Влияние интравитреального введения антиангиогенного препарата на эндотелий роговицы при лечении диабетического макулярного отёка

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Сахарный диабет — группа обменных заболеваний, которые поражают не только сетчатку, но и передний отрезок глаза. Поражения роговицы вследствие сахарного диабета включают в себя поражения эпителия, увеличение толщины роговицы, рецидивирующие эрозии роговицы, точечные эпителиальные кератопатии, воздействие на эндотелий роговицы [1].

Эндотелий роговицы — это слой плоских гексагональных клеток, который обеспечивает нормальную толщину и прозрачность роговицы путём поддержания постоянного гидростатического давления. Уменьшение количества и плотности эндотелиоцитов приводит к нарушению процессов регуляции жидкости в строме роговицы [2]. В настоящее время имеются ограниченные исследования, посвящённые зависимости тяжести диабетической ретинопатии и её влияния на эндотелий роговицы, однако данные этих исследований противоречивы [3].

Гипергликемия вызывает хронический метаболический стресс, который приводит к изменению эндотелиальных клеток роговицы, отвечающих за поддержание гидратации стромы путём активного удаления воды. Исходя из понимания данного механизма, можно предположить, что центральная толщина роговицы (central corneal thickness, CCT) может измениться в соответствии с нарушением уровня глюкозы в крови [4].

В исследовании H. Canan и соавт. [4] оценивали толщину роговицы у пациентов с диабетической ретинопатией и без неё и не обнаружили между ними корреляции, также не обнаружено корреляции между центральной толщиной роговицы и длительностью сахарного диабета, тяжестью диабетической ретинопатии. Ещё одним важным значением этого исследования было изучение влияния уровня гликированного гемоглобина (glycated hemoglobin, hemoglobin A1c, HbA1c) на центральную толщину роговицы, по результатам которого не обнаружено корреляции между двумя параметрами [4].

В исследовании Ya. Ozdamar и соавт. [5] также не выявлено статистически значимых корреляций между уровнем HbA1c и центральной толщиной роговицы у пациентов с сахарным диабетом: у пациентов с сахарным диабетом CCT была выше, чем в контрольной группе, а у пациентов с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии CCT была толще, чем у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией и без ретинопатии, но эти изменения не были статистически значимыми [5].

В настоящее время все поставленные вопросы требуют дальнейшего изучения, так как существует ряд исследований, в которых отсутствует разница в толщине роговицы у пациентов с сахарным диабетом и без него.

Применяемые в лечении диабетического макулярного отёка ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, анти-VEGF) являются в современной офтальмологии терапией первой линии. Всё больше новых антиангиогенных препаратов создаётся с целью повышения комплаентности пациентов, улучшения эффективности и безопасности лечения, снижения у пациентов количества интравитреальных инъекций и в целом нагрузки на здравоохранение из-за частых посещений врача. Однако с появлением новых препаратов появляется всё больше вопросов об их влиянии не только на сетчатку, но и другие структуры глаза пациента.

Цель исследования — изучить влияние интравитреального введения анти-VEGF препарата бролуцизумаба на эндотелий роговицы у пациентов с диабетическим макулярным отёком.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проспективное клиническое одноцентровое открытое нерандомизированное.

Критерии соответствия

Критерии включения: возраст от 18 до 80 лет; пациенты с сахарным диабетом 2-го типа; пациенты с диабетической ретинопатией и макулярным отёком, подтверждённым методом оптической когерентной томографии; наличие подписанного информированного согласия на хирургическое лечение диабетической ретинопатии с макулярным отёком путём интравитреального введения антиангиогенного препарата; выполнение не менее пяти интравитреальных инъекций бролуцизумаба.

Критерии исключения: заболевания, поражающие роговицу (такие как синдром Фукса) в анамнезе; помутнения оптических сред глаза; активное внутриглазное воспаление; наличие иной сопутствующей ретинальной патологии (включая возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию ретинальных вен); внутриглазное воспаление в анамнезе, наличие окклюзий и тромбозов в анамнезе.

Условия проведения

Исследование выполнено на базе офтальмологического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского».

Продолжительность исследования

Исследование проведено в период с 2022 по 2024 год.

Описание медицинского вмешательства

На момент включения в исследование всем пациентам выполнен полный комплекс необходимого офтальмологического исследования с целью исключения активного воспаления и выявления других критериев исключения. До проведения исследования всем пациентам также проведена эндотелиальная микроскопия с применением эндотелиального микроскопа Tomey EM-4000 (Япония, РЗН 2017/6294) с оценкой следующих показателей: количество эндотелиальных клеток на 1 мм² (CD, кл/мм²); центральная толщина роговицы (CCT, мкм); коэффициент вариативности (CV, %); доля гексагональных клеток (6A, %).

Всем пациентам (n=56) проведены интравитреальные инъекции бролуцизумаба в объёме 0,05 мл (0,5 мг): каждый пациент получил по 5 инъекций с интервалом 6 недель, т.е. все пациенты получили загрузочную дозу препарата. Таким образом, всего было выполнено 280 инъекций. Все инъекции выполняли в стерильных условиях операционной по стандартной методике под местной анестезией.

Исходы исследования

Основной исход исследования: интравитреальные инъекции бролуцизумаба не влияли на толщину роговицы, количество эндотелиальных клеток на 1 мм² при введении загрузочной дозы в исследуемой группе пациентов с диабетическим макулярным отёком.

Анализ в подгруппах

В исследование включено 106 пациентов (106 глаз), из них мужчин — 31, женщин — 75. Основную группу составили 56 пациентов (56 глаз), из них мужчин — 14, женщин — 42, с установленным диагнозом сахарного диабета 2-го типа, разными стадиями диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отёком. Средний возраст пациентов — 62,18±8,37 года.

Группа контроля была представлена 50 пациентами без сахарного диабета, из них мужчин — 17, женщин — 33, которые в течение 1 года не получали интравитреальных инъекций или любых других хирургических вмешательств на исследуемом глазу. Средний возраст пациентов — 61,44±12 лет.

Каждая группа была разделена на две подгруппы: с нативным хрусталиком (44 глаза в основной и 36 глаз в контрольной группе) и искусственной интраокулярной линзой (12 и 14 глаз соответственно).

Методы регистрации исходов

Измерение показателей роговицы проводилось пациентам перед каждой интравитреальной инъекцией, оценка изменения показателей осуществлялась перед первой интравитреальной инъекцией бролуцизумаба и на контрольном осмотре после завершения загрузочной дозы.

Этическая экспертиза

Пациенты рекрутировались в исследование на основании подписанного информированного добровольного согласия, одобренного независимым комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, выписка из протокола заседания № 11 от 20.10.2022.

Статистический анализ

Для представления результатов и статистической обработки данных использовалось ПО Microsoft Excel. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Статистическую значимость оценивали с использованием Т-критерия Вилкоксона и G-критерия знаков. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости 0,05, т.е. различие считалось статистически значимым при p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Основную группу составили 56 пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета 2-го типа, разными стадиями диабетической ретинопатии с диабетическим макулярным отёком, средним возрастом 62,18±8,37 года. Из 56 участников исследования (56 глаз) 21% (12 глаз) составили пациенты с искусственной интраокулярной линзой (артифакичные пациенты), 79% (44 глаз) — пациенты с нативным хрусталиком (факичные пациенты). Среди исследуемой группы 59% пациентов были «наивные» (не получали ранее других анти-VEGF препаратов), 41% до введения загрузочной дозы бролуцизумаба получили от 1 до 5 инъекций других антиангиогенных препаратов. Средняя длительность сахарного диабета у 56 пациентов составила 14,1±6 лет, средняя длительность установленного диагноза диабетического макулярного отёка — 21,3±16,3 месяца. У 52% (29 глаз) установлена пролиферативная диабетическая ретинопатия, у 23% (13 глаз) — препролиферативная диабетическая ретинопатия, у 25% (14 глаз) — непролиферативная диабетическая ретинопатия (стадии диабетической ретинопатии установлены согласно классификации E. Kohner и M. Porta, 1991).

