Аритмические проявления кардиоламинопатии (клинические наблюдения)

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Ламинопатии представляют собой группу наследственных болезней, вызванных мутациями в гене ламина (LMNA), который кодирует белки оболочки ламина 2 типов — А и С. Ламинопатии характеризуются высокой фенотипической гетерогенностью, включая заболевания сердца, нейромышечные болезни, метаболические нарушения [1]. На сегодняшний день описаны в общей сложности 498 мутаций LMNA, связанных с более чем 15 различными фенотипами [2].

Спектр поражений сердца варьирует от наджелудочковой тахикардии и/или нарушений проводимости до дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) и желудочковой тахиаритмии [3]. Клиническое течение кардиоламинопатий характеризуется высокой частотой аритмических событий, таких как внезапная сердечная смерть (ВСС), злокачественная желудочковая тахикардия (ЖТ), выраженная брадикардия, высокая степень атриовентрикулярной (АВ) блокады даже при наличии незначительной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [4]. Следует отметить, что электрическая дисфункция предшествует структурным нарушениям сердца, согласно опубликованным данным, от нескольких лет до более чем десятилетия [2, 5].

В типичной форме «электрическая» болезнь проявляется легкими аритмиями до или в течение третьего десятилетия жизни. Сообщается, что после 30 лет у 92% пациентов с мутациями в гене LMNA наблюдаются аритмии, включая АВ блокаду I степени, частая желудочковая экстраситолия (ЖЭС) или неустойчивые пароксизмы ЖТ [6]. С возрастом обычно развиваются АВ блокада II или III степени, что может привести к ВСС [7]. В целом, 44% пациентов старше 30 лет в конечном итоге нуждаются в имплантации кардиостимулятора по причине брадиаритмий [6].

Наджелудочковые тахиаритмии, включая фибрилляцию предсердий (ФП), трепетание предсердий (ТП) и очаговую предсердную тахикардию, возникают как проявление заболевания предсердий. В частности, было показано, что ФП прогрессирует от пароксизмальной к персистирующей или постоянной форме (45%) и связана с высокой частотой тромбоэмболических осложнений (10% за 7 лет) [2].

Желудочковые аритмии, включая остановку сердца, ЖТ и фибрилляцию желудочков (ФЖ), представляют собой типичные проявления ламинопатий [5, 8]. Однако нередко опасные для жизни аритмии появляются в качестве первого клинического проявления, поскольку их возникновению обычно предшествуют нежизнеугрожающие аритмии или легкие структурные заболевания сердца [9]. Частота ВСС при кардиоламинопатиях значительно выше, чем терминальная стадия хронической сердечной недостаточности (СН), так как ВСС встречается по меньшей мере в 4 раза чаще, чем смерть от СН, и в 50% случаев это происходит до стадии симптоматического структурного заболевания сердца [5]. Впоследствии единственным надежным методом профилактики ВСС является имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД) [6].

Хотя клинические проявления мутаций в гене LMNA были подробно описаны большей частью у пациентов с дилатационным фенотипом (ДКМП), ранние проявления кардиоламинопатии, развитие аритмических событий и естественное течение заболевания вызывают большой интерес в клинической практике.

Цель исследования — оценить ранние аритмические проявления у пациентов с кардиоламинопатией при отсутствии структурных изменений в сердце на примере клинических наблюдений.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 1

Пациентка К., 23 года, госпитализирована в кардиологическое отделение РНПЦ «Кардиология» в январе 2024 г. с жалобами на частые эпизоды сердцебиения, сопровождающиеся головокружением, периодические перебои в работе сердца, одышку при высокоинтенсивных физических нагрузках и при подъеме по лестнице выше 3-го этажа. Из анамнеза: со слов пациентки, до 6 лет беспокоили кратковременные потери сознания с посинением носогубного треугольника, наблюдалась у неврологов, с 6 лет потери сознания прекратились. Неврологическое обследование не выявило отклонений. В семейном анамнезе не было обмороков или случаев ВСС. Нарушения ритма отмечает с 2018 г. (табл. 1). В том же году пациентке выполнено чреспищеводное электрофизиологическое исследование, при котором cпровоцирована нерегулярная тахикардия с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 130–180/мин и эктопическим зубцом Р с разными интервалами сцепления, мигрирующим по отношению к желудочковому комплексу. В 2019 году выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца, фракция выброса ЛЖ составила 53%, размеры камер сердца в пределах возрастной нормы. После перенесенных коронавирусных инфекций (2020, 2021) отмечалось ухудшение самочувствия: учащение приступов сердцебиения, увеличение случаев перебоев в работе сердца. Медикаментозное лечение включало прием пропафенона в комбинации с бета-блокаторами (метопролол). До госпитализации принимала этацизин.

