EARLY BREAST CANCER. THE CONTROVERSY OF BREAST CANCER IN SITU

Full Text

Введение. С улучшением методов точной диагностики и повышением их доступности ранняя диагностика непальпируемых форм рака молочной железы стала реальностью, прибавив множество дискуссионных вопросов клиницистам. Еще 10 лет назад карцинома in situ не превышала 3-5% от всех раков молочной железы, а по статистическим данным США в 2015 году интраэпителиальные формы могут быть выявлены у > 20% пациенток, что составит около 60-65 тысяч женщин [1]. Казалось бы, первоначальная роль маммографического скрининга уже достигнута, но это не привело к снижению заболеваемости инвазивным раком молочной железы (РМЖ), как при удалении полипов кишки или интраэпителиальных неоплазий при заболевании шейки матки. Рак молочной железы имеет свои особенности и крайне гетерогенен, что также характерно для подгрупп начальных повреждений: протоковой карциномы in situ (DCIS) и железистого долькового рака in situ (LCIS). Как показали Narod и коллеги [3], в исследовании, включающем более 100 000 женщин с диагнозом DCIS, смертность от прогрессирования болезни наступила менее чем у 1% женщин. В этой связи изменение образа жизни, борьба с ожирением и гормонотерапия [4] являются примером нового подхода в снижении риска инвазивного рака молочной железы. Так как биологические характеристики DCIS гетерогенны, а определение группы высокого риска крайне важно, современные генетические исследования являются необходимыми в клинической практике. В этой статье мы анализируем опыт диагностики и лечения начального протокового рака молочной железы (DCIS), отслеживаем тенденции от щадящего органосохраняющего подхода к более радикальному - профилактическим операциям. Термин «карцинома in situ» или интраэпителиальный рак описывает переходную ступень от дисплазии к инвазивному раку и относится уже к злокачественной патологии, так как наличие атипичных клеток, лежащих до базальной мембраны, не исключает наличие метастазов у 3% больных. Под микроскопом эти клетки похожи на инвазивный рак молочной железы, и, в зависимости от степени атипии, DCIS можно разделить на 3 степени потенциала злокачественности: низкий, умеренный и высокий (рис. 1). Клинически DCIS может проявиться в виде пальпируемого образования, но чаще, выявляется на маммограммах в виде микрокальцинатов. В 10-летний срок наблюдений до 46% опухолей «in situ» без лечения прогрессируют в инвазивный рак; другая часть - регрессирует или останавливается в своем развитии. Обобщенные риски генерализации болезни составляют около 30% и поэтому один из самых важных элементов планирования лечения - понимание вероятности прогрессии рака молочной железы [5]. Молекулярный и протеомный профили могут объяснить клинические особенности подгрупп, имеющих высокий потенциал к прогрессии и требующих агрессивной лечебной тактики [6]. Однако не все стандартные маркеры могут служить правильным ориентиром в оценке рисков у больных с DCIS. Так, например, анализ статуса HER2 и ЭР показал их разнонаправленную динамику. Только в 3 из 15 исследований, изучающих прогностическую роль HER2 статуса, был отмечен повышенный риск к прогрессии при HER2++ [7]. Прогноз DCIS, при статусе ER/PR+, зависел от уровня Ki67. При Ki67 >10% имелся высокий риск развития местного рецидива, особенно при ER/PR- опухолях [8]. Последние работы показывают, что более точный прогноз можно получить при анализе профилирования экспрессии генов, что позволяет точно разделить пациентов с DCIS на классические молекулярные фенотипы: Luminal А (ER / PR + и HER2-), Luminal B (ER + / PR + и HER2 +), тип HER2 (ER- / PR-/ HER2 +) и тройной негативный (ER- / PR-/HER2-). В этой связи иммуногистохимический метод с применением методики IHC DCIS позволяет обеспечивать точность и прогностическую ценность дифференциальной диагностики. Например, между внутрипротоковой папилломой, сохраняющей миоэпителиальный слой, и папиллярным раком. Как правило, при всех DCIS окраска препарата с помощью СК 5/6 демонстрирует отсутствие миоэпителиальных клеток в протоках и частично положительную окраску по периферии. В то время как при нормальных протоках или доброкачественных поражениях: склерозирующем аденозе и рубцовых изменениях, миоэпителиальные клетки присутствуют и хорошо прокрашиваются (CК5/6 +) в протоках. Применение окраски на содержание Е-кадгерина применяется для дифдиагностики DCIS и LCIS, что клинически важно для выбора объема операции и дополнительного обследования. Так как морфологический диагноз LCIS может быть достаточно сложным, то определение базальных цитокератинов и рецепторного статуса является полезным [9]. Более совершенные молекулярно-генетические методики пока не рекомендованы для клинической практики из-за их высокой стоимости[10]. Таким образом, расширение понимания патогенеза и прогноза у больных с DCIS ставит задачу переосмысления клинической тактики с учетом хороших отдаленных результатов (смертность 3,3% за 20 лет). Выделение около 20% женщин молодого