Бактериофаги: исторические и современные аспекты их применения: опыт и перспективы
- Авторы: Акимкин В.Г.1, Дарбеева О.С.2, Колков В.Ф.3
-
Учреждения:
- Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России
- Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л. А. Тарасевича
- ФГУЗ Клиническая больница № 83 ФМБА России
- Выпуск: Том 1, № 4 (2010)
- Страницы: 48-54
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 16.03.2018
- Статья опубликована: 15.12.2010
- URL: https://journals.eco-vector.com/clinpractice/article/view/8185
- DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract1448-54
- ID: 8185
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье изложены вопросы истории, настоящего состояния и перспективы применения бактериофагов.Препараты бактериофагов продолжают использовать наряду с антибиотиками для лечения и профилактики острых кишечных инфекций, гнойно-септических и других заболеваний. Современные лечебно-профилактические бактериофаги представляют собой комплекс поликлональных, высоковирулентных бактериальных вирусов, специально подобранных против часто встречающихся болезней.Учитывая проблему антибиотикорезистентности, а также накопленную доказательную базу эффективности бактериофагов, их применение в целях профилактики и лечения может быть одним из перспективных направлений для практического здравоохранения
Ключевые слова
Полный текст
История открытия бактериофагов относит к 1896 г., когда британский химик Эрнест Ханкин, изучая антибактериальное действие вод индийских рек Ганга и Джумны, впервые описал агент, легко проходящий через непроницаемые для бактерий мембранные фильтры и вызывающий лизис микробов.
В 1917 г. канадский сотрудник института Пастера в Париже Феликс Д’Эрелль предложил для найденных агентов название «бактериофаги» - пожиратели бактерий, он же в дальнейшем определил, что бактериофаги представляют собой бактериальные вирусы, чей антибактериальный эффект обусловлен специфическим лизисом бактерий в очаге воспаления. Всю жизнь ученый посвятил разработке возможности применения фагов, полученных путем надлежащей селекции, как средства для лечения заболеваний, наиболее подрывавших здоровье людей в те годы.
В 1921 г. Ричард Брайонг и Джозеф Мэйсин, используя в качестве основы труды Д'Эрелля, впервые описали успешный способ лечения стафилококковых инфекций кожи с помощью стафилококкового фага. До середины прошлого века на Западе фаги активно изучались и широко использовались в качестве лечебного средства против ряда заболеваний, включая дизентерию, тиф, паратифоидные лихорадки, холеру и гнойно-септические инфекции. Тот факт, что с 1917 по 1956 гг. было опубликовано более 800 работ по данной тематике, которые с энтузиазмом обсуждались медицинским сообществом, говорит о неподдельном интересе к фаготерапии как потенциальной лечебной стратегии. Однако «лечение с помощью естественных врагов бактерий» так и не получило дальнейшего развития за рубежом, и причины этого кроются в следующем:
- фаготерапия инфекций, вызываемых несколькими различными возбудителями, зачастую проводилась с использованием монопрепаратов;
- допускались ошибки при выборе бактериофагов для препаратов: лечебные средства готовились на основе умеренных фагов;
- неудачи в нейтрализации низких значений желудочного pH при применении пероральных форм фаговых препаратов снижали или сводили на нет их эффективность;
- во многих случаях имела место инактивация бактериофагов специфическими и неспецифическими факторами в жидкостях организма;
-открытие пенициллина (1929 г.), стремительное развитие антибиотиков в 40-60-х годах и их успешное применение привели к тому, что от фаговой терапии большей частью отказались [1].
Основоположником фаготерапии в России принято считать грузинского микробиолога Георгия Элиава - ученика Феликса Д’Эрелля. По его инициативе в 30-е годы был создан Институт исследования бактериофагов в Тбилиси, который в 1951 г. вошел в состав группы Институтов вакцин и сывороток.
В СССР фаготерапия получила одобрение и поддержку на самом высоком уровне. По заявкам Министерства здравоохранения сотни тысяч образцов бактерий отправлялись на фаговые производства со всего Советского Союза с целью выделения наиболее эффективных штаммов фагов для приготовления лечебнопрофилактических препаратов, которые эффективно использовались в борьбе с рядом инфекционных заболеваний. Так, по данным эпидемиологического изучения, проводимого в различные годы, применение поливалентного дизентерийного бактериофага в эпидемических очагах позволило снизить заболеваемость дизентерией в среднем в 3-12 раз. В периоды сезонного подъема этого заболевания обязательному фагированию подвергались работники пищеблоков, военнослужащие, дети в дошкольных учреждениях и лица, занятые обслуживанием водопроводных сооружений и хозяйственно-бытовых объектов. Использование сальмонеллезного бактериофага в аналогичных целях привело к снижению заболеваемости сальмонеллезом по стране в 2-4 раза [2-4].
