Gene-environment interactions as the basis of health formation

Full Text

Эпидемиологические данные убедительно свидетельствуют об увеличении в последние годы распространенности многофакторных заболеваний (МФЗ), причем наиболее высокие показатели смертности от таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инсульт, хроническая обструктивная болезнь легких и др., зарегистрированы в экономически благополучных странах [1, 2]. На выявление причин, лежащих в основе развития МФЗ, направлены усилия специалистов различных медико-биологических наук; особые надежды возлагают на генетику. Однако исследователи, изучающие генетику многофакторных заболеваний, сталкиваются с рядом проблем: неустойчивостью ассоциаций генетических маркеров с заболеванием (есть/нет) для разных этнотерриториальных групп населения, противоречивостью результатов (неблагоприятными эффектами обладают разные аллели/генотипы), широким распространением в исследованных популяциях неблагоприятных (ассоциированных с заболеванием) аллелей (генотипов), что кажется нелогичным и т. д. Для того чтобы разобраться в этих проблемах, следует принять во внимание эволюционные особенности формирования генофондов этнотерриториальных групп населения, а также условия реализации генетической программы на протяжении всех этапов онтогенеза.

СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ: ЭВОЛЮЦИОННЫЙ АСПЕКТ

Реализация генетической программы любого организма невозможна вне среды и требует больших энергетических затрат и «сырьевых» компонент (биохимической и неорганической природы). При этом, с одной стороны, этнотерриториальные группы населения различаются по структуре генофондов (что убедительно доказано многочисленными исследованиями, в том числе выполненными и на молекулярно-генетическом уровне (см., например, [3])), а с другой — для регионов обитания человека характерно существенное многообразие природно-климатических условий и других средовых факторов. Отсюда следует, что генофонды различных этнотерриториальных групп населения в ходе многовековой эволюции должны были адаптироваться к конкретной среде обитания. Действительно, уже получены данные, подтверждающие адаптацию генофондов территориальных групп населения к определенным средовым условиям, причем в ряде случаев выделены конкретные факторы, оказавшие влияние на формирование генетических особенностей популяций, в том числе природно-климатические условия, инфекционные и паразитарные заболевания, а также хозяйственный уклад и особенности диеты [4–6]. Действительно, регионы мира различаются не только по климатическим условиям, но и по доступности биоэлементов (включая эссенциальные), витаминов и других нутриентов, недостаток или избыток которых может сказаться на состоянии здоровья населения [7, 8]. Например, эндемическая кардиомиопатия (болезнь Кушана) распространена в селенодефицитых регионах Китая и Забайкалья России, дефицит селена выступает в качестве фактора патогенеза застойных кардиомиопатий, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в Восточной Финляндии, в ряде штатов США и некоторых районах Германии (цит. по [7]).

Современные популяции претерпевают стремительные преобразования (характерны высокая миграционная активность населения, изменение интенсивности и направленности естественного отбора и др.), которые происходят на фоне резкой смены среды обитания. Так, наряду с более комфортными условиями проживания увеличивается интенсивность неблагоприятных физико-химических воздействий (в обиход вводится большое число химических веществ, с которыми ранее человечество не сталкивалось, в том числе пищевые добавки, лекарственные препараты, бытовая химия), возрастают психоэмоциональные нагрузки т. д. Несоответствие генетических особенностей индивидов среде обитания (в широком смысле этого слова) может лежать в основе формирования различных болезней многофакторной природы и объяснять рост заболеваемости в современных популяциях.

В связи с активным преобразованием в настоящее время структуры популяций следует упомянуть о таком состоянии, как акклиматизационные микроэлементозы [7], и о широком распространении дефицита разнообразных микро- и макроэлементов у жителей в различных странах мира [9, 10]. Было установлено, что для детей со сниженным уровнем здоровья характерен выраженный дисбаланс по микро- и макроэлементам (недостаток эссенциальных (Ca, Fe, Mg и особенно Zn) и избыток токсичных) [11]. Максимальные изменения содержания в организме химических элементов наблюдались у детей с вторичными иммунодефицитами, аллергическим дерматитом, бронхиальной астмой, болезнями обмена веществ (сахарным диабетом).

Роль витаминов, микро- и макроэлементов в развитии болезней многофакторной природы довольно хорошо изучена, и на основании этих данных можно сделать некоторые обобщения. Во-первых, как дефицит, так и избыток в организме одного и того же элемента может стать причиной развития заболеваний различных систем органов; во-вторых, к одному и тому же заболеванию могут привести и избыток, и недостаток биоэлементов (табл. 1); в-третьих, на уровень биоэлементов могут оказывать влияние другие биоэлементы и биохимические вещества, между биоэлементами могут складываться синергетические или антагонистические взаимоотношения; наконец, в-четвертых, для многих биоэлементов (а также витаминов и других эссенциальных компонентов) доказан генетический контроль поддержания их уровня в организме [12–14].

Таблица 1. Примеры ассоциированности биоэлементов с заболеваниями многофакторной природы*
Examples of the association of bioelements with diseases of a multifactor nature*

То, что уровень одного и того же биоэлемента (витамина) значим для риска развития широкого спектра патологий, легко объяснить их физиологической ролью и связью с большим числом биохимических путей и метаболических процессов [15]. Так, связывание с ионами цинка и кальция показано для более 2 тыс. белков, железа — для более 1500, магния — для более 500 белков, витамина B₆ — для более 200, В₁₂ — для 30 белков и т. д. Кроме того, как отмечалось выше, между биологически активными элементами и веществами существуют определенные взаимоотношения (синергизм или антагонизм), и поэтому нарушение уровня одного из элементов повлечет за собой каскад других биохимических преобразований [12]. Для организма в целом уровень эссенциальных элементов должен находиться в определенных границах, что объясняет регистрируемую в некоторых случаях ассоциированность как недостатка, так и избытка биологически активных веществ и биоэлементов с патологиями одной и той же системы органов (см. табл. 1). Следует отметить, что приведенный в таблице 1 перечень ассоциированных с биоэлементами заболеваний не является исчерпывающим (см., например, [10, 12]) и в дальнейшем может быть существенно расширен.

ГЕНЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ УРОВЕНЬ БИОЭЛЕМЕНТОВ И ВИТАМИНОВ В ОРГАНИЗМЕ, И ИХ СВЯЗЬ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

В качестве примера наиболее очевидных доказательств того, что уровни витаминов и биоэлементов генетически контролируемы, можно привести наследственные заболевания, клинические проявления которых связаны с дефицитом микроэлементов или витаминов в организме (что является диагностическим признаком заболеваний); принцип их лечения основан на восполнении недостатка соответствующих нутриентов. Например, при дефиците перидоксаль-5-фосфат оксидазы (OMIM:610090) назначают пиридоксальфосфат; при нарушения абсорбции и транспорта кобаламинов (OMIM:261000, OMIM:261100, OMIM:275350 и др.) — фолаты или витамин В₁₂, при нарушении метаболизма и транспорта фолатов (OMIM:229050, OMIM:613068) — фолаты или фолиевую кислоту, при семейной атаксии с дефицитом витамина Е (OMIM:277460) — высокие дозы витамина E; препараты магния применяют при гипомагниемиях (OMIM:248250; OMIM:154020 и др.), соли цинка — при энтеропатическом акродерматите (OMIM:201100) и т. д. [13]. По мере установления генетических причин таких заболеваний стало возможным более детально анализировать функцию как самих генов, так и структурных вариантов в различных регионах этих генов, в том числе и с точки зрения ассоциированности с заболеваниями многофакторной природы (табл. 2). Постепенно увеличился и спектр известных генов, отвечающих за уровень биоэлементов и витаминов. Например, в поддержании в организме человека гомеостаза ионов цинка задействованы продукты 28 генов, кальция — 497 генов, магния — 17 генов, железа — 200 генов; в транспортировку этих биоэлементов вовлечены продукты 32, 634, 38 и 152 генов соответственно [15].

Таблица 2. Гены, ассоциированные с уровнем биометаллов и витаминов, и болезни^#
Genes associated with the level of biometals and vitamins, and diseases^#

Накопленные к настоящему времени данные убедительно свидетельствуют о том, что варианты генов, задействованных в поддержании гомеостаза биоэлементов и витаминов, оказались не только значимы для формирования генетической основы моногенных заболеваний, но и ассоциированы с риском развития МФЗ различных систем органов (см. табл. 2). При этом в ряде случаев наблюдается совпадение по заболеваниям, которые, с одной стороны, диагностируют при дефиците/избытке биоэлементов (см. табл. 1), а с другой — ассоциированы с вариантами генов, задействованных в подержании уровня этих же биоэлементов в организме. Например, варианты гена кальциевого рецептора (CASR) ассоциированы с инфарктом миокарда, ишемической болезнью сердца, остеопорозом; варианты гена MAGT1, продукт которого обеспечивает транспорт магния, — с наследственным иммунодефицитным состоянием (см. табл. 2), то есть с теми же патологиями, что регистрируются и при дисбалансе данных биоэлементов. В недавнем исследовании установлено, что ассоциированная с параметрами артериального давления и гипертонией, индексом массы тела (ИМТ), липидными показателями, шизофренией и другими заболеваниями миссенс-замена (rs13107325) в гене SLC39A8, обеспечивающем транспорт цинка (табл. 3), также связана с микробиотой кишечника и с риском развития болезни Крона [17], а избыток данного элемента приводит к развитию заболеваний желудочно-кишечного тракта (см. табл. 1).

Таблица 3. Модифицирующие эффекты средовых факторов на ассоциированность полиморфных вариантов генов с заболеваниями/признаками*
Modifying effects of environmental factors on the association of polymorphic variants of genes with diseases / features *

Сказанное выше в отношении биоэлементов справедливо и для витаминов. Например, для полиморфных вариантов генов, продукты которых вовлечены в поддержание уровня витамина D, установлены ассоциации с широким спектром заболеваний (см. табл. 2), а эпидемиологические данные подтвердили значимость дефицита витамина D в развитии опухолей, патологий сердечно-сосудистой системы, аутоиммунных заболеваний, диабета, нейропсихических расстройств и др. [18]. Полиморфные варианты гена RBP4, кодирующего ретинол-связывающий белок, оказались информативны для оценки риска развития атеросклероза, других заболеваний сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета 2-го типа [19].

Таким образом, очевидно, что для заболеваний, регистрируемых при дисбалансе тех или иных нутриентов (витаминов, биоэлементов), часто выявляются ассоциации с полиморфными вариантами генов, продукты которых вовлечены в поддержание оптимального уровня соответствующих нутриентов в организме. Можно предположить, что вероятность проявления неблагоприятных эффектов аллельных вариантов таких генов будет выше в случае недостаточного поступления в организм соответствующих нутриентов. Такая ситуация, в частности, характерна для некоторых форм гипомагниемии: симптомы регистрируют в случае низкого уровня магния в организме [13]. Недостаточное содержание холина в диете, особенно при наличии у индивидов неблагоприятных полиморфных вариантов в генах, отвечающих за синтез и метаболизм холина (PEMT, CHDH, MTHFD1, FMO3,SLC44A1, BHMT), также влияет на состояние здоровья; причем эффекты полиморфных вариантов этих генов могут быть реализованы на уровне трех различных метаболических путей распределения диетического холина, что определяет особенности патогенеза болезней [23, 24].

Большинство рассмотренных выше (и представленных в таблице 2) полиморфных вариантов генов относятся к категории широко распространенных однонуклеотидных замен (SNP), при этом обращает на себя внимание характерный для многих из них широкий размах изменчивости частот аллелей между этнотерриториальными группами мира (см. табл. 2). Для ряда SNP различия между минимальным и максимальным значениями превышают 60 % (например, для CACNA1D (rs3774609), SMOC2 (rs2180345), SLC24A5 (rs2675348) и др.); для миссенс-замен (rs1426654) в гене SLC24A5, продукт которого участвует в транспорте Са²⁺, эта разница достигает 100 %: крайние значения по частоте регистрации аллелей показаны для европеоидов (при этом имеет место невысокая вариабельность между различными территориальными группами) и жителей Юго-Восточной Азии [3]. По rs3214506 гена CLDN16, ассоциированного с первичной гипомагниемией, для европеоидов установлен более высокий уровень полиморфизма, чем для большинства других этнотерриториальных групп (в том числе и жителей Юго-Восточной Азии, исследованных в рамках проекта «1000 геномов» (см. табл. 2 и [3])).

Для SNP, являющихся миссенс-заменами либо локализованных в регуляторных регионах генов, с учетом функциональной значимости анализируемых генов можно предположить неслучайность геногеографического распределения частот аллелей; это находит подтверждение и в экспериментальных исследованиях (например, в отношении генов, задействованных в регуляции уровня витамина D [25]). Интересно, что у китайских пациентов с дефицитом витамина D₃ при его приеме в дозах, рекомендованных для других этнических групп, не удалось нормализовать уровень данного витамина у 25 % участников клинического исследования [26]. Это, по мнению авторов, может быть связано с генетическими особенностями обследованных индивидов, в том числе по rs4588 и rs7041 гена GC, rs2228570 гена VDR и rs10741657 гена CYP2R1, для которых показаны ассоциации с ответом на прием витамина D. При этом известно, что у лиц с разными генотипами по rs7041 гена GC регистрируют статистически значимые различия по уровню витамин-D-связывающего белка (по данным полногеномных ассоциативных исследований, достигнутый уровень статистической значимости составил 1 ∙ 10^–246 [14]), а для rs2228570 гена VDR установлена ассоциация с витамин-D-зависимым рахитом (см. табл. 2). Авторы процитированной работы [26] указывают на необходимость проведения дополнительных исследований для уточнения рекомендаций по приему витамина D для азиатов и выявления потенциальных клинических последствий его применения. Действительно, по крайней мере по частоте регистрации аллелей по rs7041 гена GC, обследованные выборки китайцев отличаются от других этнотерриториальных групп, включенных в проект «1000 геномов», и занимают промежуточное положение между африканскими популяциями и прочими [3].

СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ, МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ

Выше уже приводились некоторые примеры средовых факторов (в частности, нутриентов), влияющих на проявление неблагоприятных вариантов генов, но они не являются исчерпывающими (см. табл. 3). Например, для неблагоприятных генотипов по полиморфному варианту C677T гена MTHFR риск развития инсульта у больных гипертонией существенно снижался, если в организме был нормальный уровень фолиевой кислоты [27]. Фолиевая кислота является наиболее значимым фактором, влияющим на уровень тотального гомоцистеина в организме, ее эффект более выражен, чем для ассоциированного с высоким уровнем гомоцистеина вариантом гена MTHFR, и для другого средового фактора, важного для регуляции уровня гомоцистеина в крови — витамина B₁₂ [28].

Гены, которые напрямую не связаны с тем или иным нутриентом, и другие средовые факторы также могут быть задействованы в ген-средовых взаимоотношениях, лежащих в основе формирования уровня здоровья (см. табл. 3). Например, характер ассоциаций полиморфных вариантов гена FTO с риском развития ожирения у детей различался в зависимости от уровня потребления ими витамина D, у взрослых — от уровня их физической активности, количества потребления напитков с искусственными подсластителями и от числа выкуриваемых сигарет; эффект полиморфных вариантов этого же гена на риск развития сахарного диабета 2-го типа у взрослых зависел от типа диеты, которой они придерживались (средиземноморская диета, уровень потребления клетчатки, жира) [32, 48, 49]. Особенности диеты оказывали влияние и на ассоциации полиморфных вариантов других генов, для которых установлены ассоциации с метаболическим синдромом, уровнем липидных показателей (см. табл. 3). Примечательно, что, с одной стороны, уже доказана генетическая обусловленность тех или иных диетических предпочтений [14], с другой стороны, установлено, что профиль экспрессии белков может существенно меняться в зависимости от того, какой диеты придерживаются индивиды [50]; при этом изменяется содержание белков, функционально значимых не только на уровне отдельных клеток (отвечающих за репликацию, репарацию ДНК, организацию работы клеток, межклеточные взаимодействия и др.), но и на уровне организма в целом (регулирующих воспалительный процесс и др.).

В отношении ассоциаций вариантов гена FTO значимой оказалась половая принадлежность индивидов: для некоторых полиморфных вариантов у мужчин зарегистрирована доминантная модель предрасположенности к ожирению, тогда как у женщин по этим же вариантам реализовывалась аддитивная или рецессивная модель предрасположенности [51]. Для мужчин и женщин с одними и теми же генотипами по rs9939609 гена FTOпоказана разнонаправленная динамика изменения риска развития ожирение в зависимости от числа выкуриваемых сигарет [32]. Это свидетельствует о том, что не только экзогенные, но и некоторые эндогенные факторы (гормональный фон, обменные процессы, сопутствующие заболевания и др.) могут модифицировать характер ассоциаций генетических маркеров с заболеваниями. Так, только у лиц с нормальным весом rs7903146 гена TCF7L2 ассоциирован с сахарным диабетом 2-го типа [39], что может указывать на различный патогенез (или некоторые его звенья) сахарного диабета у пациентов с нормальным и избыточным весом. В свою очередь, наличие сахарного диабета (как и других патологий) у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы также сказывалось на характере ассоциативных связей с генетическими маркерами [52, 53].

Интересным модификатором эффектов SNP на риск развития МФЗ является физическая активность, что показано в отношении влияния на риск развития ожирения вариантов гена FTO (риск снижается на 36–70 % и даже вообще нивелируется при более выраженных нагрузках) [32, 54], вариантов гена CDKN2A/B на липидные показатели [35] и rs2070951 на клиническую депрессию и суицидальные наклонности [44].

Один и тот же генетический вариант может как представлять собой фактор риска развития патологии, так и обеспечивать защиту от неблагоприятного воздействия средовых факторов. Так, «двойное лицо» показано для локуса 17q21 (ген ORMDL3, rs8076131), по которому один и тот же генотип (AA или GA) повышал риск развития астмы у детей при воздействии вирусных инфекций и защищал от астмы, если дети в течение первого года жизни находились вблизи сельскохозяйственных ферм [55]; противоречивые эффекты в отношении астмы для данного локуса установлены и в других исследованиях (см. [56]).

Наконец, нельзя не упомянуть о модифицирующих эффектах на ассоциированность генетических маркеров с МФЗ таких неблагоприятных факторов среды, как загрязнение атмосферы, курение, лекарственные препараты. Неблагоприятные факторы сами по себе оказывают значительное влияние на уровень здоровья населения [57], но оказалось, что их эффекты могут как зависеть от генетических особенностей индивидов, так и модифицировать ассоциации генетических маркеров с заболеваниями (см. табл. 3). Это установлено для ассоциаций генетических маркеров с патологией бронхолегочной системы, с параметрами функционирования сердечно-сосудистой системы, интеллектуальными способностями у пожилых и др. Известны и другие примеры. Так, показано, что подростки, являющиеся носителями аллеля T rs2281617 гена OPRM1, придерживались диеты с меньшим количеством жира (и, соответственно, имели меньший риск развития ожирения), но эта ассоциация регистрировалась только у тех, кто пренатально не подвергался воздействию табачного дыма (курение матери) [58]. Авторы предположили, что «молчание» благоприятных аллелей гена OPRM1 у подростков, пренатально подвергавшихся воздействию сигаретного дыма, может быть следствием эпигенетических модификаций этого гена, так как у данных лиц было установлено более низкое метилирование ряда CpG-сайтов по сравнению с подростками, чьи матери не курили во время беременности.

На уровень метилирования CpG-сайтов могут оказывать влияние также прием лекарственных препаратов, ряд эндогенных факторов (уровень глюкозы, липидных показателей), различные патологические состояния (избыточный вес, заболевания сердечно-сосудистой системы), что может выступать в качестве одного из способов модификации ген-средовых взаимодействий [59]. Лекарственные препараты действительно могут существенно влиять на работу генов. Например, установлено, что активность фермента CYP2D6 ингибируется рядом лекарственных средств, при этом данный фермент сам задействован в метаболизме более 160 препаратов. В гене CYP2D6 известны SNP, частоты аллелей по которым показывают существенную этнотерриториальную вариабельность [3]. Для этого гена доказана регуляция на транскрипционном, посттранскрипционном, трансляционном и эпигенетическом уровнях, при этом уровень экспрессии гена CYP2D6 и активность кодируемого им фермента зависят от функционального состояния организма и экологических условий [60]. Все это приводит к значительной межиндивидуальной изменчивости в отношении ответа на лекарственные препараты, их взаимодействия и побочных эффектов.

Приведенные в обзоре примеры взаимодействий генетических и средовых факторов, определяющих риск развития МФЗ, не являются исчерпывающими. Однако и эти данные убедительно свидетельствуют о том, что функционирование организма зависит как от его генома, так и от средовых условий, в которых происходит реализация генетической программы, что представляет собой основу формирования уровня здоровья и отдельного индивида, и населения в целом. Этот указывает на важность учета возможных модифицирующих эффектов средовых факторов при изучении генетической компоненты МФЗ. По мере расширения наших знаний о ген-средовых взаимодействиях, в том числе и в отношении риска развития различных заболеваний, все более реальной будет становиться возможность разработки индивидуальных профилактических программ с учетом генетического статуса каждого конкретного человека.

About the authors

Aksana N. Kucher

Author for correspondence.
Email: aksana.kucher@medgenetics.ru
ORCID iD: 0000-0003-3824-3641
SPIN-code: 5251-2055

Leading Researcher of the Laboratory of Population Genetics, Doctor of Biological Sciences, Professor

References

Supplementary files