, 25 % и 75 % квартилей.

 

Уровень МК составил 310 [273; 370] мкмоль/л у пациентов с ФП (1-я группа), 335 [284; 413] мкмоль/л у пациентов с АГ и ФП (2-я группа), 330 [281; 390] мкмоль/л у пациентов с АГ (3-я группа) (р < 0,001) (см. табл. 1).

ГУ выявлена у 33 (31,7 %) пациентов, из которых 4 (3,8 %) пациента состоят в 1-й группе, 24 (23,1 %) пациента во 2-й группе и 5 (4,8 %) пациентов в 3-й группе. Нормальный уровень МК — у 71 (68,3 %) пациентов.

Диаметр ЛП определялся больший у пациентов 2-й группы и составил 41 [38; 43] мм, у пациентов 1-й группы — 39 [38; 42] мм, у пациентов 3-й группы — 35 [34; 38] мм (р < 0,001), (табл. 1).

Дилатация ЛП обнаружена у 40 (38,5 %) пациентов суммарно из всех групп, из них у 35 (51,5 %) пациентов из 2-й группы, у 5 (38,5 %) пациентов из 1-й группы. У пациентов 3-й группы не выявлена. В норме диаметр ЛП — у 64 (61,5 %) пациентов.

Далее, для последующего анализа пациентов, группы 1, 2 и 3 были объединены и из них выделены подгруппы с гиперурикемией (ГУ «+») и без гиперурикемии (ГУ «–»), (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика групп пациентов с и без гиперурикемии, включенных в исследование

Показатель	ГУ «+» (n = 33)	ГУ «–» (n = 71)	р
Возраст, годы	54 [43; 57]	55 [45; 62]	> 0,05
Мужчины, n (%)	30 (90,9%)	63 (88,7%)	> 0,05
САД, мм рт. ст.	150 [140; 160]	140 [130; 150]	> 0,05
ДАД, мм рт. ст.	90 [90; 100]	90 [80; 100]	> 0,05
Индекс массы тела, кг/м2	26,8 [26, 5; 28, 2]	26,7 [25, 6; 28, 3]	> 0,05
Пароксизмальная форма ФП, n (%)	4 (12,1%)	21 (29,6%)	0,04
Персистирующая форма ФП, n (%)	13 (39,4%)	22 (30,9%)	> 0,05
Постоянная форма ФП, n (%)	11 (33,3%)	10 (14,1%)	0,004
Креатинин, мкмоль/л	99,5 [89, 6; 108]	98,2 [89; 106]	> 0,05
Глюкоза, мкмоль/л	5,6 [5, 3; 6, 1]	5,5 [5, 2; 5, 9]	> 0,05
С-реактивный белок, мг/л	3,7 [0, 7; 4, 6]	2 [0, 3; 4]	> 0,05
Мочевая кислота, мкмоль/л	420 [412; 423]	310 [267; 330]	< 0,001
Ксантиноксидаза, пг/мл	0,51 [0, 17; 0, 89]	0,65 [0, 23; 0, 9]	> 0,05
Гипоксантин, мкмоль/л	5,57 [2, 38; 7, 9]	4,85 [2, 16; 8, 59]	> 0,05
Ксантин, мкмоль/л	0,73 [0, 52; 1, 05]	0,71 [0, 49; 1]	> 0,05
Аденозин, мкмоль/л	0,13 [0, 09; 0, 16]	0,12 [0, 08; 0, 17]	> 0,05
ЛП (передне-задний размер), мм	42 [39; 44]	38 [36; 42]	0,002
ФВ ЛЖ, %	60 [57; 65]	64 [61; 67]	0,02
Гипертрофия ЛЖ, n (%)	22 (66,7%)	41 (57,8%)	> 0,05
МЖП в диастолу, мм	13 [12; 13]	13 [11; 14]	> 0,05
ЗС ЛЖ в диастолу, мм	12 [11; 13]	12 [11; 13]	> 0,05
ОТС ЛЖ	0,45 [0, 42; 0, 49]	0,45 [0, 42; 0, 50]	> 0,05

Примечание. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ФП — фибрилляция предсердий; ЛП — левое предсердие; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ЛЖ — левый желудочек; МЖП — межжелудочковая перегородка; ЗС ЛЖ — задняя стенка левого желудочка; ОТС ЛЖ — относительная толщина стенок левого желудочка.

