Спинальная мышечная атрофия. Клинико-генетическое обследование и прогноз у больной, планирующей беременность

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

В клинической практике все доступней становится молекулярно-генетическая идентификация редких (орфанных) заболеваний для раннего уточнения диагноза, прогноза и выбора адекватного лечения и наиболее эффективных программ абилитации, что требует от врачей современных представлений о природе наследственно обусловленной патологии.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СПИНАЛЬНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ

Общая характеристика

Согласно определению Федеральных клинических рекомендаций 2013 г., спинальная мышечная атрофия (СМА) — «группа клинически и генетически гетерогенных наследственных заболеваний, вызванных прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга».

Дифференциальный диагноз спинальной амиотрофии проводится с заболеваниями, которые проявляются симптомокомплексом «вялого ребенка» — врожденными мышечными дистрофиями, структурными миопатиями, митохондриальными миопатиями [1–4]. Среди наследственных нервно-мышечных заболеваний наиболее часто встречается именно клиническая симптоматика СМА; популяционная статистика составляет от 1:6000 до 1:10 000 новорожденных [1].

В зависимости от этиологии дебют заболевания варьирует от рождения до взрослого возраста, течение нейроатрофического процесса прогрессирующее, чаще всего с фатальным исходом [1–3]. При ранних формах СМА большинство больных (до 90%) не доживали до года. При более благоприятных типах СМА (с дебютом после 18 мес.) пациенты при адекватном лечении и уходе доживают до взрослого возраста [4–6]. Были также отмечены немногочисленные случаи вынашивания беременности и родов у пациенток с поздним дебютом СМА [7, 8].

Понятие СМА объединяет различные формы генетически обусловленного периферического пареза и мышечной атрофии вследствие дегенерации мотонейронов спинного мозга и/или ствола головного мозга [1, 2]. Патоморфология поражения периферической нервной системы и мышц затрагивает тела мотонейронов, аксонов и холинергических синапсов, сопровождается атрофией передних корешков спинномозговых нервов, апоптозом альфа-мотонейронов [3].

Генетическая причина развития спинальной мышечной атрофии

В основе клинического полиморфизма СМА лежит значительная генетическая гетерогенность [1, 2, 7]. Это требует понимания причин возникновения и развития болезни на молекулярном уровне для дифференциальной диагностики, адекватного выбора как метода генетического исследования, даже при установленном клиническом диагнозе, так и выбора тактики оптимального лечения и абилитации [1, 2, 5, 9].

Наиболее распространенной генетической причиной развития СМА — аутосомно-рецессивной мутацией на длинном q-плече 5-й хромосомы (5qСМА) — обусловлено 95% всех зарегистрированных случаев заболевания. Другие 5% составляет обширная группа (до 30 форм) с клиническими проявлениями СМА, при которых мутации локализованы на других хромосомах, связаны с другими генными дефектами, т.е. с разными типами наследования (аутосомно-рецессивным, аутосомно-доминантным, Х-сцепленным), разными витальными и репродуктивными прогнозами [2, 5, 7]. Наследственные заболевания, обусловленные идентифицированными генными мутациями, представлены в общедоступной электронной базе данных генов и генетических заболеваний человека OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Это онлайн-каталог генов человека и генетических нарушений [4], где аккумулирована актуальная информация о гено-фенотипических взаимосвязях с клиническим синопсисом, ссылками на клинические ресурсы. Именно поэтому лабораторное молекулярно-генетическое выявление мутации как причины СМА становится необходимым этапом в диагностике и для клинического ведения самого пациента, и с целью обоснования рекомендаций по планированию деторождения, пренатальной диагностике и т.д.

Согласно данным исследования «Беременность и роды у женщин со спинальной мышечной атрофией», только 30% пациенток, знающих о наличии у них СМА, отказались от деторождения [8]. И несмотря на то, что 74% пациенток отметили нарастание клинических проявлений СМА в виде мышечной слабости во время беременности, а 42% — сохранение этого статуса и после родов кесаревым сечением, тем не менее 91% женщин не жалеют о своем выборе и были готовы в случае последующей беременности принять такое же решение.