В группу контроля вошли 50 пациентов (50 глаз) без сахарного диабета, которые в течение 1 года не получали интравитреальных инъекций и любых других хирургических вмешательств на исследуемом глазу. Средний возраст — 61,44±12 лет. В этой группе измеряли показатели изменений роговицы при первичном обращении к офтальмологу, а также спустя 30 недель от первичного измерения.

Основные результаты исследования

У пациентов основной группы до проведения курса интравитреальных инъекций бролуцизумабом средняя центральная толщина роговицы (CCT) составляла 549,7±30,1 мкм, после введения загрузочной дозы препарата — 548,18±30,56 мкм, при этом статистически значимых изменений показателя не обнаружено (р ≤0,05). Показатель CD (количество эндотелиальных клеток на 1 мм²) исходно составлял 2378,9±393,3 кл/мм², в финале исследования — 2382,3±424,9 кл/мм², при этом также не обнаружено статически значимых изменений (р ≤0,05). Показатели CV (коэффициент вариабельности) и 6A (доля гексагональных клеток) до начала проведения интравитреальных инъекций составляли 36,93±5% и 46,82±6,3%, после введения загрузочной дозы препарата средние показатели равнялись 37,86±4,3% и 45,8±6,3% соответственно: по данным показателям статистически значимых изменений не обнаружено (р ≤0,05) (рис. 1).

 

Рис. 1. Результаты эндотелиальной микроскопии пациента с диабетическим макулярным отёком до проведения интравитреальных инъекций и после курса интравитреальных инъекций (5 процедур с интервалом 6 недель)

Fig. 1. Results of endothelial microscopy of a patient with diabetic macular edema before intravitreal injections and after 5 intravitreal injections with a six-week interval

 

Отдельно были оценены показатели CD и CCT, CV и 6A в подгруппах факичных и артифакичных пациентов. В подгруппе артифакичных пациентов после проведения курса интравитреальных инъекций по показателям CD и CCT статистически значимых изменений не обнаружено (р ≤0,05), однако обнаружено статистически значимое снижение показателя 6А (р ≤0,05) и статистически значимое увеличение показателя CV в подгруппе артифакичных пациентов (р ≤0,05) после пяти интравитреальных инъекций (табл. 1).

 

Таблица 1. Показатели эндотелиальной микроскопии до и после проведения загрузочной дозы бролуцизумаба

Table 1. Indicators of patients from two subgroups (phakic and articular patients) of the study group before and after the loading dose of brolucizumab

Показатель	Факичные пациенты		Артифакичные пациенты		р
	До	После	До	После
CD, кл/мм2	2438,5±288	2469,3±288	2160,5±619	2085,17±722,1	≤0,05
CCT, мкм	549,7±27,8	548,7±30	549,6±38,8	543,25±33	≤0,05
CV, %	37,4±5,0	37,27±4,4	35,25±4,7	40±3,07	≤0,05
6A, %	45,9±6,2	45,79±6,4	50,17±5,4	45,75±5,9	≤0,05

 

В подгруппе факичных пациентов (44 глаза) после курса интравитреальных инъекций ни по одному из показателей (CD, CCT, CV и 6А) не обнаружено статистически значимых изменений (р ≤0,05).

В контрольной группе изначальные средние показатели составили 2414,2±237,4 кл/мм² для CD, 558,1±34,3 мкм для CCT, 41,0±7,3% для CV и 49,1±6,1% для 6A, спустя 30 недель от первого измерения — 2427,9±239,7 кл/мм², 561,1±35,8 мкм, 41,4±7,7% и 49,8±6% соответственно, при этом статистически значимых изменений показателей не обнаружено (р ≤0,05). Пациенты контрольной группы были также разделены на две подгруппы: пациенты с нативным хрусталиком (факичные пациенты) и пациенты с искусственной интраокулярной линзой (артифакичные пациенты). В подгруппе факичных пациентов средние показатели до начала исследования были следующими: 2415,47±226 кл/мм² для CD, 559,77±37 мкм для CCT, 41,86±8% для CV и 49,2±5,65% для 6A, после проведения исследования — 2430,36±229,3 кл/мм², 562,86±35,66 мкм, 42,61±8,3% и 50±5,65% соответственно; статистически значимых изменений показателей не обнаружено (р ≤0,05).