Борьба с острыми кишечными инфекциями - бактериальной дизентерией, сальмонеллезными энтероколитами, брюшным тифом и паратифами - продолжает оставаться одной из важнейших задач современной медицины. Кроме того, в последние годы по ряду причин значительно возросло количество внутригоспитальных инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, в частности бактериями рода Klebsiella, Escherichia, Proteus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus [2, 3, 5-8]. Эти бактерии являются причиной хирургических и кишечных инфекций, урогенитальной патологии, гнойно-септических и энтеральных заболеваний детей и взрослых. Летальность при этих инфекциях, особенно у ослабленных больных и детей раннего возраста, достигает 30-6 % [2, 4, 9-11].
Вместе с тем лечение данных заболеваний затруднено высокой частотой (50-99%) антибиотикорезистентности и резистентности возбудителей перечисленных болезней к химиотерапевтическим препаратам, проявлением токсических и многочисленных аллергических реакций, тератогенным действием на плод в процессе беременности, а также осложнениями в виде явлений дисбактериоза при воздействии на организм антибиотических средств.
В настоящее время в России и странах СНГ препараты бактериофагов продолжают использовать наряду с антибиотиками для лечения и профилактики острых кишечных инфекций, гнойно-септических и других заболеваний. Современные лечебно-профилактические бактериофаги представляют собой комплекс поликлональных высоковирулентных бактериальных вирусов, специально подобранных против наиболее часто встречающихся групп возбудителей бактериальных инфекций (табл. 1). Их выпускают в жидком виде, в таблетках, суппозиториях, мазях и других формах. Разрабатываются и готовятся к выпуску новые фаговые препараты, например, против серраций, энтеробактерий, а также другие лекарственные формы уже зарегистрированных средств.
Таблица 1. Лечебно-профилактические бактериофаги
№ п/п | Наименование препарата | Спектр антибактериальной активности |
1 | Бактериофаг дизентерийный | Shigella sonnae; Sh. flexneri 1, 2, 3, 4, 6 serotypes |
2 | Бактериофаг сальмонеллезный ABCDE | Salmonella serogroup A (S. paratyphi A); serogroup В (S. paratyphi B, S. typhimurium, S. heidelberg); serogroup C(S. cholerasuis, S.newport, S. Oranienburg, S. infants); serogroup D (S. enteriditis, S. dublin, S. pullorum); serogroup E(S. newlands, S. anatum) |
3 | Бактериофаг брюшнотифозный | Salmonellae typhi |
4 | Бактериофаг стафилококковый | Staphylococcus aureus и ряд других видов коагулазоотрицательных стафилококков |
5 | Бактериофаг стрептококковый | Streptococcus, Enterococcus |
6 | Бактериофаг протейный | Proteus vulgaris, P. mirabilis |
7 | Бактериофаг коли | Энтеропатогенная E. coli |
8 | Бактериофаг синегнойный | Pseudomonas aeruginosa |
9 | Бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный | Klebsiella pneumoniae |
10 | Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный | Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae |
И | Бактериофаг коли-протейный | Энтеропатогенная E. coli, Proteus vulgaris, mirabilis |
12 | Пиобактериофаг поливалентный | Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенная E. coli |
13 | Пиобактериофаг комплексный | Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella pneumoniae, К. oxytoca, Staphylococcus, Enterococcus, энтеропатогенная E. coli |
14 | Интести-бактериофаг | Sh. sonnae; Sh. flexneri 1, 2, 3, 4, 6, Salmonella ABCDE, энтеропатогенная E. coli, Proteus vulgaris, P. mirabilis, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus |
Опыт показывает, что препараты бактериофагов не уступают, а в некоторых случаях даже превосходят антибиотики по активности в отношении антибиотикорезистентных возбудителей. При этом бактериофаги не вызывают побочных токсических и аллергических реакций и не имеют противопоказаний, их также применяют для лечения ряда заболеваний у беременных женщин в сочетании с другими лечебными препаратами [6, 10, 12].
Следует отметить, что использование препаратов бактериофагов стимулирует факторы специфического и неспецифического иммунитета, поэтому фаготерапия особенно эффективна при лечении хронических воспалительных заболеваний на фоне иммунодепрессивных состояний.
Быстродействие фаговых препаратов также является их отличительной чертой: при пероральном приеме больными с гнойно-воспалительными заболеваниями уже через час фаги попадают в кровь, через 1-1,5 ч выявляются из бронхолегочного экссудата и с поверхности ожоговых ран, через 2 ч - из мочи, а также из ликвора больных с черепно-мозговыми травмами [3, 4].
Бактериофаги назначают внутрь, используют для орошения ран, вводят в дренированные полости: брюшную, плевральную, полости пазух носа, среднего уха, матки, мочевого пузыря, абсцессов, ран, а также применяют в виде аэрозолей [9].
Современный подход к изучению взаимодействий «человек - бактерия - фаг» отличается целостностью восприятия их как системы, сочетающей в себе биологическую и социальную сущность, и основывается на следующих теоретических разработках:
- учении выдающегося советского эпидемиолога Л.В. Громашевского об эпидемическом процессе и определяющей роли механизма передачи возбудителя;
- учении о природной очаговости инфекционных болезней, созданном Е.Н. Павловским и его школой;
- концепции механизма саморегуляции паразитарных систем, высказанной В.Д. Беляковым и успешно разрабатываемой его школой;
- социально-экологической концепции эпидемического процесса, сформулированной Б.Л. Черкасским.
Вышеперечисленные научные подходы не только учитываются, но и пополняются результатами собственных исследований в филиалах Федерального государственного унитарного предприятия Научно-производственного объединения «Микроген» МЗ РФ в Уфе, Перми и Нижнем Новгороде, на которых лечебнопрофилактические препараты бактериофагов производятся с конца 80-х годов. Ученые и производственники предприятия работают в тесном контакте с лечебными учреждениями - потребителями препаратов: они постоянно собирают, изучают и используют в технологии свежевыделенные от больных штаммы возбудителей, поступающих на производство из клиник. Таким образом, производственные коллекции штаммов возбудителей и клонов вирулентных бактериофагов постоянно обновляются, что позволяет обеспечивать надлежащую эффективность фаговых препаратов.
Например, при анализе штаммов возбудителей, поступавших на производства с 2002 по 2006 г., было отмечено возрастание роли внутрибольничных инфекций, вызванных штаммами Salmonella, Klebsiella, Pseudomonas и выявлена, в частности, высокая этиологическая значимость Klebsiella oxytoca, в связи с чем на филиале предприятия «ИмБио» (Нижний Новгород) освоен выпуск препарата «Пиобактериофаг комплексный жидкий», включающий вирулентные фаги против этого вида клебсиелл. На основе изучения биологических особенностей и фагочувствительности штаммов сальмонелл и синегнойной палочки, получаемых от больных из клиник Нижнего Новгорода, Липецка, Липецкой области и др., также готовятся адаптированные препараты бактериофагов [13].
Показателен опыт применения адаптированных к госпитальной микрофлоре бактериофагов в Нижегородской детской областной клинической больнице (отделение реанимации новорожденных) в период осложнения эпидемиологической ситуации, где наряду с обычными противоэпидемическими мероприятиями были использованы и бактериофаги.
Фагирование внешней среды всех функциональных помещений отделения проводилось «Интести-бактериофагом» и «Бактериофагом синегнойным». В профилактических целях синегнойный бактериофаг применяли всем новорожденным через рот при поступлении в отделение, а также фагировали новорожденных, контактных по палате с больным синегнойной инфекцией; препарат применяли в увлажнительных камерах аппаратов искусственной вентиляции и путем распыления во внешней среде палаты, в которой находился больной. Снижение заболеваемости внутибольничной инфекцией синегнойной этиологии в 11 раз, а также уменьшение в стационаре контаминированности объектов внешней среды показало высокую эффективность применения бактериофагов, адаптированных к госпитальной микрофлоре [13]. Так, в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (Москва) с высокой эффективностью используются препараты бактериофагов в комплексном лечении больных с ожоговыми травмами [7].
В период ухудшения эпидемиологической ситуации по заболеваемости госпитальными сальмонеллезами адаптированный сальмонеллезный бактериофаг применяли для санации медперсонала и внешней среды в пяти стационарах Нижнего Новгорода, что предупредило развитие внутрибольничного инфицирования и применение дорогостоящих дезинфицирующих средств.
Собранные на филиалах «НПО "Микроген» данные подтверждают эффективность лечебно-профилактических бактериофагов и в борьбе с острыми кишечными инфекциями. Диапазон действия препаратов существенно зависит от использования в производстве свежевыделенных от больных штаммов возбудителей.
Бактериологической лабораторией инфекционной больницы № 23 Нижнего Новгорода осуществлялось многолетнее (с 1996 по 2005 гг.) изучение диапазона литической активности бактериофагов производства предприятия «Им-Био» (Нижний Новгород) в отношении выделяющихся от больных штаммов шигелл, сальмонелл и энтеропатогенной кишечной палочки (ЭПКП). Определена чувствительность к дизентерийному бактериофагу 25559 штаммов шигелл Бонне, Флекснера, Бойда; к сальмонеллезному бактериофагу - 2132 штаммов сальмонелл различных сероваров; к коли-протейному бактериофагу - 3867 штаммов ЭПКП представителей 17 серогрупп. Исследование показало, что регулярная передача на производство свежевыделенных штаммов возбудителей острых кишечных инфекций способствовала повышению литической активности и расширению диапазона действия препаратов бактериофагов [4, 14].
Хороший клинический эффект получен в Главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко в группах при использовании адаптированного сальмонеллезного бактериофага как отдельно, так и в комплексе с препаратами фторхинолонового ряда.
Такой способ лечения заболевших показал высокую эффективность и безвредность для пациентов, надежно санировал переболевших и оказался весьма экономичным. Использование бактериофага позволило сократить сроки лечения различных форм сальмонеллезной инфекции в 1,5-2,5 раза, а уровень бактерионосительства в 6-20 раз (табл. 2). Следует отметить, что показатели средней длительности бактериовыделения, эффективности лечения и острого бактерионосительства при терапии легкого и среднетяжелого клинического течения гастроинтестинальной формы в данных группах были практически равными и не имели достоверных различий. Однако лечение тяжелых форм сальмонеллезной инфекции часто требует назначения комплексной терапии [2, 9].
Данный опыт применения препарата адаптированного сальмонеллезного бактериофага интересен еще и тем, что впервые в отечественной и мировой практике профилактика нозокомиального сальмонеллеза осуществлялась всем больным отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, где были выявлены случаи данной инфекции. При этом бактериофаг назначали по следующей схеме: первые 5 дней по 40-50 мл жидкого или 2 таблетки сухого бактериофага 2-3 раза в день. Тяжелым больным, которые не могли принимать препарат перорально, его вводили через зонд 2-3 раза в день по 30-50 мл. В дальнейшем препарат продолжали применять в указанных дозах 1 раз в день в течение всего пребывания пациента в стационаре.
Схема 40-50 мл (2 таблетки) 1 раз в день применялась и в отношении пациентов, вновь поступающих в пораженные отделения стационара, с первого дня их пребывания.
Санация и динамическое наблюдение за переболевшими лицами из числа медицинского персонала с использованием антибиотиков, как показывает практический опыт, - процесс в организационно достаточно сложный, трудоемкий, малоэффективный и не безвредный в отношении общего воздействия на организм человека.
Для санации медицинского персонала использовали сухой бактериофаг в дозе по 2-4 таблетки 3 раза в день в течение 5-7 дней. В последующем осуществляли переход на профилактическое использование препаратов, обеспечиваемое приемом 2 таблеток 3 раза в неделю в течение времени существования эпидемического очага в стационаре. Санировано более 2500 сотрудников. Динамическое наблюдение в течение последующих 12 мес. после проведения данных мероприятий не позволяло установить фактов бактериовыделения или заболевания манифестными формами сальмонеллеза среди медицинского персонала [9], что подтверждает эффективность применения бактериофагов в профилактических целях.
Таблица 2. Показатели уровня острого бактерионосительства, выявленного среди пациентов при различных вариантах этиотропной терапии нозокомиального сальмонеллеза
Схема терапии | Группа наблюдения | Показатели острого бактерионосительства | |
абс. | % | ||
Полимиксин-М | 114 | 15 | 13,16 |
Фторхинолоны | 134 | 7 | 5,22 |
Адаптированный сальмонеллезный бактериофаг | 83 | 0 | 0 |
Адаптированный сальмонеллезный бактериофаг + фторхинолоны | 128 | 1 | 0,78 |
Успешная практика использования лечебнопрофилактических бактериофагов показала необходимость осуществления бактериологического мониторинга за возможными изменениями фаголизабильности по отношению к выделяемым культурам сальмонелл в стационаре.
Каждая серия бактериофага должна обязательно проверяться в бактериологической лаборатории стационара на чувствительность к местным штаммам, выделенным от больных и бактерионосителей, и может применяться только при положительных результатах исследований.
В течение последних 10 лет бактериофагам за рубежом (Австралия, США, Канада, Мексика, Германия, Польша, Чехия, Грузия, Украина и др.) также стали уделять более пристальное внимание:
- в связи с опасностью распространения внутрибольничных инфекций, резистентных к большинству или ко всем из известных антибиотиков, многие западные биотехнологические компании начали изучать возможность разработки лекарств на основе бактериофагов;
- создан целый ряд новых компаний, занимающихся исследованием бактериофагов;
- ведутся работы по выделению из бактериофагов компонентов, разрушительно действующих на бактериальные клетки, а также по получению участков ДНК бактериофагов, ответственных за синтез бактерицидных агентов;
- создаются комплексные препараты бактериофагов для применения в диагностических целях;
- активно развивается фаготерапия и фагопрофилактика в области ветеринарии;
- бактериофаги используются в целях обеспечения защиты пищевых продуктов (мяса, овощей, фруктов) от бактериальных агентов [2, 8, 9].
Следует добавить, что развитие фаготерапии и фагопрофилактики является еще и финансово привлекательным направлением. В настоящее время мировой рынок средств антимикробной терапии составляет 25 млрд долларов США, из них 10 млрд - рынок США. Только в США 13 % внутригоспитальных инфекций вызваны метициллин-резистентными штаммами стафилококка, от которых умирает 60-80 тыс. человек в год. Ведущие регуляторные наблюдения агентства мира постоянно информируют ВОЗ о вновь выявленных штаммах патогенных микроорганизмов с указанием количества случаев и места их обнаружения [2, 8 15] .
Обобщая вышеизложенное, хотелось бы еще раз подчеркнуть преимущества и перспективы использования препаратов бактериофагов в профилактике гнойно-воспалительных заболеваний, кишечных и других инфекций:
- препараты бактериофагов абсолютно безопасны и нетоксичны для человека. Они не имеют противопоказаний к применению, могут быть использованы в сочетании с любыми другими лекарственными средствами. Их можно назначать беременным, кормящим матерям и детям любого возраста, включая недоношенных [6, 10];
- бактериофаги высокоспецифичны при лечении инфекций, в то время как антибиотики поражают бактерии без какой-либо специфичности, вызывая угнетение нормальной микрофлоры и формирование резистентности;
- бактериофаги являются самовоспроизводящимися организмами: ДНК бактериофага встраивается в хромосому бактерии, вследствие чего бактериальная клетка начинает продуцировать сотни бактериофагов, поражающих бактерии до их полного уничтожения;
- бактериофаги в состоянии проникнуть глубоко в очаг инфекции, тогда как доставка антибиотиков в «труднодоступные» места размножения бактерий может быть проблематичной;
- бактериофаги являются не только самовоспроизводящимися организмами, но и саморегулирующимися. Когда все бактерии поражены бактериофагами, их количество, как и число бактериофагов, начинает уменьшаться. В отсутствие бактерий, необходимых для размножения бактериофагов, последние быстро удаляются из организма;
- бактериофаги эффективны в монотерапии, но могут быть также использованы и в комбинации с антибиотиками;
- препараты бактериофагов постоянно обогащаются новыми фаговыми клонами, что позволяет им соответствовать современной этиологии заболеваний;
- препараты на основе бактериофагов являются высокостабильными и могут храниться в течение длительного периода времени;
- бактериофаги уже имеют историю успешного использования в ограниченных масштабах в различных частях мира. Успех фаготерапии - это не абстрактная концепция, а доказанное явление, которое ранее игнорировали из-за успеха антибиотикотерапии.