Представляем случай ведения пациентки с картиной выраженных двигательных нарушений при СМА I типа, которая планирует деторождение.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

О пациенте

Больная В., 35 лет, после консультирования в Научном центре неврологии РАН, стационарного лечения в неврологическом отделении Сеченовского Университета поступила в неврологическое отделение Центральной клинической больницы восстановительного лечения Федерального медико-биологического агентства России (Клиника «Голубое»).

В семейном анамнезе нервно-мышечной патологии, экологических и профессиональных вредностей у родителей не отмечалось. Сибсы: старшая сестра, которая была практически здорова, погибла (несчастный случай), брат умер от пневмонии.

В анамнезе: пробанд от третьей беременности матери, которой на момент родов было 40 лет, родилась в срок с массой тела 3500 г. В раннем возрасте отмечена выраженная задержка моторного развития, после года мышечная слабость прогрессировала. В возрасте 2 лет в клинике Сеченовского Университета ребенку проводилось неврологическое обследование, в результате которого был установлен клинический диагноз: «СМА I типа Верднига–Гоффмана». Больной оформлена инвалидность с детства; находилась на диспансерном наблюдении в сельской местности; комплексную терапию (по поводу установленного клинического диагноза СМА) не получала.

В 26 лет женщина вышла замуж, семья планировала деторождение. Больная обследована и получала лечение в НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии с диагнозом серозоцеле, спаечного процесса в малом тазу на фоне основного неврологического заболевания, по поводу которого была консультирована в Научном центре неврологии. С диагнозом «Спинальная мышечная атрофия I типа Верднига–Гоффмана; вялый тетрапарез; S-образный сколиоз грудного отдела позвоночника; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; рефлюкс-эзофагит; хронический гастрит» направлена на генетическое консультирование, ДНК-диагностику.

В марте 2017 г. в неврологическом отделении Сеченовского Университета проводилось стационарное лечение по поводу декомпенсации основного процесса с нарушением социальной адаптации и самообслуживания: выраженная слабость в конечностях (до плегии в проксимальных отделах), слабость аксиальных мышц, невозможность вертикализации.

Диагностика и заключение

Электронейромиография от 15.03.2017: методом игольчатой электромиографии исследованы передние большеберцовые мышцы и дорсальные межкостные мышцы:

• средняя продолжительность потенциалов двигательных единиц увеличена (в мышце голени отклонение +15%, в мышце кисти +27%), гистограммы длительности деформированы, растянуты;
• количество полифазных потенциалов двигательных единиц увеличено соответственно, на 60 и 45%;
• спонтанная активность отсутствует.

Заключение: полученные результаты могут соответствовать генерализованному нейрональному уровню поражения без признаков текущего характера процесса.

В течение последующего месяца, учитывая неэффективность амбулаторного лечения, ухудшение самочувствия, пациентка госпитализирована в Центральную клиническую больницу восстановительного лечения ФМБА России (далее ЦКБВЛ) для восстановительного лечения с целью расширения двигательного режима, увеличения толерантности к физической нагрузке.

Основной диагноз: спинальная мышечная атрофия I типа (Верднига–Гоффмана). Сопутствующий диагноз: S-образный сколиоз. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефлюкс-эзофагит. Хронический гастрит, ремиссия. Состояние после лапароскопии, разделения спаек, опорожнения серозоцеле, дренирования брюшной полости. Мастодиния. Спаечный процесс в малом тазу.

Неврологический статус при поступлении. Менингеальных знаков нет. Сознание ясное. В месте и времени ориентирована правильно. Черепно-мозговые нервы: глазные щели OD=OS, зрачки OD=OS, фотореакция сохранена; конвергенция сохранена. Движения глазных яблок в полном объеме. Поля зрения не изменены. Нистагма нет. Лицо симметрично D=S. Слух сохранен. Обоняние не нарушено. Глотание не нарушено. Глоточные рефлексы живые. Язык по средней линии. Движения плеч и наклоны головы сохранены. Вялый тетрапарез: сила в руках проксимально 0–0,5 балла, дистально 1,5–2 балла; в ногах проксимально 0–1 балл, дистально 1 балл. Сухожильные рефлексы с рук и ног не вызываются. Мышечный тонус в конечностях снижен. Гипотрофия мышц верхних и нижних конечностей. Патологические пирамидные знаки отсутствуют. Нарушения чувствительности не выявлено. Координаторные пробы оценить невозможно. Постоянно нуждается в постороннем уходе. Себя не обслуживает. Самостоятельно не передвигается. Адаптирована к креслу-коляске, может сидеть до 40 мин. По шкале Рэнкина 4–5 баллов.

Учитывая анамнез, данные обследования и желание пациентки (при наличии у нее клинического диагноза СМА) уточнить возможности вынашивания и рождения ребенка без клинических проявлений СМА, показано генетическое консультирование для выбора метода молекулярной диагностики.

При генетическом осмотре отмечены особенности фенотипа: телосложение гиперстеническое, диспластичное с S-образным сколиозом IV cтепени, деформацией грудной клетки, конечностей; отсутствие сухожильных рефлексов, мышечная атрофия, тетраплегия со снижением силы и объема активных движений в мышцах шеи, верхних и нижних конечностей (более выраженная в проксимальных отделах). Поскольку неврологические проявления (по результатам обследования и консилиума) соответствуют классической клинической картине спинальной мышечной атрофии Верднига–Гоффмана, выбран метод поиска гомозиготной делеции в гене фактора выживаемости мотонейронов SMN1 (survival motor neuron): такая мутация выявляется при СМА в 95% случаев [1, 2, 7].

При отсутствии искомой делеции возможно проведение секвенирования и биоинформатического анализа с использованием мультигенной панели «Нервно-мышечные заболевания» — исследование набора из 391 гена, выявление мутации в которых доказательно ассоциировано с нервно-мышечной патологией (с нарушением функции скелетных мышц, нейронов и проводящих путей) или нейродегенеративными и метаболическими заболеваниями со схожими клиническими проявлениями — для молекулярно-генетической дифференциальной диагностики [1, 2, 4].

Выявление генетической причины СМА у больной проведено в лаборатории молекулярной патологии «Геномед»: диагностическая панель — «Спинальная мышечная атрофия (типы I, II, III, IV)»; биоматериал — венозная кровь 2 мл в пробирке с раствором ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота для хранения и транспортировки биоматериала); метод исследования — аллельспецифичная лигазная реакция фрагментов экзонов 7 и 8 гена SMN1.

Лечение в стационаре

В неврологическом отделении ЦКБВЛ (Клиника «Голубое») проведено следующее лечение: внутривенно Тиогамма, Нейрокс; внутримышечно Церепро, Эмоксипин, витамины В1, В6; внутрь Кардионат, Канефрон Н. Проведены курс физио-терапевтического лечения (лазеротерапия на коленные суставы № 5; ТНЧ-терапия (током надтональной частоты) на нижние конечности № 5; магнитотерапия на нижние конечности № 5; светотерапия (аппарат светодиодный АТС-01/660 «ТЕРА ФОТ») на нижние конечности № 5); курс лечебной физкультуры (лечебная гимнастика № 5, массаж ручной шейно-воротниковой зоны № 6, механотерапия при помощи тренажеров «Мотомед» № 10, «Локомат» № 5). На фоне проводимой терапии общее самочувствие улучшилось, увеличилась толерантность к физической нагрузке, наросла сила в дистальных отделах конечностей (в руках на 2–2,5 баллов, в ногах до 1–1,5 балла), сидит в кресле-коляске до 60 мин. По шкале Рэнкина — 4 балла.

Рекомендации при выписке

При выписке рекомендовано наблюдение у невролога, терапевта, ортопеда, гинеколога, уролога по месту жительства; прием Трентала 400 мг по 1 таблетке утром в течение 1 мес, Нейромидина 20 мг по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 мес; регулярные занятия лечебной физкультурой; курсы восстановительного лечения 3–4 раза в год (физиотерапевтическое лечение, массаж, сосудистая, антиоксидантная, витаминотерапия).

Молекулярно-генетическое исследование и прогноз

В результате молекулярно-генетического иссле-дования зарегистрирована делеция экзона 7 гена SMN1 в гомозиготном состоянии. Выявленная гомозиготная мутация (del/del) экзона 7 гена SMN1 на длинном плече 5-й хромосомы q11.2-13.3 и является генетической причиной СМА I типа — болезни Верднига–Гоффмана с аутосомно-рецессивным типом наследования.

При планировании деторождения пациентке необходимо учитывать высокую популяционную частоту СМА I типа, поскольку именно при этой форме бессимптомным (без клинических проявлений СМА) гетерозиготным (del/SMN1) носителем мутации является каждый 50-й клинически здоровый человек [2, 3]. Если у будущего клинически здорового отца имеется (del/SMN1 гетерозиготная мутация, то 50% потомков от гомозиготной (del/del) матери будут гомозиготными (del/del) больными с клиническими проявлениями СМА, а остальные 50% детей — гетерозиготными носителями мутации (del/SMN1) без клиники СМА. В более благоприятном случае, т.е. при отсутствии мутации (SMN1/SMN1) у будущего отца, вероятность гетерозиготного (del/SMN1) носительства без симптоматики СМА для всех потомков больной матери составляет 100% [4, 10, 11].

ОБСУЖДЕНИЕ

Спинальная мышечная амиотрофия 5qCMA в представленном случае – обусловлена у больной гомозиготной делецией, т.е. наследственным дефектом в 7-м экзоне гена SMN1 с аутосомно-рецессивным типом наследования. Мутация детерминирует синтез дефектного протеина (белка SMN, survival motor neuron), что определяет клиническую картину прогрессирующей СМА I типа.

Ген SMN существует в двух паралогичных копиях (высокогомологичных, практически идентичных версиях): SMN1 (SMNt — теломерная копия) и SMN2 (SMNc — центромерная копия). По кодирующей последовательности SMN1 отличаются только однонуклеотидной заменой 6C>T в 7-м экзоне гена SMN2, что в 90% приводит к отсутствию 7-го экзона (укорочению РНК-транскриптов) гена SMN2 после сплайсинга [6, 7, 12]. Молекулы SMN-протеина, синтезированные на основе нормального гена SMN1 (без мутации 7-го экзона и выключения из собранной после сплайсинга матричной РНК), длиннее, чем молекулы SMN-протеина, синтезированные на основе гена SMN2. Нормальные, полноразмерные молекулы SMN-протеина необходимы для выживания и функционирования мотонейронов. В случае делеции в 7-м экзоне гена SMN1 при сплайсинге также образуется короткий (без 7-го экзона) РНК-транскрипт, с которого синтезируется измененная, нестабильная, быстро разрушающаяся изоформа белка SMNΔ7 [7, 12, 13].

Недостаток нормального SMN-протеина, необходимого для выживания и полноценного функционирования нейронов и мышечных клеток, приводит к гибели преимущественно мотонейронов спинного мозга, с недостаточной иннервацией мышц, их выраженной атрофии с потерей мышечной силы и прогрессирующим угасанием способности совершать активные движения (с нарушением работы поперечнополосатой мускулатуры ног, меньше страдают мышцы рук, головы и шеи), однако же для спинальных амиотрофий характерно сохранение чувствительности, отсутствие задержки психического развития [1–3].

Лечение. Больные СМА нуждаются в комплексном ведении: попечительских действиях, диетическом питании, поддерживающем лечении (фармакотерапия и немедикаментозные восстановительные возвоздействия физиотерапии, кинезитерапии). Традиционно применяются схемы лечения с полимодальным воздействием не толькона костно-мышечную систему, но и на другие системы организма. Радикального лечения СМА нет, однако, по опубликованным данным, определенную эффективность показали аминокислоты, витамины, нейротрофические препараты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы протеаз, сосудорасширяющие средства, кардиотрофические препараты, катаболические и анаболические стероиды, иммуносупрессанты, цитостатики, антиоксиданты, нейротрофические и метаболические средства, катаболические стероиды, иммуноглобулины и др. [9, 15]. В ряде экспериментальных и клинических исследований отмечено, что применение стволовых клеток, нейропротективных молекул и соединений, повышающих мышечную силу, может приводить к системным нежелательным реакциям, а их положительное влияние на сегодняшний день остается недоказанным [2, 14].

Поскольку 5qCMA — нарушение, обусловленное недостатком нормального SMN-протеина, состояние больных может быть улучшено за счет увеличения на 25% и более уровня белка SMN (даже его укороченной изоформы SMNΔ7). Именно поэтому, начиная с 2015 г., в США, Германии, Италии активно ведется поиск препаратов, стимулирующих синтез протеина SMN. Исследуются габапентин, Альбутерол, Рилузол, Гидроксиуреа, а также препараты, относящиеся к классу ингибиторов гистон-деацетилазы (вальпроевая кислота, фенилбутират натрия и др.). Генная терапия (с трансфекцией в клетки больного вирусного вектора, несущего нормальный ген SMN1) находится в стадии модельной разработки [2, 9, 14, 15]. В 2016 г.по результатам завершенных плацебоконтролируемых исследований ENDEAR, SHINE, CHERISH, NURTURE [7, 14, 15] Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) было одобрено первое патогенетическое средство для лечения СМА нусинерсен (Спинраза, Spinraza), однако в России применение этого препарата пока недоступно [2, 14, 16]. Регистрационное досье на данный лекарственный препарат было представлено в Министерство здравоохранения РФ в ноябре 2018 г., а на сегодняшний день, по данным Фонда «Семьи СМА» от 13 февраля 2019 г., «Спинраза получила орфанный статус в России, и Министерство здравоохранения РФ приняло решение о выдаче задания на проведение экспертизы препарата нусинерсен» [17].

Профилактика. Для предупреждения повторных случаев в семьях с риском СМА необходимы генетическое консультирование родителей (с обязательным преконцепционным молекулярным обследованием пробанда) c информированием о возможных клинических последствиях и (по показаниям) пренатальная ДНК-диагностика (с поиском у плода выявленной родительской мутации) в первом триместре беременности для принятия обоснованного решения о рождении или прерывании беременности [4, 7, 8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный случай клинического и неврологического обследования у молодой пациентки с проявлениями спинальной мышечной атрофии, планирующей деторождение, демонстрирует необходимость молекулярно-генетической диагностики для идентификации генного дефекта, поскольку причины развития различных нервно-мышечных нарушений при СМА генетически гетерогенны. Выявленная мутация определяет витальный прогноз и возможности патогенетического лечения, а также генетический прогноз наследования СМА у потомков больной (с учетом наличия или отсутствия гетерозиготного носительства такой же мутации у второго родителя), тактику пренатального обследования и молекулярно-генетической диагностики СМА у плода. Сегодня даже при наличии у пациентов СМА (одного из самых частых орфанных заболеваний) становится возможным планирование желанной беременности с рождением клинически здорового ребенка.

Об авторах

Валерий Геннадьевич Митьковский

Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России (Клиника «Голубое»); Академия постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»

Email: info@ckbvl.ne

Главный врач, кандидат медицинских наук

Россия, 141551, Московская обл., Солнечногорский район, д. Голубое; 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28

Наталия Юрьевна Пономарева

Федеральное государственное бюджетное  учреждение  здравоохранения центральная клиническая больница восстановительного лечения Федерального медико-биологического Агентства  России 

Автор, ответственный за переписку.
Email: ponomarevanyu@ckbvl.net
ORCID iD: 0000-0002-6499-0977

Заведующий отделением персонифицированной медицины, кандидат медицинских наук, врач-генетик высшей категории

Россия, 141551, Московская обл., Солнечногорский район, д. Голубое

Вера Владимировна Макарова

Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России (Клиника «Голубое»)

Email: makarovavv@ckbvl.net

Заведующий III неврологическим Отделением, к.м.н. врач-невролог

Россия, 141551, Московская обл., Солнечногорский район, д. Голубое

Виктория Станиславовна Милагина

Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России (Клиника «Голубое»)

Email: milaginavs@ckbvl.net

Ординатор, врач-невролог III неврологического Отделения

Россия, 141551, Московская обл., Солнечногорский район, д. Голубое

Елена Николаевна Ямпольская

Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России (Клиника «Голубое»)

Email: info@ckbvl.net

Заместитель Главного врача по медицинской части

Россия, 141551, Московская обл., Солнечногорский район, деревня Голубое

Андрей Васильевич Кочетков

Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России (Клиника «Голубое»); Академия постдипломного образования ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»

Email: kotchetkov@inbox.ru

Заместитель Главного врача по науке, доктор медицинских наук, профессор

Россия, 141551, Московская обл., Солнечногорский район, деревня Голубое; 115682, Москва, Ореховый бульвар, 28

Список литературы

Дополнительные файлы