Популяции Кавказа как объект изучения процесса адаптации к условиям высотной гипоксии

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Высотная гипоксия (понижение парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, возникающее в условиях высокогорья) оказывает серьезное физиологическое воздействие на организм человека. Высотная гипоксия — прямое следствие экспоненциального снижения барометрического давления при наборе высоты, которая характеризуется понижением давления в среднем на 1 мм рт. ст. на 10,5 м набора высоты [1]. Наряду с недостатком кислорода отягощающими факторами в горных условиях являются: ультрафиолетовая радиация, обезвоживание организма, охлаждение, физическое утомление, резкие перепады температур в течение дня и др. Все это может привести к развитию острой горной болезни, а также крайне опасным для жизни высотным отекам головного мозга и легких [2, 3]. В то же время гипоксия служит одним из рисковых факторов, приводящих ко многим широко распространенным заболеваниям человека, включая ишемическую болезнь сердца, инсульт, анемию, хроническую обструктивную болезнь легких и легочную гипертензию [4].

Существуют различные классификации высокогорных регионов, однако наиболее общепринята следующая градация высоты: 1500–3500, 3500–5500 и >5500 м над ур. м. [5]. Для каждой из этих ступеней характерны определенные ответы организма, ведущие к физиологической адаптации — акклиматизации.

Во всем мире около 400 млн человек проживают на высотах выше 1500 м над ур. м. и более 100 млн жителей низменностей ежегодно посещают районы выше 2500 м. В то же время, около 82 млн человек на постоянной основе живут на высотах более 2500 м [6]. Существует несколько высокогорных регионов, где люди жили тысячелетиями, — это Эфиопское нагорье, Тибетское плато и Анды. Однако до недавнего времени не было никаких явных свидетельств заселения высокогорных районов старого света до наступления эпохи голоцена [7]. В свою очередь данные новейших исследований свидетельствуют, что люди современного антропологического типа стали заселять высокогорные регионы еще в раннем палеолите [8]. Согласно современным исследованиям, наиболее ранние следы проникновения Homo sapiens в высокогорье обнаруживаются в Тибете и их возраст равен 30–40 тыс. лет [8]. В то же время заселение высокогорных районов Южной Америки произошло около 11,5 тыс. лет назад [9].

Наименее изученным горным регионом до сих пор остается Кавказ. Это тем более удивительно, что данная горная страна известна с глубокой древности. Древнее знакомство с Кавказом — преимущественно горным регионом, находящимся между Черным и Каспийским морями на границе Европы и Азии, — произошло задолго до нашей эры [10], а в период античности породило множество легендарных и космогонических фантазий в представлениях древних людей. Для греческой мифологии Кавказ стал наиболее популярным местом, с которым связаны мифы о Прометее, Ясоне, Тефее и пр., а Эсхил (525–456 гг. до н. э.) относительно Кавказских гор писал, что они подобно Атлантам подпирают небо и служат жилищем для богов [11]. В библейские времена Кавказские горы так же привлекали внимание и породили мифы, связанные с Ноевым ковчегом, а в эпоху Возрождения можно встретить записи о том, что в 1395 г. Тамерлан с целью джихада взошел на Эльбрус (высочайшая вершина Кавказа и Европы) [12].

Протяженность Главного Кавказского хребта составляет более 1100 км, площадь около 400 тыс. км². Количество коренных народов в данном регионе, по различным подсчетам, составляет около 50 с общим населением ~30 млн человек. Наиболее высокогорной частью Кавказа является его центральная часть, располагающаяся между стратовулканами Эльбрус и Казбек, и все вершины-пятитысячники России и Европы расположены в этой части Кавказа [13]. Коренным населением данного региона являются балкарцы и карачаевцы, тюркоязычные популяции, относящиеся к кавкасионскому антропологическому типу [14]. По результатам краниологических, соматологических, одонтологических и дерматоглифических исследований был сделан вывод об аборигенном (кавказском) происхождении балкарцев и карачаевцев и их родстве с представителями соседних народов, а также о незначительной роли в их этногенезе среднеазиатского компонента [14–16]. По данным переписи 2022 г. численность балкарцев в России составляет 125 тыс. человек, карачаевцев 226,3 тыс. человек [17]. Образуя единое в языковом и культурном плане население, карачаевцы и балкарцы являются субъект-образующими народами в Кабардино-Балкарской и Карачаево-Черкесской Республиках. До начала политики объединения крестьянских хозяйств (1930-е годы) балкарцами и карачаевцами было населено более 80 горных аулов, находящихся на высотах от 1000 м над ур. м. до более 2000 м [18] (см. таблицу).