возраста со специфическими характеристиками DCIS является необходимым условием для назначения «агрессивного лечения», призванного снизить риск местного рецидива и генерализации болезни. Если говорить о профилактике местного рецидива, то мастэктомия с последующей лучевой терапией является приоритетом. Для профилактики прогрессирования болезни применяется гормонотерапия и наблюдение, позволяющее выявить инвазивный рак. Оба подхода меняют сложившийся стандарт - лампэктомия с последующей лучевой терапией [11]. За последние 3 года несколько больших исследований показали, что каждая 5-я женщина с DCIS имеет потенциальный риск развития инвазивного рака. Для всех остальных ранняя диагностика приводит к неоправданно агрессивному лечению. Эти факты свидетельствуют лишь о том, что, как и инвазивный рак молочной железы, DCIS может проявляться по-разному и является гетерогенной группой опухолей. Прогностические и предсказывающие факторы, которые оцениваются у больных с DCIS, включают в себя степень дифференцировки, гистологический тип опухоли, размер образования, рецепторный статус: гормонов и эпидермального фактора роста 2 (HER2) [12]. Распределение прогностических факторов иногда трудно корригирует с клиникой болезни. Например, половина диагностируемых DCIS имеют размеры до 2см, высокую степень дифференцировки (70%), ER-положительный статус (72%) и неопределенный гистологический тип (DCIS, NOS: 68%). При этом DCIS и инвазивный рак молочной железы имеют много общих факторов риска, определяющих стратегию лечения. Исследование, включившее 1,2 млн женщин из Великобритании, показало, что DCIS: чаще встречается у малорожавших или позднорожавших женщин; ассоциируется с возрастом начала менархе; индексом массы тела; употреблением алкоголя; семейной историей рака молочной железы; применением менопаузальной гормонотерапии. Перечисленные, так называемые «независимые факторы риска» могут суммироваться, повышая опасность опухоли. Также было установлено, что при наличии даже одного неблагоприятного критерия, применение комбинированных эстроген/гестогенных препаратов может повышать риск DCIS [13]. Из объективных диагностических критериев риска по результатам 6 исследований, включивших более 10 тысяч пациенток, рентгенологическая высокая плотность молочной железы также является фактором риска для развития DCIS, инвазивного и контрлатерального рака. Такой риск увеличивается с возрастом, достигая максимума у женщин в постменопаузе [14]. Клинические испытания химиопрофилактических агентов для женщин с высоким риском рака молочной железы обнаружили уменьшение числа случаев DCIS среди пациенток, получающих тамоксифен, ралоксифен или анастразол. На заседаниях ASCO 2015 было продемонстрировано преимущество анастазола перед тамоксифеном для женщин пременопаузального и менопаузального возраста с DCIS (ER/PR+ и HER2-). 10-летняя безрецидивная выживаемость составила: в группе анастрозола - 93,5%, а в группе тамоксифена - 89,2%. При этом, меньше побочных проявлений терапии наблюдалось в группе анастразола [15]. Анализ объема хирургических пособий у женщин с DСIS показал, что около 50% больных оперируются радикально, что снижает частоту локальных рецидивов до 1-5%. В случае выполнения органосохраняющей операции, лучевая терапия снижает риски местного рецидива на 52%, хотя при 10-летнем наблюдении риски нивелируются до 12% [16]. В ряде исследований пытались выявить пациенток с DCIS, имеющих низкий риск местного рецидива после радикальных резекций молочной железы, для которых лучевая терапия может быть исключена из программы лечения. Применение прогностического индекса Ван Найс (Van Nuys Prognostic Index - таблица 1), показало свою хорошую информативность для оценки прогноза. В этой связи рекомендации NCCN предполагают, что радикальная резекция молочной железы с последующим наблюдением является достаточным объемом лечения для женщин с низкими факторами риска [17]. Канадское исследование оценило общий 10-летний риск местного рецидива для больных с DCIS после органосохраняющей операции, он составил 19,2%. Из них 61,1% больных имели низкий риск рецидива, 16,6% - средний риск и 21,2% - высокий риск. Риск местного рецидива был выше при ER+ раке и при «положительном» крае резекции, однако в работе недооценена роль гормонотерапии для этой группы женщин [18]. Для пожилых пациенток лучевая терапия не продемонстрировала достоверный эффект, так как эти женщины чаще оперировались радикально и не всегда получали запланированный курс лечения из-за побочных эффектов. Например, ишемия миокарда, слабость, кожные реакции, развитие второго рака [19]. Для таких женщин, по мнению Хагеса и Шнапера, приоритетна радикальная операция и пожизненная гормонотерапия, которая снижает риск генерализации болезни в 5-7 раз [20]. Таким образом, мастэктомия больше не является стандартом лечения для DCIS, она остается приемлемым вариантом и рекомендуется для лечения пациентов, у которых размеры DCIS > 4-5 см или имеется мультицентричный рост опухоли, или