В подгруппе артифакичных пациентов средние показатели при первичном измерении составили 2411±272 кл/мм² для CD, 553,93±38,81 мкм для CCT, 38,71±4,7% для CV и 48,71±7,3% для 6A, при последнем измерении средние показатели равнялись 2421,57±273,7 кл/мм², 556,2±37 мкм, 38,43±5,03% и 49,36±7,4% соответственно, при этом статистически значимых изменений показателей не выявлено (р ≤0,05).

Нежелательные явления

За время проведения нашего исследования ни у одного из пациентов после введения интравитреальных инъекций не возникло серьёзных осложнений или нежелательных реакций, таких как внутриглазное воспаление, окклюзия сосудов сетчатки и др., однако у 1,6% пациентов отмечалось субконъюнктивальное кровоизлияние, у 2,2% — повышение внутриглазного давления в среднем на 2,1±1,1 мм рт.ст., купированное гипотензивными каплями, и которое к концу исследования у всех пациентов было в пределах нормы.

ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании проведён анализ собственного опыта применения препарата бролуцизумаба для лечения диабетического макулярного отёка и изучено влияние загрузочной дозы (5 интравитреальных инъекций с интервалом каждые 6 недель) препарата на эндотелий роговицы у пациентов с диабетическим макулярным отёком. Анти-VEGF препараты играют ключевую роль в лечении пациентов с диабетическим макулярным отёком. Сахарный диабет сам по себе негативно воздействует на роговицу глаза, поэтому следует учитывать, будет применение анти-VEGF каким-либо образом усиливать это воздействие или же применение препарата будет безопасным.

Внутриглазная хирургия приводит к появлению отёка роговицы, уменьшению количества эндотелиальных клеток, иногда к декомпенсированному повреждению эндотелия (например, эндотелиальной дистрофии Фукса и буллёзной кератопатии), поэтому в нашем исследовании мы также разделили пациентов на две подгруппы — факичных и артифакичных (перенёсших операцию по удалению катаракты).

Влияние применения анти-VEGF препаратов на состояние роговицы изучается достаточно давно. В исследовании M. Gharbiya и соавт. [6] обнаружено, что интравитреальные инъекции афлиберцепта и ранибизумаба вызывали апоптоз эндотелиальных клеток роговицы у кроликов с помощью изменения пути p75NTR-proNGF, при этом афлиберцепт сильнее, чем ранибизумаб, индуцировал этот процесс. Согласно данным этого исследования, можно предположить, что применение антиангиогенных препаратов может индуцировать апоптоз эндотелиальных клеток, при этом другие анти-VEGF по данному вопросу не изучались [6].

В ряде исследований сообщалось, что VEGF и его рецепторы могут экспрессироваться в эндотелиальных клетках роговицы, а факторы VEGF и анти-VEGF препараты могут быть обнаружены в водянистой влаге после интравитреальной инъекции [7]. В 2015 году на этапе доклинических исследований сообщалось, что количество эндотелиальных клеток роговицы было снижено при внутрикамерном введении ранибизумаба кроликам, однако при введении в переднюю камеру бевацизумаба морфологических или функциональных изменений у животных не наблюдалось [8]. В исследовании M. Joshi и соавт. [9] оценивали влияние интравитреального введения анти-VEGF на количество эндотелиальных клеток роговицы и толщину центральной толщины роговицы, а также сравнивали их в факичных и псевдофакичных глазах. По результатам данного исследования выявлено, что в течение одного месяца наблюдения не обнаруживалось существенных изменений в количестве эндотелиальных клеток и центральной толщине роговицы до и после введения ранибизумаба, результаты были одинаковыми для факичных и псевдофакичных глаз.