 

Таблица. Некоторые аулы и высоты их расположения над уровнем моря [18] Table. Some villages and their altitudes above sea level
Название поселения	Высота над уровнем моря, м	Название поселения	Высота над уровнем моря, м
Терскол	2150	Ёзен	1800
Иткол	2030	Жапыр-Тала	1780
Байдаево	1940	Эльбрус	1780
Дуут	1870	Губасанты	1770
Ачи	1845	Думала	1735
Тегенекли	1840	Холам	1700
Шики	1830	Кала	1700

 

Таким образом, популяции Кавказа являются крайне интересным объектом для изучения способов адаптации к условиям высокогорья. Данный факт становится еще более захватывающим в свете того, что из среды балкарцев и карачаевцев (наиболее высокогорные популяции Кавказа) только за период с конца XIX до начала XX в. вышло около 70 проводников и горовосходителей, участвующих в восхождениях с группами таких известных альпинистов как Дуглас Фрешфилд, Герман Вулли, Мориц Деши и многими другими [19]. В настоящее время в основном из среды балкарцев и карачаевцев укомплектованы различные высокогорные поисково-спасательные отряды МЧС России.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Люди адаптировались к условиям постоянной нехватки кислорода на большой высоте в нескольких местах независимо друг от друга, и недавние полногеномные исследования показали генетическую основу данной адаптации [4, 20, 21]. Наиболее значимыми в данном контексте являются гены EGLN1, EXOC8 и SPRTN. Ген EGLN1 кодирует чувствительный к кислороду фермент пролилгидроксилазу 2 (PHD2) и располагается в области, демонстрирующей один из самых сильных сигналов отбора у тибетцев, что доказывает конвергентную эволюцию у тибетцев и жителей Анд [22, 23]. Особый интерес вызывает кластер из 13 SNP, расположенных в консервативной интронной области гена EGLN1, и демонстрирующий высокую дифференциацию в дагестанской популяции кубачинцев и, возможно, демонстрирует генетические пути адаптации народов Кавказа к большой высоте [24]. Ранее была показана функциональная роль полиморфных вариантов (rs186996510, rs12097901), локализованных в первом экзоне гена EGLN1, а также было доказано их адаптивное значение для тибетцев. В то же время минорный аллель С rs186996510 гена EGLN1, с высокой частотой обнаруживаемый у жителей Тибетского нагорья, не был выявлен среди представителей горных популяций Анд [21]. Гипотеза адаптации у высокогорной популяции кечуа, предполагающая наличие определенных генетических вариантов, дающих преимущество в условиях гипоксии, была подтверждена при изучении полиморфных локусов rs2491403, rs479200, rs1769793 гена EGLN1 [20]. Наиболее убедительная ассоциация показана для полиморфного локуса rs1769793, которая осталась значимой даже после внесения поправки Бонферрони для множественного тестирования (p = 0,00625; α = 0,05) [20]. Тем не менее полиморфные локусы rs2437150 гена SPRTN и rs2064766 гена EXOC8 так же являются значимыми (p < 0,05) [20]. Ген SPRTN — ядерная металлопротеаза, участвующая в репарации ДНК, и мутации в данном гене у человека связаны с геномной нестабильностью [25]. Таким образом, данный ген играет важную роль во время общей репликации ДНК и в регуляции контрольной точки G2/M, связанной с репликацией [25]. В свою очередь EXOC8 является компонентом комплекса экзоцист, участвующего в нацеливании на секреторные пузырьки [26].

Известно, что варианты генов сосудистой системы, такие как ACE, CYP11B2 и NOS3, играют значительную роль в изменении активности циркулирующего ангиотензина II (AT-II), что существенно влияет на физиологические параметры организма в обедненных кислородом условиях. При изучении коренного населения Гималаев было обнаружено, что варианты rs1799998 и rs4539 гена CYP11B2 находятся в полном неравновесии по сцеплению, а комбинация гомозиготных генотипов дикого типа между вариантами 344T/C, Iw/Ic и A5160C, содержащими все 6 аллелей дикого типа, были чрезмерно представлены у коренных народов Гималаев [27, 28].

Варианты rs1799983 и rs7830 гена NOS3 также активно изучаются в контексте исследования генетической адаптации популяций к условиям высокогорной гипоксии, было показано, что комбинация диких типов значительно выше в популяции шерп [29, 30].

Повышение гематокрита (объемный процент эритроцитов в крови) и/или концентрации гемоглобина в периферической крови вызывает полицитемию. Было проведено исследование, показывающее, что варианты генов EPHA2 и AGT коррелируют с восприимчивостью к высотной полицитемии в популяциях этнических китайцев и тибетцев [31]. И если варианты rs2291804, rs2291805, rs3768294, rs3754334, rs6603856, rs6669624, rs11260742, rs13375644 и rs10907223 гена EPHA2 и rs699, rs4762 и rs5051 гена AGT показали ассоциацию со сниженной чувствительностью к полицитемии у этнических китайцев, то у тибетского населения rs2478523 гена AGT показал повышенный риск полицитемии [31]. В то же время возникновение и развитие хронической обструктивной болезни легких также регулируется экологическими и генетическими факторами и при возникающей в горных условиях гипоксии, эритропоэтин может удовлетворять потребность организма в кислороде, способствуя выработке эритроцитов [32–34]. Данный факт был продемонстрирован на примере rs1617640 гена EPO и rs1042713 гена ADRB2 [35, 36].

Эндотелиальный белок 1, содержащий домен PAS (EPAS1), также известный как фактор 2 альфа, индуцируемый гипоксией (HIF-2α), представляет собой белок, кодируемый геном EPAS1, он располагается на хромосоме 2 человека и экспрессируется практически исключительно эндотелиальными клетками [37]. Наиболее специфичным состоянием, связанным с HIF-2α, является адаптация к высокогорной среде [38]. В этой связи был продемонстрирован естественный отбор по EPAS1, связанный с пониженной концентрацией гемоглобина у тибетских горцев, но не у жителей Анд [39–41]. Данное отличие очередной раз говорит о различных эволюционных путях адаптации к высоте у жителей разных высокогорных регионов.

Потенциальными детерминантами на связь между геномом и гематологическим статусом жителей высокогорья могут служить rs11549465 гена HIF1A и rs1572312 гена NFIA-AS2, что подтверждается серией исследований гематологического статуса и аэробной способности элитных спортсменов [42–44]. Наибольший интерес вызывает rs11549465 гена HIF1A, это связано с тем, что для популяции лакцев с Северо-Восточного Кавказа, в отличие от равнинной популяции адыгейцев (Северо-Западный Кавказ), показано существенное увеличение предкового аллеля C, что может говорить о существовании определенных закономерностей в адаптации к условиям гипобарической гипоксии [24].

Предрасположенность к идиопатической легочной артериальной гипертензии также может служить ограничивающим фактором для жизни в условиях высокогорья. В данном контексте потенциальными мишенями для исследования могут служить варианты rs10478694 и rs5369 гена EDN1 [45, 46]. Полиморфные варианты гена EDN1 ранее были ассоциированы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как гипертония, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, острый коронарный синдром и др. [47], что послужило поводом для изучения их возможного влияния на процесс адаптации к условиям высокогорья. Было показано, что вариант rs2070699 гена EDN1 является потенциальным фактором риска развития острой горной болезни [48].

В результате анализа SNP Illumina 1M для популяций с Эфиопского нагорья было выделено несколько генов-кандидатов (CBARA1, VAV3, ARNT2 и THRB) на участие в высотной адаптации [49]. Особый интерес вызвало то обстоятельство, что большинство из этих генов ранее не были идентифицированы для популяций Тибета и Анд, а гены THRB и ARNT2, как оказалось, играют роль в пути HIF-1. Более того, стало очевидно, что варианты, связанные с вариациями гемоглобина среди тибетцев, не влияют на этот признак в популяциях Эфиопии [50]. Данный факт может говорить о существовании иных путей адаптации народов Эфиопии к большой высоте [51].

Тем не менее генетика сама по себе не объясняет степень изменчивости фенотипов. Один из способов определить влияние окружающей среды — анализ эпигенома. Эпигенетические модификации включают метилирование ДНК, посттрансляционные модификации хвоста гистонов и некодирующие РНК. Известно, что различные гены кодируют белки с активностью пролингидроксилазы HIF и среди них наиболее изученными является EGLNs, в связи с чем было высказано предположение, что EGLNs действуют как сенсоры кислорода, которые напрямую регулируют стабильность HIFα [52]. Установлено также, что мРНК EGLN1 индуцируется гипоксией в разных типах клеток [53–55], а повышенные уровни мРНК коррелируют с повышенной активностью EGLN [56]. В свою очередь белок, кодируемый геном SPRTN, может играть роль в восстановлении ДНК во время репликации поврежденной ДНК, а его дефицит у мышей вызывает хромосомную нестабильность и прогероидный фенотип [57].

Уже известно о различиях в метилировании ДНК по всему геному в мононуклеарных клетках периферической крови у потомков матерей с гипертонической беременностью и без нее в Ла-Пасе, Боливия (3640 м) [58]. Было показано, что мужчины с чрезмерным эритроцитозом, доклинической формой хронической горной болезни (ХГБ), демонстрируют эпигенетические различия по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы [59]. Была изучена также связь адаптивных реакций к большой высоте у высокогорной популяции кечуа с Анд и ее связь с эпигенетическими механизмами [60]. Проанализировано метилирование ДНК промоторной области EPAS1 и повторяющегося элемента LINE-1 среди 572 высокогорных кечуа (4388 м) и кечуа, проживающих на равнине. Для высокогорной выборки было характерно низкое метилирование ДНК EPAS1 и более высокое — LINE-1 [60]. В дальнейшем исследования ассоциации между данными полногеномных анализов и уровнями метилирования ДНК в популяции кечуа показали, что локальные генетические вариации в значительной степени связаны с уровнями метилирования ДНК для EPAS1 и SOD3 [61]. В то же время показано, что тибетский вариант EPAS1 подавляет экспрессию в эндотелиальных клетках пуповины и плаценты человека, а гетерозиготные мыши с нокаутом EPAS1 демонстрируют притупленные физиологические реакции на хроническую гипоксию [62].

G.F. Gonzales и D. Chaupis [63] установили, что у мужчин с ХГБ с перуанских Центральных Анд выявлена повышенная транскрипционная активность генов SENP1 (SUMO-специфическая протеаза 1) и ANP32D в ответ на гипоксию по сравнению с мужчинами без ХГБ. Продукт гена SENP1 увеличивает транскрипционную активность рецепторов андрогенов, а также является регулятором эритропоэза, который необходим для стабильности и активности индуцируемого гипоксией фактора 1 (HIF-1α) [63].

Семейство генов HIF кодирует транскрипционные факторы, реагирующие на преобладающий уровень кислорода. При гипоксии недостаток кислорода приводит к тому, что не происходит убиквитинирования HIF-1α, который в результате перемещается в ядро, связывается с HIF-1β и рекрутирует белки-коактиваторы в сайт связывания HIF. В результате происходит активация большого количества генов, участвующих в адаптации к гипоксии, в том числе гена VEGF и эритропоэтина [64]. ХГБ характеризуется экспрессией ключевых ферментов метаболизма глюкозы: повышенным уровнем мРНК генов HK2, GLU1, GLU2, который позитивно коррелирует с гемоглобином [65]. В 2021 г. при исследовании китайцев, живущих на плато, было выявлено дифференциальное изменение экспрессии 145 генов, в том числе повышение активности 89 генов и снижение — 56. Продукты экспрессии этих генов вовлечены в метаболизм перекиси водорода и активных форм кислорода, а также в воспалительные реакции [66].

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЖИТЕЛЕЙ ВЫСОКОГОРЬЯ

Несмотря на передачу генетических особенностей, способствующих выживанию в условиях высокогорья, у 5–33 % жителей высокогорья выявляются признаки ХГБ вследствие дезадаптации к постоянной гипоксии [67]. Характерными проявлениями ХГБ являются шум в ушах и головная боль, парестезии, расширение вен, цианоз, нарушения сна, сердцебиение, одышка [68]. Длительная гипоксия способствует также увеличению гематокрита и изменениям гематологических показателей [69], таких как чрезмерный эритроцитоз [68]. В результате этого повышается вязкость крови, способствующая опосредованной потоком дилатации сосудов, которая наблюдается у горцев, живущих на большой высоте над уровнем моря [70].

ХГБ часто связана также с легочной гипертензией и сердечной недостаточностью. В то же время сердечно-сосудистая адаптация к гипоксии представляет собой замечательную модель регуляции доступности кислорода на клеточном и системном уровнях [71]. Высотная легочная гипертензия с ремоделированием легочных артериол и увеличением правого желудочка наблюдается в более тяжелых стадиях ХГБ. Степень гипертрофии желудочков сердца зависит от тяжести гипоксемии [72]. У здоровых людей, проживающих в регионах, находящихся на высоте 5100 м над ур. м., наблюдаются как дилатация правых отделов сердца, так и концентрическое ремоделирование левого желудочка с диастолической дисфункцией. Эти изменения еще более выражены у пациентов с ХГБ средней и тяжелой степени и могут представлять собой предел адаптируемости сердца перед прогрессированием сердечной недостаточности [73]. Для людей с ХГБ характерна повышенная заболеваемость и смертность, риск инсульта и мигрени [74]. ХГБ способствует также когнитивным нарушениям [75]. Это связано с чрезмерным оксилительно-воспалительно-нитрозирущим стрессом с увеличением образования свободных радикалов, снижением биодоступности оксида азота [74]. Тем не менее у людей, живущих на большой высоте, определена более низкая смертность от злокачественных новообразований, обусловленная влиянием физиологических адаптивных процессов в ответ на гипоксию [76]. Развитие ХГБ у горцев ассоциировано с избыточным весом, что связано с метаболическими изменениями и критическим нарушением вентиляции при ожирении, которые усугубляют гипобарическую гипоксемию на больших высотах, приводя к гипоксемии [77].

Хотя у жителей Анд по сравнению с их сверстниками из бассейна Амазонки были выявлены более высокие уровни холестерина и липопротеинов, существенных различий в риске сердечно-сосудистых заболеваний не было выявлено [78]. Более того, установлено, что низкий уровень кислорода в окружающей среде предотвращает развитие атеросклероза. Данный эффект обусловлен увеличением экспрессии противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 [79]. Описаны также различия в физиологических изменениях у жителей высокогорных районов разных этносов и стран. Например, у жителей Анд концентрация гемоглобина выше, чем у тибетцев. Это отражается на функциональных характеристиках людей — вентиляция легких в состоянии покоя у жителей Анд ниже, чем у тибетцев [80].

У горцев повышен внутриклеточный рН в головном мозгу в связи с адаптацией к гипоксемии и содействием гликолизу, синтезу ДНК и развитию клеточного цикла. Было выявлено, что внутриклеточный рН ниже в астроцитах головного мозга у жителей высокогорья с ХГБ по сравнению с астроцитами горцев без ХГБ [81]. Избыточный эритроцитоз обусловлен усиленной транскрипцией гена EPAS1, регулирующего пролиферацию эритробластов [82]. В развитии избыточного эритроцитоза при ХГБ играет роль тестостерон, являющийся эритропоэтическим гормоном. Мужчины, живущие на нормальной высоте над уровнем моря, имеют более высокие уровни андростендиона и низкое соотношение андростендион/тестостерон по сравнению с горцами, что свидетельствует о сниженной активности 17-бета-гидрокситестостероиддегидрогеназы в механизмах адаптации к проживанию на большой высоте.

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВЫСОКОГОРНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ

При рассмотрении проблем, связанных с происхождением так называемых рас второго порядка, в антропологической литературе периодически обсуждаются вопросы о связи природно-климатических и ландшафтных особенностей среды обитания с комплексом морфофизиологических признаков, характерных для тех или иных популяций, формирующих их своеобразие и позволяющих выделить в качестве отдельных подрасовых категорий.

Мнение ученых единогласно в том, что одним из главных факторов в формировании морфофизиологических особенностей представителей различных адаптивных типов является вся совокупность физических характеристик того или иного антропогеоценоза [83]. Вместе с тем обсуждение адаптивных типов и механизмов их формирования неотделимо от обсуждения особенностей наследственности и изменчивости, генетически детерминированных признаков в тех или иных человеческих популяциях [84, 85].

Концепция о приуроченности проявлений изменчивости человеческого тела к природно-климатическим зонам и высотной поясности, в наиболее всеобъемлющем виде сформулировано в работах Т.И. Алексеевой [86, 87]. В рамках данной концепции под адаптивным типом понимается норма реакции, зависящая от конкретных условий среды в пределах определенной зональности и/или высотности. Следовательно, адаптивные типы, сформировавшиеся в схожих условиях среды, выделяются схожей нормой реакции и соответственно близким комплексом морфологических признаков. Тот или иной адаптивный комплекс признаков главным образом отражается на вариациях размеров и пропорций тела, сочетании компонентов тела, физиологических характеристиках крови как показателя внутренней среды организма [88].

Из выделенных в свое время Т.И. Алексеевой четырех адаптивных типов — арктического, континентального, экваториального, высокогорного — нас интересует последний [87]. Отличительные особенности людей, принадлежащих к популяциям, вероятность формирования которых в условиях высокогорья весьма высока, характеризуются более крупными размерами тела, что обусловлено более объемной грудной клеткой, крупными размерами длинных костей и массивностью скелета, независимо от расовой и этнической принадлежности. К этим признакам ранее было принято относить также степень уплощенности лица, но исследования лицевого скелета не подтвердили адаптивный характер последнего признака [89].

Перечисленные морфологические признаки, характерные представителям горных стран, связаны с увеличением кровеносных сосудов и органов дыхания, то есть теми изменениями в физиологических функциях организма, к которым приводит адаптация к уменьшению атмосферного давления и недостатку кислорода. Считается, что замедляется скорость основного обмена и окислительно-восстановительных процессов, функционирование надпочечников, щитовидной железы и сердечных сокращений, вместе с тем повышается оксигенация крови за счет большого количества гемоглобина и усиленного эритропоэза [86]. Вместе с тем необходимо упомянуть о том, что у исследователей нет однозначного понимания, с каких именно высот над уровнем моря начинают создаваться условия для формирования описанных популяционных признаков. Так, по мнению академика В.П. Алексеева, разреженность воздуха начинает сказываться с высоты около 1000 м над ур. м., в то время как условной границей высокогорья, принятой при исследовании горных популяций, принято считать 2000 м над ур. м. [88].

Кроме того, важно понимать, что морфологически близкие адаптивные типы могут иметь различные биохимические механизмы адаптации к идентичным условиям [90].

ФИЗИКО-ГЕОГРАФИЧЕСКИЕ, КЛИМАТИЧЕСКИЕ И ЭТНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КАВКАЗА

Географические, исторические, этнологические, а также культурные особенности территории Кавказа всегда вызывали особый интерес к изучению этого уникального региона. История заселения Кавказа и всей Европы людьми современного типа в настоящее время имеет множество белых пятен. Территория Кавказа была населена гоминидами (Homo erectus georgicus) еще в нижнем плейстоцене около 1,8 млн лет назад [91, 92]. Таким образом, можно говорить о том, что Кавказ является древнейшим ареалом расселения представителей рода Homo вне Африки, что говорит о благоприятных условиях для обитания на данной территории с древнейших времен, и возможной генетической адаптации автохтонного населения региона к условиям хронического недостатка кислорода.

Определение характера данной адаптации усложняют климатические условия, в которых происходила данная колонизация. Период с 26,5–19 тыс. лет назад характеризуется максимальным распространением ледникового покрова на Земле (Последний ледниковый максимум) [93]. В результате этого более 60 % территории современной Европы была покрыта льдами. Это послужило основным фактором динамики населения 30–13 тыс. лет назад [94] и могло влиять на миграции как в широтном направлении, так и в высотном (в горных регионах), что в свою очередь могло повлиять на генетический портрет современных популяций. Периоды с наиболее низкими температурами чередовались со значительно более теплыми временными отрезками. Так, около 14 тыс. лет назад на Земле началось очень быстрое аллердское потепление, резко перешедшее к завершающему этапу оледенения — позднему дриасу (10 730–9700 гг. до н. э.) [95].

В связи с такими резкими изменениями климата особый интерес у ученых вызывают рефугиумы. Рефугиум — участок поверхности, где вид способен пережить неблагоприятный период геологического времени. Различные данные свидетельствуют о том, что послеледниковое потепление высвобождало популяции людей из различных климатических рефугиумов с последующим заселением значительных территорий [96]. В этом контексте территория Кавказа рассматривается не только как возможная промежуточная зона для заселения Восточной Европы, но и как рефугиум, население которого стало источником для репопуляции как Восточной Европы, так и Юго-Западной Азии после последнего ледникового максимума [97, 98]. И хоть эта территория являлась благоприятной для сохранения популяции человека как вида, все же данные палеоклиматологии говорят о более суровых климатических условиях региона сравнительно с современным состоянием. Так, например, линия распространения снежного покрова была на 600–850 м ниже сегодняшнего уровня [99].

В виду того что Кавказ располагается на границе между Европой и Передней Азией, данная территория была густо заселена весь исторический период. Подтверждением этому является разнообразие историко-археологических культур, населяющих изучаемый регион в различные периоды [10, 100, 101]. Влияние переднеазиатской общности на население Кавказа прослеживается в эпоху ранней бронзы (III тыс. до н. э.) и связана с майкопской и куро-аракской археологическими культурами [102, 103]. Параллельно с майкопской культурой археологи выделяют развитие катакомбной культурно-исторической общности (XXV–XX вв. до н. э.). Принадлежащие им захоронения можно обнаружить в бассейне рек Баксан, Чегем, Кубань, то есть на территории современных Кабардино-Балкарской и Карачаево-Черкесской Республик [100, 104, 105]. На смену майкопской культуре пришло оседлое население северокавказской культурно-исторической общности (нач. III тыс. до н. э. – нач. II тыс. до н. э.), а далее прикубанская и кобанская культурно-исторические общности (XIII–III вв. до н. э.) [102, 106].

В VIII–VII вв. до н. э. в Причерноморье появляются вытесненные скифами из Малой Азии кочевые племена киммерийцев [107], а позднее и сами скифы, завоеванные позже родственными им сарматами. В отдельном изучении нуждается тема взаимодействия популяций Северного Кавказа с кочевыми племенами алан, появившихся в Предкавказье в I в. н. э. Подробного изучения требует вопрос влияния на население Кавказа тюркоязычных популяций гуннов, булгар и хазар, главенствующих в регионе с IV по X вв. н. э. [108]. Историю восточной части Северного Кавказа также нельзя изучать в отрыве от арабо-хазарских войн, оказавших значительное воздействие на весь регион [109]. XIII в. характеризуется переходом территории под контроль татаро-монгол [110].

В связи с тем, что наиболее высокогорной частью Кавказа являются ее центральные регионы, то особого внимания заслуживает вопрос этногенеза балкарцев и карачаевцев. К настоящему времени проведен ряд исследований, посвященных антропологической характеристике карачаевцев и балкарцев [14, 16, 111], в результате чего был сделан вывод об их аборигенном происхождении (кавказском) и родстве с представителями соседних народов [15]. В исследованиях приняло участие не только современное население, но были изучены и останки из средневековых захоронений.

Проведенные с использованием различных систем маркеров (митохондриальная ДНК, Y-хромосома и аутосомные маркеры) исследования свидетельствуют о генетической однородности этнически и лингвистически разнообразного населения Северного Кавказа, а также о преобладающем ближневосточном его происхождении с незначительным внешним воздействием [97, 112, 113]. В то же время обнаруженные восточно-евразийские линии гаплогрупп мтДНК и Y-хромосомы, при отсутствии каких-либо монголоидных признаков, может свидетельствовать о древнейшей примеси и/или об эффекте основателя на фоне благополучной репродуктивной истории носителей этих гаплогрупп [112–114].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то что за последнее десятилетие наши знания о физиологических, генетических и эпигенетических основах высотной адаптации значительно расширились, способность к успешной акклиматизации в условиях высокогорья и как следствие факторы риска до сих пор остаются не вполне ясными. Это тем более важно, что до настоящего времени не все высокогорные регионы мира изучены в необходимом объеме. В этой связи горные территории Российской Федерации представляются наиболее перспективными для исследователей. В связи с этим Кавказ вызывает наибольший интерес, так как на протяжении многих тысячелетий данный регион является местом активного соприкосновения и формирования различных народов и культурных общностей, что привело к заселению наиболее высокогорных районов данного региона. В этом обзоре суммированы вклады генетической, эпигенетической и метаболической природы в процесс адаптации популяций к условиям высокогорья, а также охарактеризованы народы Центрального Кавказа как объекты для дальнейшего всестороннего изучения в данном контексте.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: М.А. Джаубермезов — сбор коллекции биоматериала, написание текста; Н.В. Екомасова — концепция и дизайн исследования, написание текста; Р.Н. Мустафин — написание текста; О.С. Чагаров — сбор коллекции биоматериала и написание текста; Ю.Ю. Федорова — концепция и дизайн исследования; А.Х. Нургалиева — написание текста, обзор литературы; Л.Р. Габидуллина — обзор литературы; Д.С. Прокофьева — привлечение финансирования; Э.К. Хуснутдинова — внесение окончательной правки.

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ № 075-03-2024-123/1. Работа проведена при содействии программы поддержки биоресурсных коллекций (Коллекция биологических материалов человека Института биохимии и генетики ФГБНУ «Уфимский федеральный исследовательский центр РАН») и гранта Министерства образования и науки Республики Башкортостан № 1 от 14 августа 2023 г. по теме «Перспективы использования популяционно-генетических особенностей мтДНК в качестве диагностических маркеров рака желудка» в части статистической обработки данных.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этический комитет. Забор биоматериала проводился в соответствии с этическими стандартами Комитета по биоэтике, разработанными Хельсинкской декларацией WMA «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием людей». Все участники заполняли анкету с учетом национальности до трех поколений и указанием года рождения. Все респонденты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Работа одобрена локальным этическим комитетом Института биохимии и генетики УНЦ РАН (протокол № 14 от 15 сентября 2016 г.).

Об авторах

Мурат Алиевич Джаубермезов

Уфимский университет науки и технологий; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: murat-kbr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1570-3174
SPIN-код: 1066-3369
Scopus Author ID: 57196059060

канд. биол. наук

Россия, Уфа; Уфа

Наталья Вадимовна Екомасова

Уфимский университет науки и технологий; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН

Email: trofimova_nata_@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3996-5734
SPIN-код: 6528-4117

канд. биол. наук

Россия, Уфа; Уфа

Рустам Наилевич Мустафин

Башкирский государственный медицинский университет

Email: ruji79@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4091-382X
SPIN-код: 4810-2535
Scopus Author ID: 56603137500
ResearcherId: S-2194-2018

канд. биол. наук

Россия, Уфа

Онгар Салихович Чагаров

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: chagarov89@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1857-4163
SPIN-код: 1455-0797
Россия, Москва

Юлия Юрьевна Федорова

Уфимский университет науки и технологий

Email: fedorova-y@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9344-828X
SPIN-код: 5497-0441

канд. биол. наук

Россия, Уфа

Лилия Рафисовна Габидуллина

Уфимский университет науки и технологий

Email: liliya.gab@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-1575-2642
SPIN-код: 2799-0206
Россия, Уфа

Альфия Хаматьяновна Нургалиева

Уфимский университет науки и технологий

Email: alfiyakh83@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6077-9237
SPIN-код: 9658-8010

канд. биол. наук

Россия, Уфа

Дарья Симоновна Прокофьева

Уфимский университет науки и технологий

Email: dager-glaid@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0229-3188
SPIN-код: 7918-4737
Scopus Author ID: 57207892550

канд. биол. наук

Россия, Уфа

Эльза Камилевна Хуснутдинова

Уфимский университет науки и технологий; Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН

Email: elzakh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2987-3334
SPIN-код: 7408-9797
ResearcherId: A-4810-2013

д-р биол. наук

Россия, Уфа; Уфа

Список литературы

Дополнительные файлы