для тех кто не может подвергаться лучевой терапии из-за противопоказаний. В случаях эстроген-рецептор-положительных DCIS, после операции более 5 лет проводится гормонотерапия, а при HER2-положительном статусе имеется польза от трастузумаба. Во всех случаях желательно учитывать риски рецидива и генерализации согласно расчетам по прогностическим индексам. Генетический анализ рисков, например, Oncotype® DCIS, дает хорошую идентификацию прогноза, основываясь на биологическом свойстве опухоли (мутации), но не учитывает важные прогностические факторы: возраст, ширина резекции, степень DCIS, гистологические характеристики (некрозы, пролиферацию), что делает его неточным. С учетом современных данных о кумулятивном риске контралатерального рака, который встречается за 5 лет наблюдений - у 3% больных, за 10 лет наблюдений у 6% женщин [21], необходимо выполнять маммографию оставшейся молочной железы или МРТ [22]. Некоторые женщины с DCIS выбирают двустороннюю мастэктомию для предотвращения рака в контралатеральной молочной железе [23]. Доля больных с DCIS, подвергающихся двусторонней мастэктомии, увеличилось за последние 2 десятилетия, от 2% пациентов в 1998 году до 8% в 2011 году. Фактически, большинство больных раком молочной железы моложе 40 лет подвергаются мастэктомии (53%), выбирая двустороннюю мастэктомию немного чаще, чем одностороннюю (28% против 25%, соответственно). Намного реже, в соотношении 1/7, встречается рак in situ в дольковой железистой ткани молочной железы (LCIS), который имеет совершенно иные прогностические критерии и требует другого клинического подхода. LCIS редко рассматривается как предшественник инвазивного рака. Исключением является относительно редкий вариант опухоли - плеоморфный LCIS, в котором присутствуют элементы деструктурированной железистой ткани и клетки с выраженной атипией. Такой плеоморфизм связан с высоким риском развития инвазивного рака [24]. Опираясь на анализ базы реестров пациенток с LCIS, проходивших лечение с 1973 по 1998 гг., было обнаружено, что всего у 7% больных развился инвазивный рак. При этом, риски были синхронными для обеих молочных желез [25], что требует двусторонней мастэктомии, а не радикальной резекции с последующей лучевой терапией, как в случаях с DCIS. Из особенностей LCIS можно отметить следующее: пик заболеваемости приходится на 50-59 лет; риск выше для европеоидной расы; LCIS нелегко обнаружить на маммографии, но она часто обнаруживается в биопсии, выполняемой для исследования маммографических аномалий. Если при выполнении биопсии обнаруживается LCIS, то вся подозрительная область удаляется при начатой диагностикой процедуре. Такой подход позволяет исключить DCIS, агрессивную плеоморфную LCIS, или инвазивный рак, хотя и вызывает много дискуссий [26]. Для уменьшения опасности развития инвазивного рака, особенно для женщин с LCIS и историей семейного рака груди, целесообразно выполнять двустороннюю мастэктомию. Доля таких женщин значительно увеличилась за последние годы, так как пожизненный риск инвазивного рака молочной железы для пациентки с LCIS может превышать 20%. Медицинские рекомендации наблюдения NCCN для женщин с LCIS включают ежегодную маммографию и клинический осмотр каждые 6-12 месяцев. Однако руководство Американского противоракового общества не поддерживает рутинное применение МРТ-скрининга для наблюдения за женщинами с LCIS, поскольку доказательства его эффективности как дополнения к маммографии не получено [27]. Американское общество клинической онкологии (ASCO) и NCCN рекомендуют рассмотреть химиопрофилактику у пациентов с LCIS; тамоксифен является единственным вариантом для женщин в пременопаузе, и тамоксифен или ралоксифен - для женщин в постменопаузе, в зависимости от предпочтений [28]. ASCO также перечисляет экземестан и ингибиторы ароматазы в качестве вариантов терапии у женщин в постменопаузе. Таким образом, рак in situ является относительно распространенным диагнозом и может достигать 20% от всего РМЖ при хорошем маммографическом скрининге. Протоковый рак молочной железы in situ следует считать «фактором риска» для инвазивного рака молочной железы и проводить целенаправленную профилактику в зависимости от биологической характеристики опухоли и возраста пациентки. Рис. 1 Протоковая карцинома in situ - DCIS Преобладание частоты потоковой карциномы (DCIS) - 83%, над дольковой (LCIS) - 12%, требует понимания различий механизмов канцерогенеза РМЖ и молекулярных особенностей этих двух форм опухоли [2]. Рис. 2. Дольковая карцинома in situ Таблица 1 Прогностический индекс для пациенток с DCIS Критерий 1 балл 2 балла 3 балла Размеры DCIS <= 15 мм 16-40 мм > 40 мм Класс Оценка I-II Оценка I-II + некроза III степень Границы нормальной ткани около DCIS > = 10 мм 1-9 мм <1 мм Возраст больной > 60 40-60 <40 минимальный риск - от 4 до 6 баллов; промежуточный риск - 7, 8, 9 баллов; высокий риск ≥10 баллов

About the authors

V V Kosyi

A G Kedrova

Email: kedrova.anna@gmail.com

References

Supplementary files