 

Таблица 1. Эволюция нарушений ритма и проводимости при суточном электрокардиографическом мониторировании

Дата выполнения исследования	Выявленные изменения
	наджелудочковые аритмии	желудочковые аритмии	СА блокады	АВ блокады, внутрисердечные блокады	RR max, мс	медикаментозная терапия во время проведения исследования	мероприятия
19.10.2018	НЖЭС — 718 (0,3%) НЖТ — 61 (наибольшая тахикардия — 961 комплекс ЧСС 120/мин) с преходящей АВ блокадой	ЖЭС — 254 (<1%)	–	Преходящая АВ блокада I степени в ночное время	1720	–	ЭЭФИ (2018)
12.01.2022	НЖЭС — 2193 (4%) НЖТ — 258 (наибольшая тахикардия — 86 комплексов с ЧСС 121/мин)	ЖЭС — 27 (<1%)	–	АВ блокада I степени на протяжении мониторирования	1960	–	–
21.09.2023	НЖЭС — 2060 (3,73%) НЖТ — 308 (наибольшая тахикардия — 61 комплекс с ЧСС 125/мин)	ЖЭС — 148 (0,15%) ЖТ — 2 (наибольшая тахикардия — 11 комплексов)	–	АВ блокада I степени на протяжении мониторирования	2096	–	–
17.01.2024	НЖЭС — 45 (0,1%) НЖТ — 1 (7 комплексов с ЧСС 105/мин)	ЖЭС — 172 (0,2%)	–	АВ блокада I степени, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса	1700	Этацизин	ЭЭФИ, РЧА предсердной экстрасистолии (15.01.2024)
23.03.2024	НЖЭС — 1380 (2%) НЖТ — 9 (наибольшая тахикардия — 7 комплексов с ЧСС 105/мин)	ЖЭС — 258 (<1%) ЖТ — 1 (3 комплекса с ЧСС 161/мин)	Миграция суправентрикулярного ВР в пределах СА узла — предсердия	АВ блокада I степени, нарушение внутрижелудочковой проводимости	1692	Метопролол, амиодарон	–
19.08.2024	НЖЭС — 3719 (4%) НЖТ 20 (наибольшая тахикардия — 21 комплекс с ЧСС 105/мин)	ЖЭС — 833 (1%) ЖТ — 4 (наибольшая тахикардия — 6 комплексов с ЧСС 126/мин)	Миграция суправентрикулярного ВР в пределах СА узла — предсердия; синусовая брадикардия; замещающий медленный идиовентрикулярный ритм	АВ блокада I степени, нарушение внутрижелудочковой проводимости	1976	Метопролол	–
16.09.2024 (СМ ЭКГ 48 ч)	НЖЭС — 1118 (0,6%) НЖТ — 18 (наибольшая тахикардия — 172 комплексов с ЧСС 113/мин)	ЖЭС — 1121 (0,6%) ЖТ — 2 (наибольшая тахикардия — 7 комплексов с ЧСС 60/мин)	–	АВ блокада I степени, полная блокада левой ножки пучка Гиса	2200	Метопролол	ЭЭФИ (17.09.2024): HV-интервал 86 мс. Имплантация двухкамерного ЭКС 17.09.2024

Примечание: СА — синоатриальный; АВ — атриовентрикулярный; НЖЭС — наджелудочковая экстрасистолия; НЖТ — наджелудочковая тахикардия; ЧСС — частота сердечных сокращений; ЖЭС — желудочковая экстрасистолия; ЭЭФИ — эндокардиальное электрофизиологическое исследование; ЖТ — желудочковая тахикардия; ВР — водитель ритма; РЧА — радиочастотная абляция; ЭКС — электрокардиостимулятор; HV — интервал Гис-желудочек.

 

При поступлении в стационар состояние удовлетворительное, аускультативно выслушивались короткие пробежки тахикардии с ЧСС около 120/мин, артериальное давление (АД) — 90/60 мм рт. ст. На исходном ЭКГ зарегистрированы нарушения ритма и проведения: наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭС), АВ блокада I степени, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса, замедление внутрижелудочкового проведения (рис. 1). По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) от 12.01.2024, ФВ ЛЖ составила 56%, выявлена дополнительная хорда в нижней трети ЛЖ. Учитывая клинику заболевания, результаты инструментальных исследований, пациентке выполнено эндокардиальное электрофизиологическое исследование (ЭЭФИ) и радиочастотная абляция (РЧА) субстрата аритмии — передняя стенка левого предсердия (ЛП) у фиброзного кольца митрального клапана, передняя часть межпредсердной перегородки в зоне перехода на переднюю стенку ЛП. Повторно выполнена МРТ сердца, выявлено незначительное снижение сократимости миокарда ЛЖ (ФВ ЛЖ 51%).

 

Рис. 1. Электрокардиограмма в 12 отведениях пациентки К. исходно. Синусовый ритм с атриовентрикулярной блокадой I степени (интервал PQ — 240 мс) и блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса (интервал QRS — 110 мс).

 

С учетом данных анамнеза, клинической картины заболевания, изменений, выявленных при ЭКГ в 12 отведениях и суточном мониторировании ЭКГ (СМ ЭКГ), а также отсутствии структурных изменений при ЭхоКГ и МРТ сердца, установлен клинический диагноз «многофокусная предсердная тахикардия, АВ блокада I степени». Пациентка выписана на амбулаторный этап лечения, рекомендован прием бисопролола 1,25 мг утром под контролем ЧСС, АД и с контролем СМ ЭКГ через 1 мес. после РЧА.

Через 1 мес. после выполнения РЧА пациентка отмечала возобновление приступов сердцебиения, частых перебоев в работе сердца. В марте 2024 г. амбулаторно выполнено СМ ЭКГ, на которой выявлены наджелудочковые нарушения ритма (2%), а также миграция водителя ритма, АВ блокада I степени и блокада внутрижелудочкового проведения на протяжении мониторирования (на фоне приема метопролола, амиодарона). В июне 2024 г. на СМ ЭКГ сохранялись наджелудочковые (<1%) и желудочковые (<1%) нарушения ритма, также зафиксированы эпизоды миграции водителя ритма в пределах синусового узла и предсердий, эпизоды синусовой брадикардии и синоаурикулярной (СА) блокады II степени 1 типа с максимальным RR интервалом 1916 мс, АВ блокады I степени. В августе 2024 г. выполнен контроль СМ ЭКГ на фоне проводимой терапии (метопролол) и выявлены эпизоды замещающего идиовентрикулярного ритма (рис. 2) и неустойчивые пароксизмы желудочковой тахикардии (рис. 3). В результате генетического исследования выявлен вариант нуклеотидной последовательности c.241T>C (rs1553261977), приводящий к замене тирозина на гистидин в 81-м кодоне аминокислотной последовательности белка LMNA (p.Tyr81His). Этот вариант описан ранее в литературе у 3 пациентов из 2 неродственных семей с заболеванием, ассоциированным с мутациями в гене LMNA [2]. Кроме того, этот вариант наблюдался у пациента с кардиомиопатией и слабостью скелетных мышц, родители которого не были носителями варианта p.Tyr81His, что позволяет предположить, что мутация возникла de novo. Этот вариант отсутствует в популяционных базах данных, а остаток тирозина высококонсервативен. С учетом данных генотипирования диагноз был изменен на «кардиоламинопатия с нарушениями ритма сердца и проводимости». Здоровой матери пациентки проведено генотипирование методом прямого секвенирования по Сэнгеру, вариант p.Tyr81His в гене LMNA не обнаружен.

 

Рис. 2. Фрагмент суточного электрокардиографического мониторирования пациентки К. Эпизод замещающего левожелудочкового фасцикулярного ритма с атриовентрикулярной диссоциацией.

 

Рис. 3. Фрагмент суточного электрокардиографического мониторирования пациентки К. Пароксизм неустойчивой желудочковой тахикардии (красными стрелками отмечены сливные комплексы) с трансформацией в суправентрикулярную тахикардию.

 

Принимая во внимание клиническую картину заболевания, результаты лабораторно-инструментальных исследований, пациентку повторно госпитализировали в кардиологическое отделение в сентябре 2024 г. для выполнения ЭЭФИ и определения дальнейшей тактики ведения. По данным ЭхоКГ, определена ФВ ЛЖ 56%, гипокинез базального передне-перегородочного и базального перегородочного сегментов ЛЖ; полости сердца не расширены. При выполнении 2D-Strain ЭхоКГ не выявлено снижения глобальной продольной деформации ЛЖ (GLS — –20,0%) (риc. 4). По данным ЭЭФИ, зафиксировано удлинение интервала HV — 86 мс (рис. 5).

 

Рис. 4. 2D-Strain эхокардиография пациентки К. Глобальная продольная деформация левого желудочка –20,0%.

 

Рис. 5. Эндокардиальное электрофизиологическое исследование пациентки К. Удлинение интервала HV — 86 мс.

 

Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по электрокардиостимуляции и ресинхронизирующей терапии сердца (2021), пациентам с необъяснимым синкопе и бифасцикулярной блокадой показана имплантация ЭКС при наличии исходного интервала HV>70 мс во время инкрементной предсердной стимуляции или фармакологической провокации (класс рекомендаций I, уровень доказательности B) [10]. С учетом данных ЭЭФИ принято решение об имплантации двухкамерного ЭКС.

После имплантации ЭКС пациентка выписана на амбулаторный этап лечения в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить прием метопролола сукцината 50 мг утром.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 2

Пациентка П., 41 год, госпитализирована в кардиохирургическое отделение с жалобами на слабость, недомогание, тревожность. Со слов пациентки, в 2013 г. в возрасте 32 лет беспокоило головокружение, при обследовании выявлены нарушения проводимости — АВ блокада II степени, СА блокада II степени, в том же году был имплантирован ЭКС. В 2016 г. выполнена реимплантация электрода ЭКС по поводу его дислокации. В ноябре 2021 г. на фоне перенесенной инфекции COVID-19 спровоцирован пароксизм ЖТ/ФЖ, впоследствии купирован электроимпульсной терапией (ЭИТ). По данным ЭхоКГ, клапанный аппарат сердца без особенностей, в полостях правых отделов определены электроды ЭКС, сократительная способность сердца удовлетворительная (ФВ ЛЖ 69%). На ЭКГ — ритм синусовый с ЧСС 72/мин, отрицательные зубцы Т в отведениях V1–V4, сглаженность зубцов Т в отведении V5–V6 (рис. 6). На коронарографии выявлены интактные коронарные артерии. Пациентке выполнен протокол ЭЭФИ: при программируемой стимуляции желудочков в верхушке правого желудочка с 3 экстрастимулов без адреналина (St1-St2-St3-500-240-150-240) индуцирован устойчивый пароксизм фибрилляции желудочков (рис. 7), ритм восстановлен ЭИТ 150 Дж. С учетом данных ЭЭФИ принято решение о замене ЭКС на ИКД.

 

Рис. 6. Электрокардиограмма в 12 отведениях пациентки П. Инверсия зубца Т в отведениях V1–V4.

 

Рис. 7. Эндокардиальное электрофизиологическое исследование пациентки П. Устойчивый пароксизм фибрилляции желудочков.

 

В результате генетического исследования выявлен новый вариант нуклеотидной последовательности c.1409A>C в 11 экзоне гена LMNA, приводящий к замене лизина на треонин в 470 положении аминокислотной последовательности белка (p.Lys470Thr). Эта аминокислотная позиция высококонсервативна у имеющихся видов позвоночных. Кроме того, это изменение вызывает неблагоприятные изменения белка согласно анализу in silico. Имеются данные о вероятно патогенных миссенс-мутациях в близлежащих положениях (p.Arg471His, p.Arg471Gly, p.Trp467Arg и др.), что подтверждает функциональную важность этой области белка. На основании большинства имеющихся в настоящее время доказательств можно сделать вывод, что этот вариант, вероятно, является патогенным.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данных клинических наблюдениях мы подробно представили спектр и эволюцию аритмических событий у носителей мутаций в гене LMNA, у которых, по данным визуализации, не было выявлено структурных нарушений. Важно отметить частое присутствие предсердных аритмий и нарушений проводимости при ламинопатии, которые, вероятно, вносят вклад в прогрессирование атриопатии у пациентов с этой патологией. Механизм развития атриопатии, связанной с мутациями в гене LMNA, требует изучения и дальнейшего исследования. Мы подтвердили склонность носителей мутаций в гене LMNA к злокачественным желудочковым тахиаритмиям [11]. У пациентки П. устойчивая ЖТ с трансформацией в ФЖ возникла к 8-летнему периоду наблюдения, после чего был имплантирован ИКД.

В исследовании S. Kumar и соавт. [2] проанализированы клинические особенности, выявленные у носителей ламиновых мутаций. Выявлено, что распространенность клинических проявлений значительно возросла от начальной оценки к медиане наблюдения (7 лет): АВ блокада — с 46 до 57%, предсердные аритмии — с 39 до 63%, желудочковые аритмии — с 16 до 34% и систолическая дисфункция ЛЖ — с 44 до 57%. ИКД были установлены у 59% пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ или АВ блокадой. Терминальная стадия СН развилась у 19% пациентов, у 13% зарегистрирован летальный исход. У пациентов без систолической дисфункции на момент включения в исследование впоследствии в 24% случаев определялась систолическая дисфункция ЛЖ, а у 7% — терминальная стадия СН.

В 2022 г. обновлены рекомендации по генетической диагностике кардиомиопатий и каналопатий (EHRA/HRS/APRS/LAHRS) [12] с включением специальной позиции по диагностике ламинопатии. Основные положения европейских и американских экспертов совпадают по концепции выделения ламиновых фенотипов для обязательного молекулярно-генетического тестирования, поскольку носители мутаций LMNA ассоциированы с плохим прогнозом.

В обновленных рекомендациях 2022 г. по лечению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике ВСС, а также в рекомендациях 2023 г. по ведению пациентов с кардиомиопатиями стратификация риска ВСС [13, 14] была уточнена в подгруппе пациентов с мутациями LMNA. Показано, что мутации LMNA связаны с ранними предсердными и желудочковыми аритмиями, нарушениями проводимости и высоким риском ВСС. В многоцентровом исследовании, включающем 269 носителей мутаций LMNA определены независимые факторы риска жизнеугрожающих аритмий: неустойчивая ЖТ, ФВ ЛЖ 45%, мужской пол, не-миссенс-мутация [9]. В другом исследовании, с участием 589 носителей мутаций LMNA, дополнительным фактором риска признана АВ блокада. Впоследствии был разработан калькулятор рисков для прогнозирования риска опасных для жизни желудочковых аритмий¹ [4]. Первичная профилактика ВСС и имплантация ИКД рекомендуется пациентам с предполагаемым риском в течение 5 лет ≥10% и кардиальным фенотипом (неустойчивая ЖТ, ФВЛЖ <50%, или задержка АВ проводимости), чтобы избежать чрезмерной (неоправданной) имплантации носителям мутаций без поражения сердца.

Таким образом, полученные данные подтверждают важность проведения молекулярно-генетического исследования методом высокопроизводительного секвенирования генов, ассоциированных с наследственными нарушениями ритма, включая ген LMNA, при наличии таких клинических признаков, как синкопальные состояния, нарушения проводимости (АВ блокады, дисфункция синусового узла), суправентрикулярные и желудочковые тахиаритмии в сочетании с семейным анамнезом даже при отсутствии структурных нарушений миокарда, для верификации диагноза кардиоламинопатии и определения стратегии лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии и нарушения проводимости могут быть ранними проявлениями кардиоламинопатии у носителей мутаций в гене LMNA и предшествовать структурным нарушениям миокарда с развитием систолической дисфункции и дилатационного фенотипа заболевания. Необходима настороженность врачей и своевременное проведение генетического тестирования для верификации диагноза и определения стратегии лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. С.М. Комиссарова — концепция и дизайн статьи, написание текста, динамическое наблюдение за пациентами; Н.М. Ринейская — анализ полученных данных, диагностические исследования, написание текста, обзор литературы; Н.Н. Чакова — проведение и интерпретация результатов генетического анализа пациентов, написание текста; А.Ю. Дубовик — написание текста, курация пациентов; С.С. Ниязова — проведение и интерпретация результатов генетического анализа пациентов; Т.В. Севрук — проведение и интерпретация эхокардиографии. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие законных представителей пациента на публикацию медицинских данных и фотографий.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при написании статьи.

 

¹ LMNA-risk VTA calculator: Risk Prediction Score for Life-Threatening Ventricular Tachyarrhythmias in Laminopathies [Интернет]. Режим доступа: https://lmna-risk-vta.fr/ Дата обращения: 25.03.2025

Об авторах

Светлана Михайловна Комиссарова

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: kom_svet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9917-5932
SPIN-код: 8023-5308

д-р мед. наук, главный научный сотрудник, профессор

Белоруссия, Минск

Надежда Михайловна Ринейская

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadya.rin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1986-1367
SPIN-код: 2782-2270

канд. мед. наук, научный сотрудник

Белоруссия, Минск

Наталья Николаевна Чакова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: chaknat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4721-9109
SPIN-код: 5682-1497

канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник

Белоруссия, Минск

Анастасия Юрьевна Дубовик

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: nastasia_gulko@list.ru

младший научный сотрудник

Белоруссия, Минск

Светлана Сергеевна Ниязова

Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси

Email: kruglenko_sveta@tut.by
ORCID iD: 0000-0002-3566-7644
SPIN-код: 1093-1793

младший научный сотрудник

Белоруссия, Минск

Татьяна Васильевна Севрук

Республиканский научно-практический центр «Кардиология»

Email: kom_svet@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3634-0616

заведующий отделением ультразвуковой диагностики

Белоруссия, Минск

Список литературы

Дополнительные файлы