Таким образом, учитывая современные проблемы антибиотикорезистентности, а также накопленную доказательную базу эффективности препаратов бактериофагов, их применение в целях диагностики, профилактики и лечения различных инфекционных и других заболеваний является одним из перспективных направлений для практического здравоохранения.
Об авторах
Василий Геннадьевич Акимкин
Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Email: info@eco-vector.com
зав. кафедрой дезинфектологии, доктор медицинских наук, профессор
Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8/2Ольга Сергеевна Дарбеева
Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л. А. Тарасевича
Email: info@eco-vector.com
зав. лабораторией бактериофагов, кандидат медицинских наук
Россия, МоскваВиктор Федорович Колков
ФГУЗ Клиническая больница № 83 ФМБА России
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
врач эпидемиолог, кандидат медицинских наук
Россия, Москва, Ореховый бульвар д. 28Список литературы
- Kutter E. Phage therapy: bacteriophages as antibiotics. http://www.t4phage2elvha.evegree.edu. 1-22
- Акимкин В.Г., Покровский В.И. Нозокомиальный сальмонеллез взрослых. М.: Издательство РАМН, 2002. 136 с.
- Ворошилова Н.Н., Казакова Т.Б., Боговазова Г.Г. и соавт. Препараты бактериофагов для лечения инфекций, вызванных условно-патогенными бактериями // Материалы межрегиональной науч.-практ. конф. "Госпитальная инфекция в реанимации и интенсивной терапии", Уфа, 1996. С. 10.
- Ворошилова Н.Н., Боговазова Г.Г., Казакова Т.Б. и соавт. Изучение клинической эффективности препаратов бактериофагов при лечении энтеральных и гнойно-воспалительных заболеваний // Материалы Всерос. конф. "Актуальные вопросы разработки и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов". Уфа, 2000. С. 87-94.
- Дарбеева О.С., Майская Л.М., Малышева В.Ф. и соавт. Фаготерапия гнойно-воспалительных заболеваний в урологическом стационаре // Материалы междунар. конф. памяти акад. РАМН И.Н. Блохиной "Фундаментальные и прикладные проблемы медицинской биотехнологии". М., 2000. С. 67-69.
- Кисина В.И., Перепанова Т.С., Забиров К.И. и соавт. Фаготерапия воспалительных урогенитальных заболеваний у женщин // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. № 5. С. 45-48.
- Лазарева Е.Б., Смирнов С.В., Хватов В.Б. и соавт. Эффективность применения бактериофагов в комплексном лечении больных с ожоговыми травмами // Антибиотики и химиотерапия. 2001. № 1. С. 10-14.
- Kucharewicz-Krukowska A., Slopek S. Immunogenic effect of bacteriophage in patients subjected to phage therapy // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1987. Vol. 35, No 5. P. 553-561.
- Акимкин В.Г., Ефименко Н.А. Использование бактериофагов в практике лечения различных патологий хирургического и терапевтического профиля. Методические рекомендации. М. : НМЦ ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко, 1998. 45 с.
- Захарова Ю.А., Падруль М.М., Николаева А.М. и соавт. Микробиологическая диагностика инфекций мочевых путей у женщин при беременности и использование препаратов бактериофагов при данной патологии. Методические рекомендации. Пермь, 2007. 29 с.
- Субботин А.В., Функнер Е.В., Урман М.Г. и соавт. Применение секстафага в комплексной антибактериальной терапии инфицированного панкрео-некроза // Здоровье и образование: Материалы междунар. науч.-практ. конф. Пермь, 2006. С. 30-31
- Захарова Ю.А. Использование бактериофагов у беременных с пиелонефритом: Дис. … канд. мед. наук. Пермь. 2004. 133 с.
- Аникина Т.А., Рязанова С.Х., Сергеева Е.Н. и др. Свежевыделенные штаммы возбудителей - важнейший компонент производства адаптированных лечебно-профилактических бактериофагов. Предприятие по производству бактериальных пре- паратов "ИмБио", Нижний Новгород, Вакцинология, 2006, с. 3.
- Гаранин Б.А., Аникина Т.А. Данные многолетнего изучения специфической активности бактериофагов. Предприятие по производству бактериальных препаратов "ИмБио". Инфекционная больница № 23. Нижний Новгород, Вакцинология, 2006, с. 4.
- Hooton T.M., Stamm W.E. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection // Infect. Dis. Clin. North Am. 1997. Vol. 11, No 3. P. 551-581.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)