В других исследованиях антиангиогенные препараты вводили уже в глаза человека, однако результаты этих исследований являются противоречивыми. Так, в исследовании G.D. Arslan и сооавт. [10] вводили препараты бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт и обнаружили, что после двух интравитреальных инъекций плотность эндотелиальных клеток существенно снизилась по сравнению с исходным уровнем. В исследовании H. Guzel и соавт. [11], напротив, вводили бевацизумаб и ранибизумаб в 60 глаз 60 пациентов с диабетическим макулярным отёком периодичностью 1 раз в месяц и обнаружили, что после третьей инъекции введение данных препаратов существенно не повлияло на количество эндотелиальных клеток роговицы и её толщину. Результаты этого исследования сопоставимы с полученными нами данными: после применения бролуцизумаба у пациентов не было обнаружено статистически значимых изменений количества эндотелиальных клеток роговицы и толщины роговицы. В нашем исследовании до проведения загрузочной дозы бролуцизумаба средняя центральная толщина роговицы составляла 549,68±30,123 мкм, количество эндотелиальных клеток на 1 мм² исходно равнялось 2378,95±393,3 кл/мм², в конце исследования показатели составляли 548,18±30,56 мкм и 2382,34±424,90 кл/мм² соответственно без статистически значимых изменений показателей (р ≤0,05).

В опубликованном в январе 2023 года исследовании Y.Y. Qi и соавт. [7] оценивали влияние повторных интравитреальных инъекций анти-VEGF препаратов на эндотелий роговицы, при этом в исследование были включены не только пациенты с диагнозом диабетического макулярного отёка, но и пациенты с возрастной макулярной дегенерацией, а также окклюзией вен сетчатки. По результатам данного исследования было выявлено, что повторные интравитреальные инъекции анти-VEGF препарата могут повлиять на морфологию эндотелиальных клеток, при этом было обнаружено, что процент гексагональных клеток после 2-й и 3-й инъекций был ниже исходного уровня, число инъекций не имело отношения к изменениям показателей роговицы. Спустя год эти же авторы выявили, что в группе пациентов с установленным диагнозом диабетического макулярного отёка уже на исходном этапе количество эндотелиальных клеток было ниже, чем у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией и окклюзией вен сетчатки с наличием статистически значимой разницы [12]. Это подтверждает тот факт, что у пациентов с сахарным диабетом количество эндотелиальных клеток значительно ниже, чем у пациентов без сахарного диабета, и что длительность течения сахарного диабета влияет на данные показатели [13]. Y.Y. Qi и соавт. [12] установили, что после трёх интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата количество эндотелиальных клеток в группе пациентов с диабетическим макулярным отёком было значительное ниже, чем в других группах, а коэффициент вариабельности в группе диабетического макулярного отёка был выше, однако диабетический макулярный отёк с меньшей вероятностью влиял на изменение доли гексагональных клеток (%), чем другие заболевания.

По нашим данным, в показателе доли гексагональных клеток после проведения интравитреальных инъекций не было обнаружено изменений, однако в нашем исследовании в основной группе пациентов с диабетическим макулярным отёком изменения показателя коэффициента вариабельности также не были статистически значимыми, а в исследовании Y.Y. Qi и соавт. [12], напротив, коэффициент вариабельности был выше у лиц с диабетическим макулярным отёком. Показатели коэффициента вариабельности и доли гексагональных клеток в нашем исследовании до начала интравитреальных инъекций составляли 36,93±5% и 46,82±6,3% соответственно, после введения загрузочной дозы препарата средние показатели равнялись 37,86±4,3% и 45,8±6,3%, по данным показателям не было обнаружено статистически значимых изменений (р ≤0,05).

Результаты нашего исследования соответствуют мировым данным в том, что интравитреальные инъекции антиангиогенного препарата не влияют на показатели роговицы у пациентов с диабетическим макулярным отёком. В то же время в мировой литературе нет информации о влиянии именно бролуцизумаба на передний отрезок глаза у пациентов с сахарным диабетом и установленным диагнозом диабетического макулярного отёка.