 

Особый интерес представляют полученные нами данные о наличие взаимосвязи ГУ с диаметром ЛП (U = 1616,0, p = 0,002, rrb = –0,379). У пациентов с ГУ определялся больший диаметр ЛП, чем у пациентов с нормальным уровнем МК — 42 [39; 44] мм и 38 [36; 42] мм соответственно (p = 0,002) (табл. 2) [25]. Дилатация ЛП чаще встречалась у пациентов с ГУ — 19 (57,6 %) случаев, из них у 16 (48,5 %) пациентов, состоявших во 2-й группе, и у 3 (9,1 %) пациентов в 1-й группе. Дилатация ЛП у пациентов с нормальным уровнем МК выявлена у 21 (29,6 %) пациента.

По результатам молекулярно-генетического исследования полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 выявлены 3 вида генотипов: AA — гомозиготный доминантный, AC — гетерозиготный, CC — гомозиготный рецессивный.

При сравнении диаметра ЛП и генотипа полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 среди всех групп пациентов достоверных различий получено не было. Однако диаметр ЛП у пациентов 2-й группы с генотипом СС (43 [42; 44] мм) и генотипом АС (40 [49; 43] мм) определялся больший, чем с генотипом АА (38 [38; 42] мм). Диаметр ЛП у пациентов 1-й группы с генотипом АС (40 [38; 42] мм) был больше, чем у лиц с генотипом АА (38 [34; 38] мм), (табл. 3).

 

Таблица 3. Диаметр левого предсердия в зависимости от генотипа полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 у исследуемых пациентов

Показатель, группа	SLC2A9 (rs734533) AA	SLC2A9 (rs734533) AС	SLC2A9 (rs734533) СС	р
ЛП (передне-задний размер), мм, группа 1 (n = 13)	38 [34; 38]	40 [38; 42]	–	0,07
ЛП (передне-задний размер), мм, группа 2 (n = 68)	38 [38; 42]	40 [39; 43]	43 [42; 44]	0,08
ЛП (передне-задний размер), мм, группа 3 (n = 23)	36 [35; 38]	35 [32; 39]	35 [32; 37]	0,6

Примечание. ЛП — левое предсердие.

 

При изучении частоты распределения генотипов и аллелей полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 у пациентов с дилатацией ЛП (табл. 4) нами было установлено, что во 2-й группе пациентов с АГ и ФП достоверно чаще, по сравнению с другими группами пациентов, встречался генотип АС (23,5 %) (р = 0,004), а также наблюдалась тенденция к более высокой встречаемости генотипов АА (13,2 %) и СС (14,7 %), однако она не достигла критериев статистической значимости. Следует отметить, что у пациентов 1-й группы дилатация ЛП была диагностирована только с генотипом АС (38,5 %). Дилатация ЛП у пациентов 3-й группы не выявлена.

 

Таблица 4. Распределение генотипов и аллелей полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 у пациентов с дилатацией левого предсердия

Полиморфизм, генотип SLC2A9 (rs734533)	Группа 1 (n = 13), абс. (%)	Группа 2 (n = 68), абс. (%)	Группа 3 (n = 23), абс. (%)	р
АА	0 (0)	9 (13,2)	0 (0)	0,09
АС	5 (38,5) *	16 (23,5) #	0 (0) *#	0,004
СС	0 (0)	10 (14,7)	0 (0)	0,06
Аллель А	5 (50)	34 (48,6)	0 (0)	1
Аллель С	5 (50)	36 (51,4)	0 (0)	1
Соответствовало равновесию Харди – Вайнберга	χ2 = 5, р = 0,03	χ2 = 0,25 р = 0,62	–	–

Примечание: * — достоверные различия между 1-й и 3-й группами, где p < 0,05; # — достоверные различия между 2-й и 3-й группами, где p < 0,055.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

АГ — важнейший фактор риска ФП [26].

ФП представляет собой наиболее устойчивую аритмию [18], ухудшает качество жизни пациентов и увеличивает риск развития фатальных кардиоваскулярных осложнений [27]. ФП прогностически неблагоприятна, поскольку сопровождается увеличением общей и сердечно-сосудистой смертности [28]. Учитывая наблюдающийся в последние годы непрерывный рост средней ожидаемой продолжительности жизни и увеличение частоты заболеваний сердца, в последние два десятилетия частота ФП резко возросла [18].

В исследованиях RACE и AFFIRM установлено, что сочетание ФП с АГ резко увеличивает риск тромбоэмболических осложнений, в том числе инсульта, несмотря на терапию антикоагулянтами [26].

Многие эпидемиологические исследования сообщают, что среди важных факторов риска ФП рассматривается ГУ [29]. Однако в 1,6–11,4 % случаев (по данным некоторых авторов, до 30 % случаев) четкая причина развития ФП отсутствует. В таких ситуациях в возникновении нарушения ритма сердца не исключается роль генетических факторов [30]. Кроме того, у пациентов с ГУ ФП и АГ часто сосуществуют [18].

Доказано, что повышенный уровень МК в крови взаимосвязан с развитием и прогрессированием целого ряда ССЗ, в том числе с АГ и ФП [5]. У пациентов с АГ и ФП, составивших 2-ю группу в нашем исследовании, уровень МК был достоверно выше, чем у пациентов из других групп (р < 0,001).

Точные механизмы взаимосвязи между МК и сердечно-сосудистой патологией пока не установлены, однако известны несколько из них, благодаря которым МК может играть патогенетическую роль в развитии ССЗ [31].

Во-первых, это связь ГУ с классическими факторами риска ССЗ (в частности, с АГ) [32]. Особое значение для развития ФП принадлежит структурным изменениям предсердии [26]. Закономерное следствие АГ — формирование ГЛЖ, что приводит к увеличению ригидности левого желудочка (ЛЖ) и ухудшению его диастолического расслабления. Вследствие этого возникает повышение давления в ЛП и его дилатация, что было показано во Фремингемском исследовании. В рамках этого исследования также установлено, что увеличение толщины стенки ЛЖ на 4 мм повышает риск ФП на 28 %, а увеличение диаметра ЛП на 5 мм повышает риск ФП на 39 % [33]. Примечательно, что в нашем исследовании при сравнении групп пациентов с и без ГУ достоверных различий по ГЛЖ обнаружено не было, однако были получены достоверные различия диаметра ЛП. Так, у пациентов с ГУ определялся больший диаметр ЛП, чем у пациентов с нормальным уровнем МК (p = 0,002). Дилатация ЛП была выявлена у пациентов с ГУ в 57,6 % случаев, в то время как у пациентов с нормальным уровнем МК — в 29,6 %. Эти данные согласуются с результатами нескольких исследований последних лет, в которых показано, что риск ФП и дилатации ЛП у пациентов с повышенным уровнем МК существенно возрастает [34].

Структурное ремоделирование включает в себя изменение числа и размеров кардиомиоцитов, гибернацию, воспаление, развитие жировой дегенерации, накопление внеклеточного матрикса и формирование фиброза. Фиброз — одна из главных составляющих структурного (и функционального) ремоделирования предсердий при ФП. Фиброз является следствием исхода процессов репарации и реактивного ответа на воспаление, напряжение, повторяющийся окислительный стресс, а также может возникать как следствие старения и апоптоза. Фиброз миокарда приводит к замене предсердных кардиомиоцитов соединительной тканью, потере миофибрилл, накоплению гликогена, разрушению межклеточных соединений. Все это также способствует формированию дилатации предсердий. Увеличение размеров ЛП, ассоциированное с его структурным ремоделированием, играет решающую роль в возникновении и поддержании ФП [35].

Связь между ГУ и изменениями в структуре сердца была исследована на мышах. Увеличение МК сопровождалось увеличением активности ксантиноксидазы в сердечной ткани, что вызывало гипертрофию кардиомиоцитов, окислительный стресс миокарда, интерстициальный фиброз и нарушение диастолической релаксации за счет активации роста киназы S6-1, профибротического сигнального пути TGF-β1/Smad2/3. Эти результаты улучшились после лечения аллопуринолом. Ксантиноксидаза может способствовать развитию ФП, хотя до сих пор не проводилось проспективных клинических испытаний, чтобы проверить, могут ли ингибиторы ксантиноксидазы предотвратить возникновение ФП [36]. В нашем исследовании достоверных различий показателя активности ксантиноксидазы получено не было, однако у 54 % испытуемых был выше нормальных значений.

Предложена также электрофизиологическая гипотеза, предполагающая, что МК способна увеличивать восприимчивость клеток предсердия к ФП. Согласно этой гипотезе, переносчики уратов МК (в частности, URATv1/GLUT9) способствуют активации белков потенциал-зависимых калиевых каналов Kv1.5, что приводит к увеличению сверхбыстрого тока замедленного выпрямления (IKur) с сокращением потенциала действия предсердий, влияя тем самым на развитие аритмогенного субстрата [37].

МК играет важную роль в окислительном стрессе, что способствует внутриклеточной перегрузке кальцием с уменьшением плотности натриевых каналов и усугублением повреждения клеток. Эти патологические процессы способствуют электрическому ремоделированию ЛП [38].

Кроме того, МК обладает провоспалительными эффектами, способствуя высвобождению провоспалительных факторов: тромбоксана А2, тромбоцитарного фактора роста, интерлейкинов, C-реактивного белка, α-фактора некроза опухоли, белка — хемоаттрактанта моноцитов 1-го типа. Известна роль нейрогуморальных систем, в частности, ренин-ангиотензиновой системы, а также воспаления, которое приводит к активации и повреждению эндотелия, выработке тканевого фактора моноцитами, увеличению активации тромбоцитов и повышению уровня фибриногена. Все это вместе ведет к ремоделированию как сердца, так и сосудистого русла [39].

Принимая во внимание прямое влияние показателя диаметра ЛП на возникновение и персистирование ФП, а также роль МК в сыворотке крови и АГ в изменении патофизиологии ФП, нам представилось актуальным оценить взаимосвязь полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 с диаметром ЛП у пациентов с АГ и ФП. Так, у пациентов с АГ и ФП, составивших 2-ю группу в нашем исследовании, наблюдалась тенденция к определению большего диаметра ЛП при генотипе СС и АС, однако она не достигла критериев статистической значимости (р > 0,05). Кроме того, у пациентов этой же группы, с АГ и ФП, дилатация ЛП встречалась достоверно чаще при генотипе АС (23,5 %, р = 0,004).

В исследовании F. Mallamaci и соавт. установлена взаимосвязь между уровнем МК и полиморфизмом rs734553 гена SLC2A9 (аллели G/T) (р < 0,001). Также выявлена связь между данным полиморфизмом и фенотипическими маркерами атеросклероза, такими как толщина интима-медиа, внутренний диаметр сонных артерий и артериальная жесткость. Вместе с тем, установлена связь между уровнем МК, полиморфизмом гена SLC2A9 и АД. Так, у лиц с генотипом ТТ наблюдалось более высокое САД (р = 0,02) [10].

В работе X.L. Yi и соавт. присутствие в генотипе пациентов рецессивной аллели С полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 (аллели A/C) в китайской популяции повышало риск развития ГУ и СД 2-го типа, осложненного ГУ (р = 0,03) [8].

Следует отметить, что влияние вариантов гена SLC2A9 на уровень МК в сыворотке крови было различным в разных странах: в популяциях Фрамингема и Роттердама, а также на острове Адриатического побережья Хорватии вариант c.884 G/A был связан с повышенной концентрацией МК в сыворотке крови (особенно у женщин), однако у афроамериканцев подобного не наблюдалось. В то же время вариант c.841 G/A был несомненно связан с повышенной концентрацией МК в сыворотке крови и подагрой в популяции ханьцев, японцев и жителей Соломоновых островов, но не у восточных и западных полинезийцев и европейцев [40]. Это может быть связано с различиями в рационе питания и образе жизни, которые также могут влиять на уровень МК в сыворотке крови. Кроме того, регуляция транскрипции гена SLC2A9 может контролироваться совместным действием нескольких полиморфизмов. Однако вопрос о том, участвуют ли в этом процессе другие полиморфизмы, требует дальнейшего изучения [41].

Мы не обнаружили в научной литературе исследований, посвященных роли полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 (аллели А/С) у пациентов с АГ и нарушениями ритма, в связи с чем проведенное нами исследование имеет особую актуальность. Нами впервые была установлена взаимосвязь между выявленными генотипами полиморфизма rs734553 гена SLC2A9 и диаметром ЛП у пациентов с АГ и ФП.

Наше исследование имело некоторые ограничения. Нами была изучена небольшая выборка пациентов, что могло способствовать переоценке или недооценке величины обнаруженных ассоциаций, а также повлиять на отсутствие статистической значимости полученных межгрупповых различий. В связи с этим полученные результаты требуют уточнения и проверки на более многочисленной и разнородной группе пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов 1-й группы (с ФП) дилатация ЛП наблюдалась только при генотипе АС. Во 2-й группе пациентов (с АГ и ФП) дилатация ЛП встречалась достоверно чаще (р = 0,004) при генотипе АС. У пациентов 2-й группы (с АГ и ФП) чаще встречался генотип АС и СС полиморфизма rs734553 гена SLC2A9.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена на инициативной основе.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, способного повлиять на результаты исследования или их трактовку.

Об авторах

Виктор Александрович Снежицкий

Гродненский государственный медицинский университет

Email: vsnezh@grsmu.by
ORCID iD: 0000-0002-1706-1243
SPIN-код: 1697-0116

д-р мед. наук, профессор

Белоруссия, Гродно

Андрей Витальевич Копыцкий

Гродненский государственный медицинский университет

Email: Andrey_cop@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1862-4300
SPIN-код: 5247-4972

старший преподаватель

Белоруссия, Гродно

Татьяна Леоновна Борисенко

Гродненский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: t.kepourko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7117-2182
SPIN-код: 9280-0169

ассистент

Белоруссия, Гродно

Список литературы

Дополнительные файлы