CLINICAL CASE OF 19-YEARS-OLD PATIENT WITH CONGENITAL ADRENAL CORTEX DYSFUNCTION

Full Text

Врожденная дисфункция коры надпочечни- ков (ВДКН) наследственное врожденное забо- левание. В его основе лежит частичный или пол- ный блок ферментных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов коры надпочечни- ков и приводящий к снижению выработки, пре- жде всего и чаще всего, глюкокортикоидов. По механизму обратной связи, при этом увеличива- ется секреция гипофизом адренокортикотроп- ного гормона (АКТГ). Упомянутая закономер- ность, а точнее упомянутая реакция обеспечивает выработку необходимого для жизни паци- ента уровня глюкокортикоидов. Но вместе с тем повышается уровень содержания всех других гормонов надпочечников, включая кортикосте- роиды и, самое главное, андрогенов. Все выше- сказанное обуславливает постоянную гипер- функцию коры надпочечников, что, в конце кон- цов, приводит к их гиперплазии. Таким образом, избыточная продукция андрогенов составляет главный патогенетиче- ский механизм развития вирилизации женского организма, проявления которого зависят от сте- пени секреции андрогенов и времени начала патологии: у мальчиков с 9 недели гестации, а у девочек с 12 недели. Частота АГС варьирует от 1 на 5000-10000 новорожденных [7]. Повторяемость заболева- ния в семьях 20-25%. ВДКН наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Изменений в кариотипе не отмечают. Возможно выявление гетерозигот среди родителей и родственников. При этом, изменения в биосинтезе кортикосте- роидов у гетерозигот такие же, как и у больных с ВДКН, но выражены значительно слабее. В зависимости от дефекта ферментных сис- тем выделяют 6 вариантов ВДКН. При дефекте фермента 20, 22-десмолазы нарушается синтез стероидных гормонов из холестерина в активные стероиды (альдосте- рон, кортизол и андрогены не образуются). Это приводит к синдрому потери соли, глюкокорти- коидной недостаточности. Больные погибают в раннем детстве. Дефицит 3-ол-дегидрогеназы приводит к нарушению синтеза кортизола и альдостерона на ранних стадиях их образования, вследствие чего развивается картина потери соли. За счет частичного образования дегидроэпиандросте- рона (ДГЭА), вирилизация организма у девочек выражена слабо. Дефицит 17-гидроксилазы вызывает нару- шение синтеза половых гормонов (андрогенов и эстрогенов) и кортизола, что приводит к поло- вому недоразвитию, артериальной гипертензии, гипокалиемическому алкалозу. Недостаточность 11-гидроксилазы в орга- низме больного приводит к существенному избытку 11-дезоксикортикостерона, обладаю- щего выраженными минералокортикоидными свойствами. Резко увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола и кетопрегнантри- ола. При этом варианте заболевания наряду с вирилизацией, менее выраженной, чем при дру- гих врожденных формах ВДКН, отмечают высо- кое артериальное давление, задержку натрия и хлоридов. Отсутствие фермента 18-оксидазы может привести только к дефициту альдостерона. Кли- нически это проявляется тяжелым сольтеряю- щим синдромом, нередко приводящим к смерти в раннем детстве. При дефиците 21-гидроксилазы клиничес- кие проявления заболевания обусловлены сте- пенью полноты блока ферментных систем. Блок синтеза 21-гидроксилазы может быть полным и частичным. При абсолютном блоке жизнь организма невозможна. Частичный блок 21-гидроксилирования (дефект локализуется на этапе превращения 17-гидроксипрогесте- рона в 11-дезоксикортизон) вызывает гипер- продукцию 17-гидроксипрогестерона (17-ОП) и его основного метаболита - прегнантриола (последний появляется в моче), а также стеро- идов с андрогенными свойствами (в частности, физиологических активных метаболитов тесто- стерона). Клинически данный вариант нару- шения стероидогенеза проявляется призна- ками вирилизации и трактуется как «вирильная (или простая)» форма ВДКН без заметной глю- кокортикоидной или минералокортикоидной недостаточности. Эта форма заболевания наи- более распространена и встречается в 90-95% всех случаев ВДКН. Выраженная недостаточ- ность 21-гидроксилирования сопровождается, наряду с нарушением синтеза кортизола, сни- жением синтеза альдостерона. Дефект фермен- тативной системы проявляется на этапе превра- щения прогестерона в 11-дезоксикортикосте- рон. Развивается сольтеряющая форма ВДКН, характеризующаяся вирилизацией и наруше- нием водно-солевого обмена, вплоть до полного обез-воживания организма. Таким образом, в настоящее время описаны две формы дефицита 21-гидроксилазы: класси- ческая или врожденная и мягкая; последняя, в свою очередь, включает латентную форму и син- дром с поздним началом (ВДКН пубертатного периода и ВДКН взрослых). В зависимости от клинического проявления, врожденную форму ДКН разделяют на сольтеряющую, гипертони- ческую, вирильную. Сольтеряющая форма Сольтеряющая форма ВДКН, наряду с нару- шением строения наружных гениталий у дево- чек, являющимся следствием нарушенного син- теза глюкокортикоидов, характеризуется изме- нением минерального обмена по типу недоста- точности коркового вещества надпочечников. Гипертоническая форма При гипертонической форме ВДНК, помимо обычной вирилизации, развивается нарушение сердечно-сосудистой системы, обусловленное длительной артериальной гипертензией. Простая вирильная (врожденная) форма Степень вирилизации при врожденной форме зависит от эмбрионального периода, в который она развилась, и может быть различной - от гир- сутизма до яркого гетеросексуализма. Если гене- тический дефект ферментных систем, участвую- щих в синтезе кортизола, проявляется уже в ста- дии эмбриогенеза, то наряду с дефицитом кор- тизола в формирующемся организме наблюда- ется гиперпродукция андрогенов, гипертрофия коркового вещества надпочечников и аномалии развития половых органов. В зависимости от сроков гестации, в которых нарушается гормональная функция надпочеч- ников, симптомы вирилизации различны. Чем раньше плод женского пола подвергается дей- ствию андрогенов, тем грубее пороки развития наружных половых органов. Нарушение поло- вой дифференцировки выражается в гипертро- фии клитора и патологическом изменении уро- генитального синуса. Яичники представляют собой функционально активные образования, по морфологическому строению приближаю- щиеся к нормально функционирующим. Уве- личенный клитор напоминает половой член с гипоспадией наружного отверстия уретры, сра- щенные большие половые губы из-за пигмента- ции и складчатости - мошонку. Зачастую вла- галище открывается, как уретра, в урогениталь- ный синус, а синус, в свою очередь, открывается у основания клитора. В некоторых случаях вла- галище впадает в уретру. Хирургическое лечение. Чтобы строение наружных половых органов соответствовало полу воспитания или генетическому полу, при наружных половых органах промежуточного типа проводят их хирургическую коррекцию. Операцию выполняют по возможности на пер- вом году жизни и при стабильном состоянии ребенка. Для определения степени вирилизации используется классификация Von Prader A., 1974. Хирургическая коррекция наружных половых органов производится согласно поло- жениям Европейского консенсуса 2006. Феминизирующая коррекция наружных половых органов объединяет методы резекции гипертрофированного клитора с оставлением сосудисто-нервного пучка и головки клитора (вместо ранее проводимой клиторэктомии), а также влагалищной интроитопластики (созда- ния входа во влагалище) при персистирующем урогенитальном синусе. Клинический случай В гинекологическое отделение ФГБУ ФНКЦ ФМБА России обратилась пациентка М., 19 лет. При рождении обнаружено нарушение в строении наружных гениталий. Кариотип 46ХХ. Заклю- чение эндокринолога: врожденная гиперплазия коры надпочечников, простая вирильная форма, назначена гормональная терапия: преднизолон 5 мг в сутки, и рекомендовано оперативное лече- ние в подростковом возрасте (пластика наруж- ных гениталий). Оперативное лечение планирова- лось на 2009 г, но, в связи с обнаружением острого вирусного гепатита В, операция не была произве- дена. На момент поступления пациентка прини- мала преднизолон в дозе 15 мг в сутки. Таблица зависимости объема оперативного вмешательства от степени вирилизации Степень вирилизации по Prader Гипертрофия клитора Вход во влагалище Объем операции I степень гипертрофия клитора нормальный вход во влагалище, раздельное расположение наружного отверстия уретры резекция кавернозных тел клитора II степень гипертрофия клитора различно выраженная частичное сращение малых половых губ резекция кавернозных тел, рассечение половых губ III степень клитор гипертрофирован урогенитальный синус имеет единое отверстие у основания клитора удаление кавернозных тел, интроитопластика IV степень гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена удаление кавернозных тел, интроитопластика V степень мужской тип строения - половой член имеется пинеальная уретра, единственное наружное отверстие открывается на головке полового члена удаление кавернозных тел, интроитопластика Из анамнеза: рождена от первой беременно- сти, протекавшей с угрозой прерывания в I три- местре. При рождении зарегистрирована с жен- ским полом. При осмотре: телосложение правильное, по интерсексуальному типу, рост 159 см, масса тела 56 кг. Отмечено умеренно выраженное оволосе- ние области живота, бедер, предплечий. Молоч- ные железы развиты умеренно. При гинекологическом осмотре выявлено бисексуальное строение наружных половых органов. Клитор гипертрофирован - ствол длиной 20 мм, диаметром 12 мм. У основа- ния клитора имеется резко суженный вход во влагалище с гименальной складкой. Осмотр в зеркалах невозможен. По данным УЗИ орга- нов малого таза: шейка матки: размеры: длина 3,7, переднезадний 2,0, ширина 2,1 см, церви- кальный канал расширен до наружного зева, размеры матки: длина 3,7, передне-задний 2,1, ширина 3,5 см, контуры матки ровные, м-эхо: 0,53 (см) однородное, структура миоме- трия: однородная, размеры правого яичника: 3,2х2,5х2,8 см, очаговые образования не опре- деляются, размеры левого яичника: 2,9х2,1х2,2 см, очаговые образования не определяются, признаки гипоплазии матки, цервикальный канал расширен, частичная атрезия. Наружные половые органы - III степень Рис. 1. Рис. 3. Рис. 2. Рис. 4. вирилизации по Von Prader [10]. Тактика ведения соответственно сформули- рованному диагнозу: феминизирующая пластика наружных поло- вых органов в 2 этапа: Резекция гипертрофированного клитора с оставлением сосудисто-нервного пучка и головки клитора, с формированием из кожного футляра клитора малых половых губ; Пластика входа во влагалище М-образным лоскутом. Феминизирующая коррекция наружных половых органов заключалась в резекции кавер- нозных тел клитора (рис. 1) с оставлением сосудисто-нервного пучка и головки клитора (вместо удаления клитора) (рис. 2), с формиро- ванием малых половых губ из кожного футляра клитора (рис. 3 и 4). Вторым этапом выполнена пластика входа во влагалище М-образным лоскутом: внешний вид перед началом операции (рис. 5), рассечение урогенитального синуса (рис. 6), выкраивание М-образного лоскута (рис. 7), ушивание раны с формированием преддверия влагалища (рис. 8). Предоперационная подготовка заключалась в увеличении дозы препаратов глюкокортико- стероидов в 2 раза. В послеоперационном пери- оде при условии стабильной гемодинамики и отсутствии электролитных нарушений происхо- дил постепенный возврат к исходному уровню гормональной поддержки. Таким образом, после проведенного лече- ния пациентка сможет жить половой жизнью. Возможно развитие маточной беременности. Лечение проводится в течение всей беременно- сти, учитывая врожденный дефект патологии. Если прекратить прием дексаметазона, бере- менность может не прерваться за счет того, что плод возьмет на себя снабжение глюкокорти- коидами. В связи с этим может быть внутри- утробно гиперфункция коры надпочечников, а в момент стресса (родовой процесс) ребенок может погибнуть. При патологоанатомическом исследовании в таких случаях находят атрофию коры надпочечников. Поэтому, если под влия- нием терапии дексаметазоном уровень 17-кето- стероидов (17-КС) снижается больше допусти- мого уровня, доза дексаметазона может быть Рис. 5. Рис. 7. Рис. 6. Рис. 8. К этому моменту плацента завершает свое раз- витие, и уже стероидогенез обеспечивает доста- точно эстрогенов, так что роль надпочечников в их продукции не столь существенна. Назначение препаратов прогестеронового ряда при гиперандрогении надпочечникового генеза нецелесообразно, так как у них, как правило, наблюдается гиперпрогестеронемия. Необходим контроль состояния шейки матки, так как воз- можна истмико-цервикальная недостаточность, которая наблюдается у 2/3 беременных с ВДКН, в том числе при ее стертых проявлениях. В про- цессе беременности проводится контроль состо- яния плода и профилактика плацентарной недо- статочности с I триместра. При разработке так- тики ведения родов следует обратить внимание на особенности строения таза, так как у пациен- ток с гиперандрогенией строение таза с сужением выхода, что может осложнить течение родов. При крайне отягощенном анамнезе, тазовом предлежа- нии и анатомических особенностях таза целесоо- бразно родоразрешение путем операции кесарева сечения. При рождении ребенка необходимо сооб- щить неонатологу о дозах и длительности приема дексаметазона, так как у ребенка может быть син- дром отмены глюкокортикоидов. Учитывая, что пациентки с ВДКН могут передать данный ген плоду, необходима пре- натальная диагностика. В 17-18 недель провоуменьшена до 1/4 таблетки через день, но пре- кращать прием нецелесообразно. Особое внимание следует уделять срокам беременности 13, 24 и 28 недель. Эти сроки свя- заны с вступлением плодовых эндокринных органов в активную продукцию, что может про- воцировать повышенную продукцию андроге- нов. На 3-4 день после родов постепенно сни- жают дозу дексаметазона и прекращают тера- пию на 7-8 день после родов. При ВДКН с нормальным уровнем 17-КС или 17-ОП, но с повышенным уровнем ДЭАС, тера- пию дексаметазоном можно проводить только до 16 недель беременности (считая с овуляции). дится исследование крови матери для опреде- ления уровней альфа фетопротеина, хориони- ческого гонадотропина и 17-ОП. При повышен- ном уровне 17-ОП необходимо сделать амнио- центез и определить уровень 17-ОП в амниоти- ческой жидкости. При высоком уровне 17-ОП диагностируется ВДКН у плода. К сожалению, по современным тестам можно поставить диа- гноз, но очень трудно определить степень тяже- сти синдрома, которая может быть от некласси- ческой легкой формы заболевания до сольтеря- ющей тяжелой формы синдрома. Вопрос о том, сохранять ли беременность или прерывать в связи с ВДКН у плода решают родители.

About the authors

S I Ascolskaya

R H Tàzitdinov

Yu V Popov

E L Soyustova

A B Okulov

References

Supplementary files