Стоит учитывать, что в зарубежных источниках упоминается о том, что при сравнении влияния разных анти-VEGF препаратов на показатели роговицы, ранибизумаб оказывает меньшее влияние. Возможно, различное влияние на передний отрезок глаза объясняется разным строением молекул препаратов. Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, который состоит из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF-1, соединённых с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG1). Ранибизумаб является фрагментом гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов А (VEGF-A), а бролуцизумаб — это одноцепочечный Fv-фрагмент (scFv) гуманизированного моноклонального антитела с молекулярной массой ~26 кДа [14]. Следовательно, стоит учитывать, что схожесть в строении препаратов ранибизумаб и бролуцизумаб даёт основание предполагать их одинаковое влияние на показатели роговицы при лечении диабетического макулярного отёка.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является открытый и одноцентровой дизайн. Следует также подчеркнуть, что некоторое количество пациентов основной группы были артифакичными, получали ранее другие антиангиогенные препараты, поэтому уровень исходного количества эндотелиальных клеток у них был ниже, чем у других пациентов. К тому же у всех пациентов были разные стадии тяжести диабетической ретинопатии, т.е. мы не изучали влияние стадии диабетической ретинопатии на количество эндотелиальных клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам исследования не выявлено статистически значимых изменений показателей центральной толщины роговицы, количества эндотелиальных клеток на 1 мм², коэффициента вариабельности и доли гексагональных клеток в общей группе исследуемых пациентов, однако при оценке показателей в подгруппах факичных и артифакичных пациентов после интравитреальных инъекций было обнаружено статистически значимое снижение доли гексагональных клеток (показатель 6А, р ≤0,05) и статистически значимое увеличение коэффициента вариативности (показатель CV) в группе артифакичных пациентов (р ≤0,05) после пяти интравитреальных инъекций.

У пациентов с сахарным диабетом перед началом лечения антиангиогенными препаратами следует уделить особое внимание безопасности роговицы, провести оценку исходного количества эндотелиальных клеток, измерить центральную толщину роговицы, оценить состояние переднего отрезка глаза перед проведением повторных инъекций.

Таким образом, наше исследование показало, что интравитреальные инъекции бролуцизумабом у пациентов с диабетическим макулярным отёком не влияют на толщину роговицы, количество эндотелиальных клеток на 1 мм² при введении загрузочной дозы, однако возможно отсроченное воздействие препарата, что требует дальнейшего наблюдения за пациентами.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Р.Н. Амиркулиева — обзор литературы, обследование пациентов, сбор, анализ, статистическая обработка данных, написание текста статьи, подготовка иллюстраций; Е.Н. Хомякова — научная концепция исследования, обработка и обсуждение результатов исследования, написание и редактирование текста статьи; И.А. Лоскутов — обсуждение результатов, редактирование; М.Б. Агаммедов — лечение пациентов, обсуждение результатов исследования, написание текста статьи. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. R.N. Amirkulieva — literature review, patient examination, collection, analysis, statistical data processing, writing the text of the article, preparation of an illustration; E.N. Khomyakova — the scientific concept of the study, processing and discussion of the results of the study, writing the text of the article, editing the text of the article; I.A. Loskutov — discussion of the results of the study, editing of the text of the article; M.B. Agammedov — treatment of patients, discussion of the results of the study, writing the text of the article. The authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Регина Нуреддиновна Амиркулиева

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Автор, ответственный за переписку.
Email: regina-amirkulieva@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-5562-0561

аспирант, мл. науч. сотр.

Россия, Москва

Елена Николаевна Хомякова

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: veritas.elena@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4460-3968
SPIN-код: 2200-0320

канд. мед. наук, доцент

Россия, Москва

Игорь Анатольевич Лоскутов

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: loskoutigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0057-3338
SPIN-код: 5845-6058

д-р мед. наук

Россия, Москва

Мушвиг Балами оглы Агаммедов

Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Email: mushviqagammedov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6665-5657

канд. мед. наук

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы