Фактор Фон Виллебранда и повреждение эндотелия: возможная связь с COVID-19

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Пандемия COVID-19, вызванная новым вирусом SARS-CoV-2, привела к развитию тяжелых социоэкономических последствий по всему миру. Хотя у большинства людей наблюдается легкое или среднетяжелое течение болезни, а некоторые даже переносят заражение без развития симптомов, у определенной доли людей развивается критически тяжелое состояние. Текущая статистика показывает, что смертность от COVID-19 выше среди пожилых пациентов и у пациентов с определенными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Молекулярные механизмы, которые лежат в основе этих рисков, пока еще не понятны для COVID-19. В данном сообщении я обсуждаю возможную ассоциацию осложнений COVID-19 с фактором фон Виллебранда (ФВ) и повреждением эндотелия сосудов. ФВ является важным прогностическим фактором дисфункции эндотелия сосудов и его уровень в плазме меняется с возрастом. Уровень ФВ также подвержен вариации в зависимости от пола и расовой принадлежности. Важно, что хлорохин — препарат, который в предварительных испытаниях показал эффективность при лечении COVID-19, влияет на секрецию ФВ и может влиять на его количество и активность в плазме. Я предполагаю, что уровень и активность ФВ могут являться важными прогностическими факторами заболеваемости и смертности от COVID-19, а сам ФВ может оказаться вовлеченным в патогенез заболевания. Масштабное и тщательное исследование уровня и активности ФВ у групп людей, инфицированных SARS-CoV-2, у которых наблюдается легкое или тяжелое течение инфекции, должно быть предпринято в ближайшее время.

Полный текст

Распространение коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, привело к инфицированию более 3 млн человек и стало причиной более чем 200 000 смертей по всему миру на конец апреля 2020 г. При распространении эпидемии сначала в г. Ухань (Китай), а затем в европейских странах и в США было замечено, что риск развития осложнений от COVID-19 выше для определенных групп людей. В частности, было показано, что смертность от COVID-19 выше среди пожилых людей и среди людей, имеющих сопутствующие заболевания, такие как заболевания сердечно-сосудистой системы и диабет [1, 2]. Также было замечено неравномерное распределение рисков в зависимости от половой и расовой принадлежности. Осложненное течение болезни чаще развивалось у мужчин, чем у женщин; также более высокая смертность была зарегистрирована среди афроамериканцев по сравнению с представителями европеоидной расы [3, 4]. Повреждения легких являются диагностическим критерием COVID-19. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) был выявлен у ~30 % пациентов с осложненным течением болезни [5].

Несколько недавних исследований указывают на наличие у пациентов с осложненным течением COVID-19 проблем с коагуляцией крови [6–8]. Была выдвинута идея, что COVID-19 может провоцировать развитие гиперкоагуляции и диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) [6, 9, 10]. Выдвигались предположения, что индуцированная инфекцией дисфункция эндотелия может приводить к развитию состояния гиперкоагуляции, характеризуемого повышенным уровнем тромбина, Д-димеров и нарушением фибринолиза, что вкупе с гипоксией может стимулировать развитие тромбозов у пациентов COVID-19 с тяжелым течением инфекции [7, 9]. Раннее назначение антикоагулянтов гепаринового ряда блокировало формирование сгустков крови и ассоциировалось с улучшением прогноза течения заболевания у пациентов COVID-19 с сепсис-индуцированной коагулопатией [7]. Также было показано, что применение антикоагулянта дипиридамола может препятствовать развитию осложнений COVID-19 [11].

В данном сообщении я хочу обратить внимание на возможную связь осложнений, наблюдаемых при COVID-19, с фактором фон Виллебранда (ФВ). ФВ является важным компонентом системы свертывания крови, который синтезируется и секретируется эндотелиальными клетками. Секреция мультимеров ФВ из особых внутриклеточных органелл — телец Вайбеля – Паладе, необходима для адгезии тромбоцитов к поврежденным стенкам сосудов. При этом уровень ФВ в плазме крови является индикатором повреждения и активации эндотелия [12]. ФВ также является маркером повреждения эндотелия сосудов в легких, и в некоторых исследованиях показана связь уровня ФВ с ОРДС и острым повреждением легких (ОПЛ) [13, 14]. Необходимо отметить, что аутофагия играет важную роль в секреции ФВ [15]. Более того, хлорохин, показавший потенциальную эффективность при лечении COVID-19, ингибирует аутофагию и, таким образом, может влиять на количество секретируемых мультимеров ФВ [15, 16].

Клеточный ангиотензинпревращающий фермент 2, ACE2, используется спайк-белком вируса SARS-CoV-2 для проникновения вируса в клетку. ACE2 функционирует на поверхности клеток многих тканей, включая эндотелий и легочную паренхиму, и играет важную роль в работе ренин-ангиотензивной системы. ACE2 отщепляет терминальные аминокислотные остатки от пептидов ангиотензина I и ангиотензина II, в результате чего образуются ангиотензин 1–9 и ангиотензин 1–7 , соответственно. Последние два пептида оказывают сосудорасширяющее действие и противодействуют провоспалительному действию ангиотензина II. ACE2 защищает эндотелиальные клетки от повреждения при воспалении [17, 18]. Также он играет важную роль в предотвращении повреждения легких: у мышей он противодействует ОПЛ, индуцированному сепсисом или воздействием кислоты [19]. В дополнение к этому уровень ACE2 обратно коррелирует с развитием ОРДС/ОПЛ, вызванных близкородственным вирусом SARS-CoV [18]. Взаимодействие вирусов группы SARS с ACE2 может ингибировать активность ACE2 и снижать его количество на поверхности клеток [18, 20]. Как результат, это может приводить к дисбалансу ACE1/ACE2 и повышению уровня ангиотензина II [21]. Предполагается, что подобное нарушение в работе ренин-ангиотензиновой системы может опосредовать повреждение легких при COVID-19 [22]. Интересно, что ФВ может являться недостающим звеном в опосредованной ангиотензином II дисфункции эндотелия [23]. В частности, сайленсинг гена VWF, кодирующего ФВ, противодействовал опосредованной ангиотензином II дисфункции эндотелия в исследованиях с использованием свиной модели [24]. В дополнение к этому защитная роль ангиотензина 1–9 может быть связана в том числе со снижением экспрессии VWF [25]. Важным является вопрос, могут ли нарушения в работе ренин-ангиотензиновой системы при COVID-19 приводить к изменению уровня продукции ФВ, его процессинга или секреции в эндотелии. Недавние исследования, демонстрирующие существенно повышенный уровень и активность ФВ в небольшой выборке пациентов c COVID-19, находящихся на искусственной вентиляции легких, свидетельствуют в пользу предположения, что COVID-19 может провоцировать дисфункцию эндотелия [26, 27]. Серьезный интерес в этом плане представляет возможность объяснить гиперкоагуляцию, ОРДС и некоторые другие симптомы, наблюдаемые у пациентов с COVID-19, через механизм, опосредуемый ФВ.

Ряд популяционных исследований косвенно свидетельствует, что развитие тяжелой формы инфекции COVID-19 может быть связано с повышенным уровнем или активностью ФВ. Во-первых, предварительные данные указывают, что риск развития COVID-19 несколько ниже у людей с группой крови 0 (данная группа крови характеризуется сниженным уровнем ФВ) [28, 29]. Во-вторых, стоит отметить, что уровень ФВ зависит от возраста: он несколько ниже у детей по сравнению со взрослыми и возрастает у пожилых людей [30, 31]. Это может объяснить, почему риски развития осложнений при COVID-19 выше для пожилых людей, в то время как дети меньше страдают от этого заболевания. В-третьих, уровень ФВ разный у представителей разных полов и также зависит от расовой принадлежности. В частности, он выше у мужчин по сравнению с женщинами и выше у афроамериканцев по сравнению с представителями европеоидной расы [29, 32, 33]. Эти факты хорошо коррелируют с факторами риска развития серьезных осложнений и смертности от COVID-19, такими как: пол (осложнения чаще развиваются у мужчин по сравнению с женщинами), возраст (пожилые люди имеют больший риск осложнений по сравнению с молодыми) и раса (осложнения чаще возникают у афроамериканцев по сравнению с представителями европеоидной расы). Кроме того, уровень и активность ФВ являются важными прогностическими биомаркерами в случае сердечно-сосудистых, метаболических и воспалительных заболеваний [29, 34].

Суммируя изложенные факты, можно предположить, что уровень и активность ФВ могут быть использованы для предсказания тяжести симптомов COVID-19. В связи с этим необходимо проведение тщательного исследования уровня и активности ФВ и их корреляции со степенью тяжести симптомов у больных COVID-19 и смертностью от COVID-19. В дополнение к этому можно предположить, что препараты, улучшающие функцию эндотелия и противодействующие развитию воспаления в сосудах, могут оказаться эффективными для лечения и профилактики тяжелых осложнений COVID-19.

Благодарности

Автор выражает бладодарность канд. биол. наук В.Ю. Аксеновой, канд. биол. наук М.А. Лисковых, д-р мед. наук проф. А.В. Колоскову за помощь в подготовке рукописи, критические комментарии и обсуждение. Автор благодарит проф. А.В. Калуева за прочтение рукописи, критические комментарии и обсуждение и канд. биол. наук Ю.В. Сопову за коррекцию русскоязычной версии рукописи.

×

Об авторах

Анна Юрьевна Аксёнова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: aksena@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1601-1615
SPIN-код: 4914-7675
Scopus Author ID: 7004702797
ResearcherId: O-8309-2015

канд. биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория биологии амилоидов

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Huang I, Lim MA, Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia – A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):395-403. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.018.
  2. Adams ML, Katz DL, Grandpre J. Population-Based Estimates of Chronic Conditions Affecting Risk for Complications from Coronavirus Disease, United States. Emerg Infect Dis. 2020;26(8). https://doi.org/10.3201/eid2608.200679.
  3. La Vignera S, Cannarella R, Condorelli RA, et al. Sex-Specific SARS-CoV-2 Mortality: Among Hormone-Modulated ACE2 Expression, Risk of Venous Thromboembolism and Hypovitaminosis D. Int J Mol Sci. 2020;21(8). https://doi.org/10.3390/ijms21082948.
  4. Yancy CW. COVID-19 and African Americans. JAMA. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020. 6548.
  5. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30183-5.
  6. Obe BH, Retter A, Mcclintock C. Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. 2020.
  7. Tang N, Bai H, Chen X, et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5): 1094-1099. https://doi.org/10.1111/jth.14817.
  8. Han H, Yang L, Liu R, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0188.
  9. Li T, Lu H, Zhang W. Clinical observation and management of COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):687-690. https://doi.org/10.1080/ 22221751.2020.1741327.
  10. Lillicrap D. Disseminated intravascular coagulation in patients with 2019-nCoV pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):786-787. https://doi.org/10.1111/jth.14781.
  11. Liu X, Li Z, Liu S, et al. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19. Acta Pharm Sin B. 2020. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.04.008.
  12. Kawecki C, Lenting PJ, Denis CV. von Willebrand factor and inflammation. J Thromb Haemost. 2017;15(7):1285-1294. https://doi.org/10.1111/jth.13696.
  13. Ware LB, Eisner MD, Thompson BT, et al. Significance of von Willebrand factor in septic and nonseptic patients with acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(7):766-772. https://doi.org/10.1164/rccm.200310-1434OC.
  14. El Wahsh R, Amin S, Essa E. Diagnostic value of von Willebrand factor (VWF) in patients suffering from respiratory distress. Eur Respir J. 2011;38:1686.
  15. Torisu T, Torisu K, Lee IH, et al. Autophagy regulates endothelial cell processing, maturation and secretion of von Willebrand factor. Nat Med. 2013;19(10):1281-1287. https://doi.org/10.1038/nm.3288.
  16. Mauthe M, Orhon I, Rocchi C, et al. Chloroquine inhibits autophagic flux by decreasing autophagosome-lysosome fusion. Autophagy. 2018;14(8):1435-1455. https://doi.org/10.1080/15548627.2018.1474314.
  17. Lovren F, Pan Y, Quan A, et al. Angiotensin converting enzyme-2 confers endothelial protection and attenuates atherosclerosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295(4): H1377-1384. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00331.2008.
  18. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11(8): 875-879. https://doi.org/10.1038/nm1267.
  19. Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436(7047):112-116. https://doi.org/10.1038/nature03712.
  20. Zhang H, Penninger JM, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020;46(4):586-590. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9.
  21. Tignanelli CJ, Ingraham NE, Sparks MA, et al. Antihypertensive drugs and risk of COVID-19? Lancet Respir Med. 2020;8(5): e30-e31. https://doi.org/10.1016/s2213-2600(20)30153-3.
  22. Sriram K, Insel PA. A hypothesis for pathobiology and treatment of COVID-19: the centrality of ACE1/ACE2 imbalance. Br J Pharmacol. 2020. https://doi.org/10.1111/bph.15082.
  23. Agostini S, Lionetti V. New insights into the non-hemostatic role of von Willebrand factor in endothelial protection. Can J Physiol Pharmacol. 2017;95(10):1183-1189. https://doi.org/10.1139/cjpp-2017-0126.
  24. Dushpanova A, Agostini S, Ciofini E, et al. Gene silencing of endothelial von Willebrand factor attenuates angiotensin II-induced endothelin-1 expression in porcine aortic endothelial cells. Sci Rep. 2016;6:30048. https://doi.org/10.1038/srep30048.
  25. Cha SA, Park BM, Kim SH. Angiotensin-(1-9) ameliorates pulmonary arterial hypertension via angiotensin type II receptor. Korean J Physiol Pharmacol. 2018;22(4):447-456. https://doi.org/10.4196/kjpp.2018.22.4.447.
  26. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in Intensive Care Unit. A Report of Thromboelastography Findings and other Parameters of Hemostasis. J Thromb Haemost. 2020. https://doi.org/10.1111/jth.14850.
  27. Escher R, Breakey N, Lammle B. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb Res. 2020;190:62. https://doi.org/10.1016/ j.thromres.2020.04.014.
  28. Zhao J, Yang Y, Huang H, et al. Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility. MedRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.11.20031096.
  29. Swystun LL, Lillicrap D. Genetic regulation of plasma von Willebrand factor levels in health and disease. J Thromb Haemost. 2018;16(12):2375-2390. https://doi.org/10.1111/jth.14304.
  30. Gill JC, Conley SF, Johnson VP, et al. Low VWF levels in children and lack of association with bleeding in children undergoing tonsillectomy. Blood Adv. 2020;4(1):100-105. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019000992.
  31. Laffan M. Can you grow out of von Willebrand disease? Haemophilia. 2017;23(6):807-809. https://doi.org/10.1111/hae.13325.
  32. Miller CH, Dilley A, Richardson L, et al. Population differences in von Willebrand factor levels affect the diagnosis of von Willebrand disease in African-American women. Am J Hematol. 2001;67(2): 125-129. https://doi.org/10.1002/ajh.1090.
  33. Sarji KE, Graves JM, Colwell JA. Von Willebrand factor activity in normal subjects: Sex difference and variability. Thromb Res. 1975;7(6):885-895. https://doi.org/10.1016/0049-3848(75)90092-4.
  34. Gragnano F, Sperlongano S, Golia E, et al. The Role of von Willebrand Factor in Vascular Inflammation: From Pathogenesis to Targeted Therapy. Mediators Inflamm. 2017;2017:1-13. https://doi.org/10.1155/2017/5620314.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Аксёнова А.Ю., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65617 от 04.05.2016.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах