Роль полиморфизма редокс-чувствительных генов в механизмах окислительного стресса при ожирении и метаболических заболеваниях

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение — мультифакторное хроническое гетерогенное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жировой массы в организме, представляющее риск для здоровья [1]. Ожирение — одно из самых распространенных заболеваний среди населения Земли, достигшее в последние годы уровня пандемии. Распространенность ожирения увеличилась втрое за последние четыре десятилетия [1, 2]. Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, при сохранении данной тенденции к 2025 г. почти 20 % населения земного шара будет страдать ожирением.

Этиология ожирения включает множество факторов, важнейшими из которых являются нарушение пищевого поведения (алиментарный гедонизм, изменение пищевого рациона), генетическая предрасположенность, гиподинамия, неблагоприятное влияние внешней среды, социальные факторы [1]. Согласно генетическим исследованиям, наследуемость ожирения составляет 40–70 % [3]. Наиболее распространена полигенная форма ожирения, обусловленная множеством вариантов генов, формирующих патологический фенотип ожирения. К настоящему времени благодаря широкомасштабному проведению полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) уже идентифицировано более 1100 локусов, ассоциированных с ожирением, но исследования в данном направлении продолжаются [1].

Ожирение, как правило, возникает в результате энергетического дисбаланса, когда количество энергии, поступающее из потребляемой пищи, превосходит затраты энергии в процессе жизнедеятельности. Вследствие избытка энергии в клетках жировой ткани накапливаются липиды, приводя к увеличению ее массы [2]. Ожирение диагностируют по величине индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывается как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста в метрах. Нормальные показатели ИМТ находятся в пределах 18,5–24,9 кг/м², ИМТ ≥25 кг/м² классифицируется как повышенная масса тела, ИМТ ≥30 кг/м² — как ожирение.

Ожирение часто сопровождается сопутствующими метаболическими расстройствами, наиболее распространенными из которых являются метаболический синдром (МС), инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет 2-го типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемия, репродуктивные расстройства, хронические заболевания печени, почек, артроз, некоторые виды рака [4]. В эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследованиях показана критическая роль хронического окислительного стресса (ОС) в патогенезе ожирения и сопряженных метаболических нарушений [5, 6].

Окислительный стресс определяется как дисбаланс в системе оксиданты ↔ антиоксиданты, сопровождающийся усилением свободно-радикального окисления на фоне дисфункции антиоксидантной системы, что приводит к повреждению биомолекул и структур клетки [7, 8]. Важнейшими индукторами ОС являются высоко активные интермедиаты, которые образуются в процессе метаболизма в результате окислительно-восстановительных реакций или путем электронного возбуждения с участием молекулярного кислорода [8]. В зависимости от природы реактивного атома (кислорода, азота, галогенов) выделяют активные формы кислорода (АФК, О₂^–•, Н₂О₂, ОН^•, ¹О₂), азота (АФА, NO^•, NO₂^•, ONOO^–), галогенов (АФГ, HOCl, HOBr, HOI) и др. [8]. В целом, все эти соединения являются прооксидантами и получили название «активированных кислородных метаболитов» (АКМ), то есть класс высоко реакционноспособных кислородных соединений радикальной и нерадикальной природы [9]. Поддержание редокс-гомеостаза обеспечивает антиоксидантная система, включающая ферментативные и неферментативные антиоксиданты [9, 10]. По определению [11], «антиоксидант — это любое вещество, которое присутствуя в низких, по сравнению с окисляемым субстратом, концентрациях, существенно задерживает или препятствует его окислению».

Регуляция ОС находится под жестким генетическим и эпигенетическим контролем, позволяющим поддерживать редокс-гомеостаз организма как необходимое условие нормального функционирования [12, 13]. Любой нескомпенсированный дисбаланс в редокс-системе будет способствовать развитию ОС и различных патологических состояний [7]. Согласно [8], ОС подразделяется на эустресс и дистресс. При окислительном эустрессе повышение уровня АКМ не превышает физиологических пределов, что обеспечивает передачу сигналов и защиту от патогенов. Напротив, окислительный дистресс сопровождается значительным повышением уровня АКМ, что приводит к необратимой окислительной модификации макромолекул, гибели клетки, запуску патологических процессов.

В работах многих авторов продемонстрировано, что к ведущим процессам, ассоциированным с ожирением, наряду с ОС относятся воспаление и гипоксия [14, 15]. Причем, с одной стороны, ожирение сопровождается ОС, а с другой стороны, ОС способен инициировать развитие ожирения, стимулируя отложение белой жировой ткани, повышение дифференцировки преадипоцитов, пролиферацию адипоцитов и увеличение размеров зрелых жировых клеток [5].

К важнейшим молекулярным механизмам, индуцирующим продукцию АКМ и системный ОС при ожирении, относят: гипергликемию и аутоокисление глюкозы, дислипидемию, повышенную активность оксидантов, приводящую к гиперпродукции АКМ, дефицит антиоксидантной системы, митохондриальную и эндотелиальную дисфункцию, хроническое воспаление, гиперлептинемию [16–18]. Установлено, что выраженность системного окислительного стресса позитивно коррелирует с величиной ИМТ и ожирением [6].

Следует подчеркнуть, что среди различных детерминант ожирения, ассоциированных с ОС, важнейшая роль отводится генетическим факторам: полиморфизму генов, регулирующих ОС, и эпигенетической регуляции. На рис. 1 показан состав редокс-чувствительных генов и их роль в развитии ОС при ожирении и метаболических патологиях. Известно, что редокс-чувствительные гены, контролирующие развитие ОС, представлены двумя группами с противоположно направленными функциями: генами АКМ-продуцирующих ферментов, способствующих развитию ОС (СYBA, CYBB, MT-ND1/2/4L, MT-CO1/3, XOR, CYP, NOS1/2/3, MPO) и генами антиоксидантных ферментов (SOD1/2/3, CAT, GPX1-8, GSR, GSTP1, GSTM1, GSTT1, PRDX3, ТRX, TXNIP, HMOX1, NQO1), а также белков Nrf2-зависимой сигнальной системы (NFE2L2, KEAP1), противодействующих окислительному дистрессу, то есть состоянию острого ОС.

 

Рис. 1. Состав редокс-чувствительных генов и их роль в развитии окислительного стресса при ожирении и метаболических заболеваниях

 

В соответствии с этим целью данного обзора стало исследование особенностей влияния полиморфизма генов АКМ-продуцирующих и антиоксидантных ферментов на изменение редокс-баланса, приводящее к ОС, при ожирении и сопутствующих метаболических заболеваниях.

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АКМ-ПРОДУЦИРУЮЩИХ ФЕРМЕНТОВ ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Важнейшие источники АКМ при ожирении — прооксидантные ферменты, которые продуцируют АФК, АФА, АФГ [14, 19, 20]. Причем дисфункция прооксидантных ферментов вследствие полиморфизма кодирующих генов может модулировать образование АКМ, усиливая или снижая уровень ОС [12, 13]. АКМ эффективно генерируются семейством NADPH-оксидаз, ферментными комплексами электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) митохондрий, ксантиноксидазой (КО), семейством изоформ цитохрома Р-450 (CYP) и NO-синтаз, миелопероксидазой и др. [9, 10].

Согласно исследованиям [21, 22], доказана ведущая роль NADPH-оксидазы и ЭТЦ митохондрий в генерации АФК при ожирении и сопутствующих метаболических нарушениях. NADPH-оксидаза (NОХ) представляет собой мультисубъединичный белковый комплекс, который генерирует О₂^–•/H₂O₂ путем переноса электронов от цитозольного NADPH к молекулярному кислороду [23]. Структура NОХ представлена 6 гетерогенными субъединицами, из которых 2 мембраносвязанные (gp91phox, p22phox) и 4 цитозольные (p47phox, p40phox, p67phox, Racl/2). NADPH-оксидазы образуют семейство, к которому принадлежат 7 гомологичных изоформ: NОХ1–NОХ5, Duox1,2 [23, 24]. Мембранные субъединицы ферментного комплекс — p22phox (α-субъединица) и gp91phox (β-субъединица) образуют гетеродимерный флавогемопротеин цитохром b-₂₄₅, который формирует каталитическую электрон-транспортную систему оксидазы [23]. После клеточной активации цитозольные компоненты переносятся на мембрану и ассоциируются с цитохромом b-₂₄₅, в результате чего образуется функционально активная NADPH-оксидаза.

Экспрессия различных изоформ NОХ характеризуется тканеспецифичностью: в адипоцитах преимущественно локализована Nox4, тогда как в мышечной ткани — Nox2, Nox4 и Duox1,2 [25]. Причем обнаружено, что в зависимости от стадии ожирения механизм генерации О₂^–•/H₂O₂ имеет свои особенности [25]. На ранней стадии ожирения основной вклад в генерацию АФК в адипоцитах вносит Nox4, на промежуточной стадии — Nox2, вследствие инфильтрации жировой ткани макрофагами и лейкоцитами. На поздних стадиях ожирения ключевую роль в генерации АФК начинает играть ЭТЦ митохондрий, которая благодаря гипергликемии и дислипидемии испытывает перегрузку, приводящую к утечке электронов из ЭТЦ и восстановлению молекулярного кислорода с образованием О₂^–•/H₂O₂. Согласно исследованию [22], АФК, генерируемые NADPH-оксидазами, могут индуцировать образование мито-АФК митохондриями и наоборот, что формирует порочный круг и усиливает развитие ОС при ожирении.

При ожирении АФК отводится двойственная роль: с одной стороны, они необходимы для адипогенеза и являются важнейшими вторичными посредниками в сигнальных каскадах адипоцитов, но при избыточной продукции способствуют гипертрофии и гиперплазии жировой ткани, то есть ее дисфункции и разнообразным метаболическим нарушениям [26].

Ряд аллельных вариантов в генах субъединиц NADPH-оксидаз могут влиять на ферментативную активность и продукцию АФК [12]. p22phox выполняет функцию скэффолд-субъединицы, стабилизируя цитохром b-₂₄₅, и способствует инициации продукции супероксида изоформами NOX1–NOX4 [23]. p22phox кодируется геном CYBA (альфа-цепь цитохрома b-₂₄₅), локализованным на хромосоме 16q24.2.

Замена –930A>G (rs9932581) в гене CYBA происходит в потенциальном сайте связывания факторов транскрипции C/EBP (CCAAT/энхансер-связывающие белки). Установлено, что аллель –930G повышает сродство C/EBP к промотору [27] и на 30 % повышает экспрессию гена [28]. Соответственно, генотип GG CYBA способствует повышению уровня фермента и увеличению продукции АФК, что ассоциировано с развитием ОС, более высоким ИМТ, НОМА-IR и уровнем инсулина, риском инсулинорезистентности и гипертензией [21, 27, 28].

Замена в локусе 242C>T гена CYBA (rs4673 His72Tyr) также влияет на активность NOX [29, 30]. Было показано, что аллель 242T связана со снижением стабильности и активности ферментного комплекса и более низким уровнем продукции АФК [31]. Однако в исследовании [30] сообщалось, что генотип СС обеспечивал защиту от ожирения и сахарного диабета и был ассоциирован с более низкими уровнями глюкозы в плазме и содержанием висцерального жира у пациентов с гипертонией.

Исследование русской популяции Ю. Азаровой и соавт. [32] показало, что генотип АА гена CYBA (rs4673, G>A) в общей группе ассоциировался с повышенным риском развития СД2 и увеличенным ИМТ. При раздельном сравнении больных СД2 мужчин и женщин с контролем оказалось, что установленная ассоциация rs4673 была характерна только для женщин. В другом исследовании [33] было установлено, что замена 242C>T ассоциирована с развитием метаболического синдрома у иранских мужчин: аллель Т была связана со снижением риска развития МС у мужчин, но не у женщин. Помимо этого, обнаружено, что данная замена в гене CYBA существенно влияет на функцию эндотелия у больных СД2: показано протективное действие аллели Т [34]. В работе [35] продемонстрировано, что пациенты с СД2 и генотипом СТ или ТТ характеризовались значительно более низкими значениями ИМТ и концентрацией инсулина, чем пациенты с генотипом СС. Однако в контроле такой зависимости не наблюдалось.

Проведенное исcледование русской популяции Центральной России показало, что rs1049255 640A>G CYBA ассоциирован с развитием ИБС только у мужчин и не связан с предрасположенностью к заболеванию у женщин [36]. Данная однонуклеотидная замена, локализованная в 3'UTR-области гена CYBA, не приводит к аминокислотной замене, однако показано, что генотип AA ассоциирован с повышением продукции АФК на 30 % по сравнению с гомозиготами GG [37], то есть аллель G рассматривается как протективная. Биоинформатический анализ mQTL (methylation quantitative trait locus) выявил, что аллель риска А rs1049255 CYBA связана с cis-mQTL, ассоциированными со снижением метилирования ДНК в периферической крови. Исходя из этого, носительство аллели А может способствовать повышению экспрессии CYBA посредством механизмов mQTL-ассоциированного снижения метилирования.

При исследовании российскими учеными славянской популяции [38] впервые установлена ассоциация однонуклеотидных замен в интронах гена CYBB (бета-цепь цитохрома b-₂₄₅, gp91phox) — rs5963327 G>Т и rs6610650 G>А — c повышенным риском развития СД2. CYBB расположен на коротком плече Х-хромосомы в положении 21.1, содержит 13 экзонов. Механизм взаимосвязи данных аллельных вариантов с заболеванием объясняется более интенсивным синтезом CYBB у носителей исследованных минорных аллелей, что проявляется увеличением концентрации АФК и прооксидантным сдвигом редокс-гомеостаза в плазме крови. Важно отметить, что из всех субъединиц НАДФН-оксидазы только gp91phox содержит сайты связывания кофакторов НАДФН, ФАД и двух молекул гема, что обеспечивает каталитическую активность фермента и транспорт электронов с образованием супероксидного анион-радикала [23].

Все больше данных свидетельствует о роли митохондриальной дисфункции в патогенезе ожирения и сопряженных метаболических нарушений [14, 39]. Метаболическая перегрузка митохондрий при ожирении приводит к липо- и глюкозотоксичности, ОС и повреждению митохондрий. Недавние исследования показали снижение количества митохондрий, подавление активности митохондриальных ферментов, а также нарушение регуляции митофагии у пациентов с ожирением, СД2 или МС [16, 40].

Исследования многих авторов показали, что митохондриальная дисфункция при ожирении может быть обусловлена однонуклеотидными заменами в генах, кодирующих белки дыхательной цепи митохондрий [41–43]. При проведении поиска ассоциаций для выявления генетических маркеров, связанных с повышением ИМТ и ожирением, было протестировано 984 митохондриальных однонуклеотидных замены (mtSNP) в выборке из 6528 взрослых лиц в возрасте от 24 до 85 лет [42]. Авторы идентифицировали три mtSNP (mt3336T>G, mt4851C >T, mt10550A>G), локализованных в генах субъединиц I комплекса ЭТЦ — NADH-дегидрогеназы (MT-ND1, MT-ND2 и MT-ND4L) и два mtSNP (mt6663A>G, mt9698T>C), локализованных в генах, кодирующих субъединицы IV комплекса — цитохром-с-оксидазы (MT-CO1 и MT-CO3), которые были связаны с ожирением. Как известно, нарушение структуры комплексов ЭТЦ сопровождается ингибированием электрон-транспортной функции ЭТЦ, утечкой электронов и одноэлектронным восстановлением О₂ с образованием АФК, которые инициируют развитие митохондриального ОС [44].

В работе [41] изучали митохондриальный геном 96 молодых людей с ожирением и выявили, что замена 3497C>T (A64V) в гене субъединицы 1 НАДН-дегидрогеназы (ND1) ассоциирована с ожирением и снижает функциональную активность комплекса I, повышая продукцию АФК. Следует отметить, что в митохондриях идентифицировано более 11 сайтов генерации АФК, которые в физиологических условиях могут продуцировать до 2–3 % O₂^–•/H₂O₂, тогда как в патологических условиях, в том числе при ожирении, интенсивность образования АФК может увеличиваться в десятки раз, создавая предпосылки для развития ОС [44].

К прооксидантным ферментам, участвующим в генерации АФК, относится ксантиноксидаза (КО), изоформа ксантиноксидоредуктазы (КОР). КОР кодируется геном ХOR (XDH, 2р23.1) и участвует в катаболизме пуринов до мочевой кислоты; представлена двумя изоформами — дегидрогеназной (КД) и оксидазной (КО) [45]. Конверсия КД в КО происходит посттрансляционно и может быть обратимой при окислении остатков цистеина (Cys535, Cys992) и необратимой путем ограниченного протеолиза фрагмента полипептидной цепи КД [45]. В недавнем исследовании показано, что трансформация КД в КО также может быть следствием полиморфизма гена ХOR [46]. Авторами установлено, что несинонимичные однонуклеотидные замены играют решающую роль в соотношении КД/КO. Показано, что при заменах His1221Arg и Ile703Val преобладает оксидазная изоформа фермента над дегидрогеназной, что вносит весомый вклад в развитие ОС при ожирении.

При обследовании 118 лиц с избыточным весом/ожирением было установлено, что повышенная активность КО тесно связана с ожирением [47].

Очевидно, что полиморфизм гена ХОR определяет различную роль фермента при ожирении, поскольку КОР обладает различными типами активности [45]. Причем при всех типах активности КОР образуется мочевая кислота, тогда как в результате оксидазной активности дополнительно продуцируется O₂^–•/H₂O₂, а при нитрит/нитрат-редуктазной активности — оксид азота.

Важным источником АФК в организме является суперсемейство цитохрома Р450 (CYP), представленное 57 функциональнo активными генами [48]. Суперсемейство CYP является разнообразной группой гем-содержащих монооксигеназ, участвующих в метаболизме или биотрансформации ксенобиотиков и лекарств, а также в биосинтезе эндогенных молекул (стеролов, жирных кислот, эйкозаноидов, витаминов и др.). CYP экспрессируются и локализуются на цитоплазматической стороне эндоплазматического ретикулума (50 CYP) и на люминальной стороне внутренней митохондриальной мембраны (7 CYP) клеток большинства тканей [48]. Однако при функционировании CYP могут образовываться АФК в процессе каталитического цикла и его разобщения [49]. В частности, замены Ile269Phe (CYP2C8*2) и Arg139Lys с Lys399Arg (CYP2C8*3) эпоксигеназы локализованы не в активном сайте, а в апоферменте, что влияет на взаимодействие с редокс-партнерами (цитохромом Р450-редуктазой) в каталитическом цикле. Это увеличивает скорость переноса электронов и оборот субстрата, что сопровождается избыточной продукцией перекиси водорода и других АФК [50]. Модуляция активности CYP при ожирении, связанная с полиморфизмом кодирующих генов, способствует нарушению каталитического цикла и повышенной генерации АФК [51].

В обширном исследовании российской популяции изучалась связь однонуклеотидных замен в генах, кодирующих подсемейство ферментов цитохрома P450 CYP2C, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты с образованием разнообразных вазоактивных продуктов, с риском развития ИБС [52]. Был обнаружен защитный эффект аллели CYP2C19*2 (rs4244285) против риска ИБС. Данная замена 681G>А в экзоне 5 создает аберрантный сайт сплайсинга, изменяющий рамку считывания мРНК и приводящий к образованию усеченного нефункционального белка. По мнению авторов, вариант CYP2C19*2 связан с частичной потерей функции, снижением активности фермента, приводящей к уменьшению продукции АФК цитохромом Р450, что, в определенной мере, защищает от ОС характерного для ИБС.

Источником АФГ является фермент миелопероксидаза (МПО), гемопротеин, который в изобилии экспрессируется в нейтрофилах, в меньшей степени в моноцитах и макрофагах, и участвует в инициации воспалительной реакции в жировой ткани [53]. Прооксидантный фермент МПО (МРО, 17q23.1) катализирует образование АФГ (HOCl, HOBr и др.), которые обладают бактерицидным действием, являясь ранними биомаркерами воспаления [54]. При чрезмерной продукции АФГ повреждают различные макромолекулы, вызывая галогенирующий стресс [54]. Наблюдения на людях показывают, что в плазме пациентов с ожирением существенно увеличивается количество нейтрофилов и уровень МПО в периферической крови, что свидетельствует о положительной корреляции между активацией МПО и метаболическими нарушениями, ассоциированными с ожирением [55].

В промоторе гена MPO была идентифицирована функционально значимая замена — 463G>A (rs2333227) [56]. Наличие гуанина в положении –463 создает сайт связывания фактора транскрипции SP1 в промоторе гена MPO, что увеличивает транскрипцию в 25 раз. Однако показано, что уровень экспрессии МРО зависит от типа клеток [57]. Генотип GA характеризуется в 1,6–2,5 раза более высокими уровнями мРНК МРО, чем генотип GG в мононуклеарных клетках периферической крови человека, тогда как в макрофагах генотип GG связан в 4,6–7 раз более высоким уровнем МПО, чем при генотипе GA.

В исследовании [58] обнаружено, что генотипы –463GA и AA MPO ассоциированы с повышенным риском артериальной гипертензии у лиц с ожирением и СД2. В работе [59] при обследовании 97 детей с ожирением и МС установлено, что генотип GG по rs2333227 гена MPO способствовал наибольшему риску развития ОС и ИР.

В исследовании О. Бушуевой установлена ассоциация rs2333227 –463G>A МРО с развитием ишемической болезни сердца в русской популяции Центральной России [36]. Аллель А является протективной, тогда как носительство функционально более активной аллели G может способствовать повышенному риску развития ИБС и ОС за счет повышенной генерации АФГ. Известно, что гипохлорит (HOCl), важнейший продукт МРО-реакции, в присутствии Fe²⁺ эффективно генерирует высоко токсичный гидроксильный радикал (OH^•), инициирующий перекисное окисление липидов (ПОЛ) и вызывающий окислительное повреждение биомембран и биомолекул [9, 10].

Еще один важный источник АКМ при ожирении — семейство NO-синтаз (NOS), которые в монооксигеназной реакции продуцируют оксид азота (NO), являющийся предшественником АФА (NO₂^•, ONOO^– и др.) [60]. NO образуется в результате окисления кислородом гуанидиновой группы L-аргинина при участии NO-синтаз, в реакции образуется также L-цитруллин. NO-синтаза, димерный флавогемопротеин, представлена тремя изоформами: NOS1 (нейрональная), NOS2 (индуцибельная) и NOS3 (эндотелиальная), каждая из которых кодируется отдельным геном. Эти три изофермента NOS могут влиять на этиологию ожирения посредством образования NO, который играет важную роль в регуляции ожирения, расхода энергии и чувствительности к инсулину [60].

Многими исследованиями установлено, что оксид азота (NO) является одним из центральных факторов, регулирующих ожирение и системный метаболизм [60, 61]. В наибольшей степени изучена роль полиморфизма гена NOS3 (7q36.1) при ожирении и ассоциированных метаболических расстройствах [60, 62]. В клинических и экспериментальных исследованиях сообщалось о снижении биодоступности NO при ожирении вследствие дисбаланса между синтезом и элиминацией оксида азота, посттрансляционных модификаций фермента, а также наличием однонуклеотидных замен в NOS3 [62]. Проведение генетического исследования афроамериканской популяции показало, что носители аллели Asp при замене Glu298Asp NOS3 (rs1799983) показали больший индекс массы тела, окружность талии и количество подкожного жира, что может свидетельствовать о предрасположенности к ожирению [63]. Замена 894G>Т NOS3 приводит к изменению первичной структуры фермента, что ослабляет связывание NOS3 с кавеолином-1 в кавеолярных рафтах мембран эндотелиальных клеток и уменьшает доступность NOS3, снижая активность фермента и продукцию NO [64].

Вместе с тем генетический анализ условно здоровых лиц русской национальности Московской области выявил связь генотипа GG (894G>T) гена NOS3 с эндотелиальной дисфункцией и метаболическим статусом [65]. У лиц с генотипом GG отмечена положительная корреляция с более высокими уровнями артериального давления, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, большей частотой эндотелиальной дисфункции, альбуминурии и инсулинорезистентности.

Поскольку предрасположенность к ожирению проявляется уже в раннем возрасте, был проведен анализ маркеров гена NOS3 у детей и подростков [66, 67]. Авторы обнаружили, что генотип 4a4a по полиморфизму в интроне 4 NOS3 и гаплотип C-T-G-C (NOS3-tagSNPs rs3918226, rs3918188, rs743506 и rs7830) были ассоциированы с ожирением у детей и подростков. Следует отметить, что VNTR-последовательности длиной 27 п. н. в интроне 4 гена NOS3 регулируют ген посттранскрипционно, влияя на образование микроРНК, которые взаимодействуя с мРНК целевого гена, приводят к ее деградации. Наиболее распространенными являются аллели с пятью (4b) или четырьмя повторами (4a) [68].

Антиобезогенная роль NOS3 подтверждена во многих экспериментальных исследованиях [62]. В работе [69] показано, что мыши с тройным нокаутом генов eNOS, nNOS и iNOS демонстрируют повышенное висцеральное ожирение, гипертензию, гипертриглицеридемию и нарушение толерантности к глюкозе. Напротив, мыши со сверхэкспрессией eNOS в эндотелии сосудов обладают антиобезогенным фенотипом, связанным с большей скоростью метаболизма при высокожировой диете, устойчивостью к накоплению белой жировой ткани, гиперинсулинемией, низкими уровнями свободных жирных кислот и триглицеридов в плазме крови [70].

Очевидно, что генотип по гену NOS3 влияет на предрасположенность к метаболическим нарушениям, связанным с ожирением [66, 67]. Действительно, генотип СС –786T>C NOS3 ассоциирован с метаболическим синдромом у детей и подростков [71]. Гаплотип C-4b-Glu (–786T>C, 4b/4aVNTR, Glu298Asp) был связан с гипертонией у детей и подростков с ожирением и с более низким уровнем NO у взрослых с фенотипом ожирения в различных этнических группах [60, 71].

В Иранской популяции обнаружено, что однонуклеотидная замена в гене индуцибельной NO-синтазы — NOS2 1823C>T (rs2297518) — в значительной степени ассоциирована с предрасположенностью к метаболическому синдрому в общей группе и у женщин [72]. Аллель Т и генотипы СТ+ТТ показали высокую корреляцию с ожирением и риском МС. Замена аминокислоты в структуре фермента (Ser608Leu), локализованной в каталитическом домене, повышает активность NOS2, приводит к сверхпродукции оксида азота и создает предпосылки для развития нитрозильного стресса и образования цитотоксичных АФА.

Влияние однонуклеотидных замен в генах АКМ-продуцирующих ферментов на развитие ОС при ожирении и метаболических расстройствах отражено в табл. 1.

 

Таблица 1. Однонуклеотидные замены в генах АКМ-продуцирующих ферментов, регулирующих развитие окислительного стресса, при ожирении и метаболических заболеваниях

Table 1. Single-nucleotide substitutions in the genes of AОM-producing enzymes regulating the development of oxidative stress in obesity and metabolic diseases

Однонуклеотидная замена	Ген, хромосома	Экспрессия гена, активность фермента, продукция АКМ, уровень ОС	Эффекты однонуклеотидной замены	Популяция, пол, возраст (годы)	Ссылки
–930A>G (rs9932581)	CYBA 16q.24.2	Аллель –930G: CYBA↑, NOX↑, АФК↑, ОС↑	Аллель –930G и генотип –930GG ассоциированы с высоким ИМТ, НОМА-IR, инсулинорезистентностью, гипертензией	Испанцы (м/ж, 20–60). Кавказцы (м/ж, 48–56). Испанцы (м/ж, 58–60)	[21] [27] [28]
242C>T (rs4673) 640A>G (rs1049255)	CYBA 16q.24.2	242C>T (72His>Tyr в p22phox): NOX↓, АФК↓, ОС↓ 640 АА (3'UTR CYBA): NOX↑, АФК↑, ОС↑	Аллель Т снижает риск развития метаболического синдрома у иранских мужчин. Протективная роль аллели Т: генотипы СТ или ТТ ассоциированы с более низким ИМТ и меньшим уровнем инсулина при СД2. Генотип АА ассоциирован с повышенным риском развития СД2 и повышенным ИМТ в общей группе и у женщин. Генотип АА ассоциирован с развитием ИБС у мужчин. Аллель G — протективная	Иранцы (м, 48–60). Поляки (м, 56–60). Японцы (м/ж, 50–64) Русские (м/ж, женщины, 54–68). Русские (м, 61)	[33] [34] [35] [32] [36]
G>Т (rs5963327) G>А (rs6610650)	CYBВ Хр21.1	rs5963327Т, rs6610650А (интроны CYBВ): CYBВ↑, АФК↑, ОС↑	Минорные аллели Т и А ассоциированы с высоким риском СД2	Русские (м/ж, 54–68)	[38]
mt3336T>G mt4851C>T mt10550A>G	MT-ND1 MT-ND2 MT-ND4L	NADH-дегидрогеназа↓, АФК↑, ОС↑	Ассоциированы с ожирением	Японцы (м/ж, 58 ± 5). Немцы (м/ж, 24–85). Испанцы (м/ж, 51 ± 15)	[41] [42] [43]
mt6663A>G mt9698T>C	MT-CO1 MT-CO3	Цитохром-с-оксидаза↓, АФК↑, ОС↑	Ассоциированы с ожирением	Японцы (м/ж, 58 ± 5). Немцы (м/ж, 24–85). Испанцы (м/ж, 51 ± 15)	[41] [42] [43]
Ile703Val (rs17011368) 3662A>G His1221Arg	ХOR (XDH), 2р23.1	Аминокислотные замены в КОР: КО↑ О2–•↑, NO•↑, ОС↑	Ассоциированы с ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями в различных популяциях	Японцы (м/ж, 50–60). Черногорцы (м/ж, 55 ± 15)	[46] [47]
CYP2C8*2 (Ile269Phe) CYP2C8*3 (Arg139Lys)	CYP2C8 10q24	Аминокислотные замены повышают оборот субстратов: АФК↑, ОС↑	Ассоциированы с повышенным ИМТ и метаболическими нарушениями	Норвежцы (м/ж, 20–62)	[51]
CYP2C19*2 681G>А (rs4244285)	CYP2C19 10q23.33	Синонимичная замена в экзоне 5: возникновение аберрантного сайта сплайсинга, потеря функции, CYP2C19*2↓, АФК↓, ОС↓	Защитный эффект против риска развития ИБС	Русские (м, 62 ± 9)	[52]
–463G>A (rs2333227)	МРО, 17q23.1	Аллель –463G: активность МПО↑, НОCl↑, ОС↑ Аллель –463А: активность МПО↓, АФГ↓, ОС↓	Генотип –463GG MPO связан с риском развития ОС и инсулинорезистентности у детей с ожирением и метаболическим синдромом. Генотипы –463GA и AA MPO ассоциированы с повышенным риском артериальной гипертензии у лиц с ожирением и СД2. Аллель –463G ассоциирована с повышенным риском ИБС и развитием ОС, аллель А — протективная	Турки (м/д, дети, 12 ± 2) Китайцы (м/ж, 69 ± 0,7) Русские (м/ж, 55–69)	[59] [58] [36]
1823C>T (rs2297518)	NOS2 17q11.2	Замена Ser608Leu в каталитическом домене NOS2: NOS2↑, NO↑, нитрозильный стресс↑	Аллель 1823Т ассоциирована с СД2 и ожирением	Иранцы (м/ж, 50–60)	[72]
894G>T (rs1799983)	NOS3 7q36.1	Замена Glu298Asp в NOS3 нарушает связывание энзима с кавеолами, активность NOS3↓, NO•↓	Аллель Asp298 ассоциирована с предрасположенностью к ожирению (более высокий ИМТ, большая окружность талии и количество подкожного жира)	Афроамериканцы (м/д, 11–29)	[63]
–786T>C (rs2070744)		Аллель –786C приводит к снижению активности промотора и транскрипции гена: NOS3↓, NO•↓	Генотип –786СС ассоциирован с метаболическим синдромом у детей и подростков. Гаплотип C-Glu (–786T>C, Glu298Asp) связан с гипертонией у детей и подростков, с ожирением и с более низким уровнем NO	Бразильцы (м/д, 12 ± 3)	[66, 67, 71]

Примечание. ↑ — повышение экспрессии гена, активности фермента, уровня активированных кислородных метаболитов (АКМ) и окислительного стресса (ОС) относительно нормы; ↓ — снижение обсуждаемых показателей по сравнению с контролем; м/ж — мужчины/женщины, м/д — мальчики/девочки; ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; КОР — ксантиноксидоредуктаза; МПО — миелопероксидаза; АФГ — активные формы галогенов

 

Таким образом, полиморфизм генов ферментов, продуцирующих АФК, АФА и АФГ, вносит существенный вклад в развитие ОС, ассоциированного с ожирением и метаболическими расстройствами. АКМ проявляют при этом двойственную роль, с одной стороны, при низких концентрациях они участвуют в регуляторных сигнальных каскадах в адипоцитах и клетках других тканей, а с другой — вызывают цитотоксические эффекты при сверхпродукции и инициируют развитие ОС.

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Антиоксидантная система (АОС), обеспечивая баланс между продукцией и элиминацией АКМ, играет важнейшую роль в поддержании редокс-гомеостаза при ожирении. В исследованиях многих авторов продемонстрирован дисбаланс в функционировании АОС при ожирении и ассоциированных метаболических расстройствах, связанный с вариабельностью генов ключевых антиоксидантных ферментов [5, 7, 73].

В функционировании АОС ведущая роль отводится ферментативным антиоксидантам (супероксиддисмутазе, каталазе, глутатионпероксидазе, глутатион-S-трансферазе, глутатион-дисульфидредуктазе, гемоксигеназе-1, NAD(P)H: хиноноксидо-редуктазе-1, пероксиредоксинам, параокcоназе-1), активность которых может регулироваться на транскрипционном, посттранскрипционном и посттрансляционном уровнях. Нарушения антиоксидантных механизмов при ожирении было показано как у людей, так и в экспериментальных моделях на животных [74].

Супероксиддисмутаза (SOD), нейтрализующая супероксидный анион-радикал (О₂^–•) с образованием Н₂О₂ и О₂, представлена у человека тремя изоформами: цитозольной SOD1 (SOD1, 21q22.11), митохондриальной SOD2 (SOD2, 6q25.3) и внеклеточной SOD3 (SOD3, 4p15.2) [75]. В активном центре SOD1 и SOD3 присутствуют ионы Cu²⁺ и Zn²⁺, у SOD2 — Mn³⁺.

Обнаружено, что замена –251A>G (rs2070424) SOD1, происходящая в третьем интроне, может быть связана с ожирением у мексиканских женщин, поскольку распространенность генотипов GA+GG была значительно выше в группе с ожирением по сравнению с группой здоровых лиц и сопровождалась снижением активности фермента [76]. Кроме того, установлено, что лица с однонуклеотидными заменами –251A>G SOD1, 47A>G SOD2 и –262C>T CAT характеризовались более высоким накоплением висцерального жира.

В ряде работ исследовали связь замены Ala16Val (47C>T) SOD2 человека с ожирением [77, 78]. Данная замена модифицирует последовательность, кодирующую сигнальный N-концевой пептид MTS (Matrix Targeting Signal), который направляет фермент в матрикс митохондрий. Установлено, что предшественник SOD2, содержащий Ala в сигнальном пептиде, на 30–40 % эффективнее транспортируется в митохондрии, что способствует большей активности фермента. Val-вариант SOD2 обладает меньшей активностью, что обусловливает повышенную продукцию супероксида и других АФК [79]. В исследовании [78] установлено, что у лиц с генотипом ТТ SOD2 вероятность развития ожирения была в два раза выше, чем у лиц с генотипами СС или СТ. В другом исследовании [77] авторы обнаружили, что генотип СТ наблюдался у 90 % лиц с ожирением, а генотип ТТ ассоциировался со сниженной общей активностью SOD.

В работе [73] сообщалось о роли однонуклеотидной замены в гене SOD3 172A>G (rs2536512) при ожирении и сопутствующих расстройствах в популяции Ближнего Востока. Причем протективный эффект был связан с аллелью А, у носителей которой отмечалась меньшая вероятность развития ожирения. Данная однонуклеотидная замена обусловливает замену аминокислот Ala58Thr, что способствует повышению активности внеклеточной изоформы SOD3. Активация SOD3 во внеклеточном компартменте эндотелиальных клеток усиливает нейтрализацию супероксида и блокирует образование пероксинитрита, вовлеченного в нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации и развитие гипертонии, индуцированной ожирением [73].

Каталаза (CAT, 11p13) — пероксисомальный гем-содержащий фермент, играет ключевую роль при ОС путем расщепления гидропероксида до Н₂О и О₂, что предотвращает образование высокотоксичного гидроксильного радикала из Н₂О₂ в присутствии ионов Fe²⁺/Cu⁺. Продемонстрировано, что полиморфизм гена каталазы ассоциирован с ожирением и метаболическими расстройствами [80]. В частности, было показано, что у больных СД2 наблюдалось четырехкратное увеличение концентрации Н₂О₂ по сравнению со здоровыми людьми на фоне снижения активности каталазы в клетках крови. Сообщалось, что варианты CAT, а именно –262C>T (rs1001179) и –844A>G (rs769214), тесно связаны с СД2. Эти замены в промоторной области гена имеют существенную функциональную значимость, влияя на экспрессию САТ и концентрацию каталазы в клетках крови [80]. Исследования показали, что наличие редких вариантов САТ rs769214 (–844A>G), rs7943316 (–89T>A) и rs1049982 (–20C>T) значимо коррелировало с препубертатным ожирением у детей [12, 81, 82]. Кроме того, было обнаружено, что rs769214 связан с более высоким весом, ИМТ и уровнем белка, связывающим жирные кислоты адипоцитов (Adipocyte fatty acid-binding protein, A-FABP) без достоверного влияния на активность каталазы в эритроцитах. Вместе с тем другие авторы обнаружили, что в шведской популяции уровни каталазы были значительно выше у носителей аллели Т rs1001179 по сравнению с лицами, гомозиготными по аллели С [82].

Согласно исследованиям [83], проведенным в популяциях подростков двух этнических групп — русских и бурят, — обнаружен различный вклад замены –262С>T гена САТ (rs1001179) в формирование артериальной гипертензии. Для подростков бурятской национальности показано, что аллель С ассоциирована с предрасположенностью к гипертензии. Вместе с тем для подростков русской национальности подобной ассоциации не выявлено.

Таким образом, экспрессия гена СAT и активность каталазы участвуют в механизмах защиты от ОС, индуцированного ожирением и метаболическими нарушениями, тогда как полиморфизм САТ может снижать эффективность антиоксидантной защиты при ожирении.

Важным компонентом АОС, вовлеченным в защиту клетки от перекиси водорода и различных органических гидроперекисей путем восстановления с участием глутатиона, является семейство глутатионпероксидаз (GPх). Семейство включает восемь изоферментов, которые кодируются различными генами и отличаются по тканевой локализации и субстратной специфичности; изоформы GPx1–4 и 6 являются селенопротеинами, то есть содержат в активном центре селеноцистеин (Sec) [84, 85].

Данные об активности изоформ GPх в крови и жировой ткани весьма противоречивы. Большинство авторов сообщают о снижении активности фермента при ожирении и сопутствующих патологиях, но имеются наблюдения об активации GPх, что рассматривается как адаптивная реакция [86]. Большой вклад в изменение активности ферментов вносит полиморфизм GPX. Ген GPX1 (3p21.31) экспрессируется практически во всех тканях. Для него известна миссенс-мутация 594C>Т (Pro198Leu; rs1050450). Во многих исследованиях показано, что аллель Leu (Т) связана с более тяжелым ОС, ожирением и инсулинорезистентностью с некоторыми гендерными различиями [12]. Скрининг гена GPХ1 у 184 японских пациентов с СД2 выявил четыре варианта изменений (–602A>G, +2C>T, Ala(5)/Ala(6) и Pro198Leu) [12]. Анализ in vitro показал, что комбинация Ala6/198Leu приводила к снижению активности фермента на 40 %, а комбинация замен — 602G/+2T — к снижению транскрипционной активности на 25 %. Кроме того, авторы предположили, что функционально значимые варианты гена GPХ1 связаны с повышенным риском атеросклероза у пациентов с CД2.

При обследовании русской популяции установлена ассоциация rs4902346 (A>G) гена GPX2 c повышенным риском развития СД2 у мужчин [87]. Было установлено, что минорная аллель G rs4902346 связана со снижением экспрессии гена GPX2 в подкожной и висцеральной жировой ткани, печени и других тканях, что сопровождалось накоплением субстратов фермента — перекиси водорода, пероксинитрита и гидроперекисей липидов — и, как следствие, нарушением редокс-гомеостаза. В группе женщин rs4902346 был связан с пониженным содержанием восстановленного глутатиона, важнейшего низкомолекулярного антиоксиданта, в плазме крови и нарушением редокс-гомеостаза. По мнению авторов, найденные ассоциации свидетельствуют о наличии полового диморфизма во взаимосвязях гена GPX2 с исследованными фенотипами.

В обширном исследовании [88] при анализе однонуклеотидных замен в генах GPХ у мексиканских детей и подростков обнаружено два гаплотипа, ассоциированных с ожирением по критерию ИМТ в GPX3, GPX5 и GPX6, и гаплотип по критерию процентного содержания жировой массы тела (ПЖМТ) в GPX3. Вместе с тем авторы обнаружили защитный эффект rs922429 GPX3 и rs2074451 GPX4 у мексиканских детей и подростков по критерию ПМЖТ.

В исследовании [12] изучали 59 однонуклеотидных замен в генах GPX 1–7. Было установлено, что rs757228 и rs8103188 (GPX4) отрицательно коррелируют, а rs445870 (GPX5) и rs406113 (GPX6) положительно коррелируют с ожирением у испанских детей.

Наряду с глутатионпероксидазой существенная роль в клеточных редокс-зависимых процессах принадлежит глутатион-S-трансферазе (GST). GST относится к суперсемейству ферментов детоксикации фазы II. Это мультифункциональные белки, использующие восстановленный глутатион для конъюгации и элиминации гидрофобных ксенобиотиков, нейтрализации свободно-радикальных интермедиатов и продуктов перекисного окисления липидов типа 4-гидроксиноненаля [9, 10]. GST подразделяются на три семейства: цитозольные, митохондриальные и микросомальные. Цитозольные GST представляют самое большое семейство и делятся на семь различных классов: альфа (А), мю (М), омега (O), пи (P), сигма (S), тета (T) и дзета (Z).

Эпидемиологические исследования продемонстрировали, что генетическая вариабельность GST (16 генов) играет ключевую роль в нарушении защиты клеток от поллютантов, канцерогенов, продуктов ОС, широкого спектра ксенобиотиков и связана с риском предрасположенности к ожирению и метаболическим расстройствам [89].

К достаточно частым вариантам изменения генов GSTM1 и GSTТ1 относятся протяженные делеции: GSTM1 del/del и GSTТ1 del/del, которые сопряжены с отсутствием синтеза ферментов, в результате чего становится невозможным конъюгация метаболитов ксенобиотиков с глутатионом (GSH).

При замене 313A>G (rs1695, Ile105Val) гена GSTP1 активный сайт фермента, взаимодействующий с реактивными электрофилами, частично утрачивает свою субстрат-связывающую способность и термостабильность, что приводит к снижению его активности.

При исследовании русской популяции Центрального Черноземья [90] установлено, что генотипы GSTP1 105Ile/Val и 105Val/Val ассоциированы с СД2 и ожирением у женщин, тогда как у мужчин с патологией был связан генотип GSTТ 1 del/del.

При исследовании бразильской популяции обнаружена ассоциация rs1695 GSTP1 с избыточной массой тела и ожирением в пожилом возрасте (≥60 лет) [91]. Независимо от пола, пожилые пациенты, имеющие хотя бы одну аллель G, в 2,4 раза чаще страдали ожирением по сравнению с лицами, имеющими генотип АА. Вместе с тем в другой работе не наблюдалось значимой связи rs1056806 и rs3815029 GSTM1 с развитием ожирения в корейской популяции [92]. При исследовании польской популяции генотип GSTP1 Val/Val, приводящий к снижению уровня активного фермента, в 2 раза чаще встречался у больных СД2 в возрасте до 40 лет по сравнению со здоровыми людьми [93]. Авторы обнаружили более высокую частоту генотипа GSTP1 Val/Val, гомозиготной делеции GSTT1 del/del и GSTM1 del/del у пациентов с диагнозом СД2 до 40 лет, чем у пациентов, заболевших позже, и у здоровых лиц из контрольной группы. Очевидно, что снижение или потеря функциональной активности глутатион-S-трансфераз, важнейшего семейства антиоксидантных ферментов, вследствие генетической вариабельности может вносить существенный вклад в развитие ОС при ожирении и сопутствующих патологиях.

Редокс-баланс организма в значительной степени зависит от способности клеток поддерживать пул универсального водорастворимого антиоксиданта — восстановленного глутатиона (L-γ-глутамил-L-цистеинилглицин, GSH), регенерацию которого из окисленной формы (GSSG) осуществляет глутатион-дисульфидредуктаза (GSR). Трипептид GSH связан не только с контролем и поддержанием редокс-гомеостаза клетки путем восстановления АФК и является косубстратом глутатион-зависимых ферментов, но также участвует в процессах детоксикации, сигнальной трансдукции, пролиферации, дифференцировки и клеточной гибели [9, 10]. Изменение соотношения GSH/GSSG наблюдается при многих патологических состояниях, ассоциированных с ОС, в том числе при ожирении и метаболических расстройствах.

Исследование, проведенное в русской популяции, выявило взаимосвязь трех однонуклеотидных замен rs2551715 (C>T), rs2911678 (T>A), rs3757918 (T>C) в интронах гена глутатион-дисульфидредуктазы GSR с пониженным риском развития СД2, свидетельствуя о вовлеченности гена в патогенез этого заболевания [94]. Генотипы СТ-ТТ варианта rs2551715 были значимо ассоциированы с пониженным риском развития СД2. При этом не было установлено статистически значимых различий по генотипам локусов rs2911678 и rs3757918.

Проведенный авторами биоинформатический анализ показал, что минорные аллели по трем исследуемым однонуклеотидным заменам увеличивают экспрессию GSR в поджелудочной железе, нервной системе, подкожной и висцеральной жировой ткани. Причем, протективный эффект минорных аллелей отмечен только у пациентов с нормальной массой тела (ИМТ <25 кг/м²), диета которых включала достаточное количество свежих овощей и фруктов. Генотип Т/Т rs2551715 в 2,5 раза реже отмечался у больных СД2 относительно контроля; генотип А/А rs2911678 — в 6 раз; генотип С/С rs3757918 — в 2,7 раза. Протективный эффект GSR в отношении риска СД2 не наблюдался у пациентов, не потреблявших растительную пищу, и у лиц с ИМТ >25. Авторы полагают, что полиоксифенолы растительной пищи активируют экспрессию редокс-чувствительного фактора транскрипции Nrf2, активирующего экспрессию ключевых антиоксидантных ферментов в ответ на ОС и подавляющего провоспалительные эффекты фактора NF-κB [9].

Весьма значимая роль в поддержании редокс-гомеостаза в клетке принадлежит семейству редоксинов, которые содержат высокореакционные цистеины и участвуют в удалении перекиси водорода, органических пероксидов и в тиол-дисульфидном обмене белков-мишеней [95]. К редоксинам относятся пероксиредоксины (PRX), тиоредоксины (TRX) и глутаредоксины (GRX).

PRX представляют собой семейство полифункциональных антиоксидантных тиоредоксин-зависимых пероксидаз, которые регулируют внутриклеточные уровни пероксидов, играют важную роль в редокс-сигналинге, участвуя в пролиферации и дифференцировке клеток, иммунном ответе и апоптозе [95]. Особая роль в защите от ОС отводится PRX3, который локализуется в митохондриях и восстанавливает до 90 % Н₂О₂, образующейся при функционировании электрон-транспортной цепи. В работе [96] продемонстрировано снижение уровня PRX3 в жировой ткани экспериментальных животных и людей при ожирении. Кроме того, авторы показали, что у мышей с нокаутом PRX3 отмечена повышенная жировая масса и развитие фенотипа ожирения, а также возрастание маркеров ОС и нарушение биогенеза митохондрий.

В нутригеномном исследовании было установлено, что четыре аллельных варианта гена PRDX3 — rs3740562 (A/G), rs2271362 (C/T), rs7768 (G/C) и rs3377 (A/C) — ассоциированы с более высоким ИМТ и ожирением в японской популяции в сочетании с высокожировой диетой [97]. При этом гаплотип T-G-C–C-C показал значительную связь с увеличением ИМТ, тогда как гаплотип A-A-T-G-A — со снижением ИМТ. В целом, эти результаты свидетельствуют о важнейшей роли генетических вариантов PRDX3 и потребления жиров в модулировании ИМТ и риске ожирения.

Один из важнейших компонентов АОС — система тиоредоксина (Trx), состоящая из НАДФН, тиоредоксинредуктазы (TrxR) и тиредоксина 1/2 (Trx 1/2), которая защищает клетки от ОС благодаря своей дисульфидредуктазной активности [98]. Негативным регулятором Trx 1/2 является Trx-взаимодействующий белок (thioredoxin-interacting protein, TXNIP), который ингибирует редуктазную активность Trx посредством дисульфидного обмена. Редокс-комплекс Trx/Txnip, названный «редоксисомой», рассматривается в качестве критического регулятора внутри- и внеклеточного редокс-сигналинга, участвующего в патогенезе различных заболеваний, в том числе метаболических расстройств [98].

Генетическое картирование выявило нонсенс-мутацию в гене TXNIP как причину фенотипа, подобного семейной комбинированной гиперлипидемии у мутантных мышей Hcb-19 [99]. Мутация вызывает укорочение Txnip в критической области, которая опосредует связывание Txnip с Trx1, что нарушает редокс-статус и метаболизм липидов.

В бразильской популяции носители генетических вариантов TXNIP демонстрируют более высокую экспрессию Тrx-взаимодействующего белка, ранние признаки нарушения гомеостаза глюкозы и повышенную предрасположенность к хроническим метаболическим патологиям, таким как диабет и гипертония [100]. Авторы показали, что rs7211 (С/T) и rs7212 (C/G) TXNIP были в значительной степени ассоциированы с фенотипами, связанными с гипергликемией и повышенным артериальным давлением. Гаплотип Trs7211/Grs7212 TXNIP был ассоциирован с диабетом. Носители аллели G rs7212 TXNIP демонстрировали более высокие уровни экспрессии Txnip по сравнению с лицами, имеющими генотип CC rs7212.

Установлено, что варианты rs7212 и rs7211 TXNIP ассоциированы с повышенным риском ишемической болезни сердца в китайской популяции, причем их кумулятивный эффект коррелировал с тяжестью коронарного атеросклероза [101].

Вместе с тем показано, что в мексиканской популяции маркер rs7211 (С>T) гена TXNIP ассоциирован с ожирением [102]. Причем наличие хотя бы одной аллели Т снижает риск ожирения у женщин, то есть данная аллель рассматривается как протективная, и авторы полагают, что изменения экспрессии или функции Txnip обеспечат проявление тиоредоксином антиоксидантного действия. К аналогичному выводу пришли S. Das и соавт. [103], обнаружившие, что у евроамериканских и афроамериканских субъектов, проживающих в США, аллель Т была также связана с более низкими значениями ИМТ и концентрацией ХС-ЛПВП у лиц с ожирением и не страдающих диабетом [103].

К ферментам, играющим ведущую роль в модуляции метаболических нарушений и редокс-состояния, относится гемоксигеназа (HO), представленная в виде индуцибельной (НО-1) и конститутивной (НО-2) изоформ, которые кодируются генами HMOX1, HMOX2 [104]. НО осуществляет деградацию гема, мощного прооксиданта, с образованием оксида углерода (СО), железа и биливердина, превращающегося затем в билирубин. Установлено, что индукция НО-1 уменьшает ожирение, снижает повышенные уровни гема, подавляет ОС, а посредством регуляции функций адипоцитов и жировой ткани участвует в локальном и системном поддержании гомеостаза [104, 105]. НО-1 проявляет плейотропное действие при ожирении, уменьшая воспаление, вазоконстрикцию и уровень ОС.

В 5'-фланкирующей области генa HMOX1 (22q12) обнаружено два полиморфных сайта: полиморфизм числа динуклеотидных повторов (GT)_n (rs3074372) и однонуклеотидная замена –413T>A (rs2071746). Количество повторов (GT)_n колеблется от 12 до 45 [106]. Аллели с количеством повторов менее 25 обозначаются как короткие (S), при количестве (GT)_n более 25 классифицируются как длинные (L). Было найдено, что S-аллели соответствуют более высокой транскрипционной активности гена в отличие от L-аллелей. В азиатской популяции пациенты с СД2 и повышенным ИМТ, несущие более длинные (≥32) повторы (GT)_n, имели повышенный уровень ОС и высокий риск развития ишемической болезни сердца и атеросклероза [106]. Вместе с тем пациенты при действии факторов риска ИБС, связанных с ожирением (гиперлипидемия, диабет), но с более короткими (<27) повторами (GT)_n имели сниженный риск заболевания.

Описана функционально значимая однонуклеотидная замена в промоторе HMOX1 — 413T>A (rs2071746), влияющая на активность гена [107]. Эксперименты in vitro показали, что активность промотора гена HMOX1 при наличии А в положении –413 повышается. Обнаружено, что генотип AA rs2071746 может значительно снизить частоту ИБС, инфаркта миокарда и стенокардии, что обусловлено высоким уровнем экспрессии НО-1 [106].

Немаловажную роль в развитии ожирения и связанных с ним метаболических осложнений играет NAD(P)H: хиноноксидоредуктаза (NQO1), которая представляет собой флавопротеин, катализирующий двухэлектронное восстановление высоко-реактивных эндогенных и экзогенных хинонов и их производных. NQO1 (NQO1, 16q22.16) выполняет различные функции в клетке, включая роль в детоксикации хиноновых соединений, поддержании восстановленной формы эндогенных антиоксидантов и супероксидредуктазной активности, стабилизации белков и защите от протеасомной деградации, генерации NAD⁺, контроле трансляции мРНК [108]. Известно, что активация NQO1 посредством окисления NADH/NADPH защищает от ожирения, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, гипертонии и метаболического синдрома.

NQO1 широко экспрессируется в различных тканях человека, в том числе в адипоцитах. Причем экспрессия NQO1 в жировой ткани снижается во время потери веса, вызванной диетой, и уровни экспрессии положительно коррелируют с ожирением, дислипидемией, толерантностью к глюкозе и маркерами дисфункции печени. Все это свидетельствует о роли NQO1 в ожирении и ассоциированных метаболических нарушениях [109].

В NQO1 обнаружено более 20 однонуклеотидных замен, из которых наиболее распространенной является 609C>T NQO1 (rs1800566), обозначаемая как аллель NQO1*2 [109]. При этом в первичной структуре NQO1 происходит замена пролина на серин (Р187S), что сопровождается снижением активности фермента вследствие нестабильности и протеасомной деградации. В результате активность фермента у гомозигот NQO1*2/*2 практически не определяема, тогда как у гетерозигот NQO1*1/*2 активность фермента занимает промежуточную позицию между гомозиготным генотипом по замене и диким типом (NQO1*1/*1) [108]. Другой распространенной однонуклеотидной заменой NQO1 является 465C>Т (rs4986998) — NQO1*3 (Arg139Trp), что может привести к делеции экзона 4 и образованию белка с недостатком сайтов связывания субстрата хинона и снижению ферментативной активности [108]. Все эти варианты NQO1 приводят к нарушению редокс-гомеостаза, развитию ОС и наблюдаются при ожирении и связанных метаболических расстройствах [110].

Многими исследованиями доказано, что ключевым регулятором клеточного ответа на ОС служит транскрипционный фактор Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2), кодируемый геном NFE2L2 (2q31.2), и редокс-чувствительная сигнальная система Keap1/Nrf2/ARE [111]. Nrf2 принадлежит к семейству Cap’n’Collar (CNC), подсемейству факторов транскрипции лейциновой молнии (bZIP), который контролирует экспрессию различных генов, кодирующих антиоксидантные ферменты и цитопротекторные белки [111].

Nrf2 находится в центре сложной регуляторной сети, включая экспрессию более 1000 генов (от 1 до 10 % генома), содержащих в своих промоторах элементы антиоксидантного ответа (ARE, antioxidant response element, 5'-A/GTGAC/TnnnGCA/G-3') [111].

В гомеостатических условиях Nrf2 локализован в цитоплазме, где связан с репрессорным белком Keap1 — Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1, 19p13.2), который обеспечивает убиквитинилирование Nrf2 и его протеасомную деградацию. При развитии окислительного/электрофильного стресса комплекс Keap1–Nrf2 диссоциирует, в результате чего Nrf2 мигрирует в ядро, где взаимодействует с ARE-последовательностями в промоторах Nrf2-зависимых генов, стимулируя их транскрипцию [102, 112–114]. Доказано, что при активации Nrf2 повышается экспрессия генов антиоксидантных и детоксикационных ферментов, содержащих в промоторах ARE-последовательности, среди которых SOD1, CAT, GPX1, GST, PRX, TRX, TRXR, HMOX1, NQO1 и др.

К особенностям регуляции сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE следует отнести присутствие ARE-последовательностей в промоторе гена NFE2L2, что обеспечивает собственную транскрипцию и ауторегуляцию гена [115].

Все большее число исследований свидетельствует, что Nrf2 является основной мишенью ожирения и связанных с ним метаболических нарушений [105]. Контролируемая активация Nrf2 облегчает ожирение и связанные с ним метаболические расстройства, демонстрируя снижение продукции АФК и уровень ОС, умеренное накопление липидов во время адипогенеза, снижение синтеза провоспалительных цитокинов и улучшение гомеостаза глюкозы [116, 117]. С другой стороны, непрерывная и чрезмерная активация Nrf2 в условиях ожирения может резко увеличить накопление липидов и инициировать перекисное окисление липидов, что, в свою очередь, вызывает повреждение тканей [117]. Несомненно, что важнейшая роль в регуляции ОС при ожирении и сопряженных патологиях принадлежит полиморфизму генов Nrf2 и других компонентов сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE. Вместе с тем дефицит активности Nrf2 в различных органах продемонстрирован в экспериментальных моделях и клинических исследованиях; снижение экспрессии Nrf2-контролируемых генов-мишеней приводит к развитию патологических состояний, ассоциированных с ОС [112].

Согласно базе данных NCBI SNP в гене NFE2L2 человека идентифицировано 2107 однонуклеотидных замен, среди которых 85 локализованы в белок-кодирующей области, а остальные — в области промотора, интронах и 5'- или 3'-некодирующих регионах. Сообщалось о подавлении Nrf2-зависимого сигнального пути при состояниях с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, диабете, гипертонии, хроническом воспалении, старении и других метаболических расстройствах, что было обусловлено генетическим полиморфизмом [116]. При различных патологических состояниях, в том числе сопряженных с ожирением, в наибольшей степени изучена замена –617C>A (rs6721961) в ARE-последовательности промотора гена NFE2L2, что приводит к менее эффективному связыванию Nrf2 с ARE и снижению экспрессии гена NFE2L2 и Nrf2-контролируемых генов [117]. В различных популяциях обнаружено, что rs6721961 NRF2 был в значительной степени связан с ОС, антиоксидантным статусом, ожирением и риском сопряженных метаболических патологий [112, 113].

В недавних исследованиях установлена важная роль замены С>А (rs11085735) в гене KEAP1, кодирующим белок Keap1, который является критическим негативным регулятором фактора транскрипции Nrf2 и чувствительным сенсором ОС [119, 120]. Расположение данной замены в интроне 2 может иметь функциональные последствия, влияя на сплайсинг мРНК, структуру белка и взаимодействие Keap1 с Nrf2. Так, в иракской популяции курдов наблюдалась более высокая частота минорной аллели А и генотипа АА у лиц с ожирением, что коррелировало с более высокими ИМТ, окружностью талии и бедер по сравнению с носителями генотипов АС и СС [119]. При исследовании иранской популяции было обнаружено, что генотип АА с большей частотой встречался у пациентов с СД2 и при СД2, осложненным нейропатией [120].

В табл. 2 показано влияние однонуклеотидных замен в важнейших генах антиоксидантной системы на развитие ОС при ожирении и метаболических нарушениях.

 

Таблица 2. Однонуклеотидные замены в генах антиоксидантных ферментов и белков, регулирующих развитие окислительного стресса, при ожирении и метаболических заболеваниях

Table 2. Single-nucleotide substitutions in the genes of antioxidant enzymes and proteins regulating the development of oxidative stress in obesity and metabolic diseases

Однонуклеотидная замена	Ген, хромосома	Экспрессия гена, активность фермента, продукция АКМ, уровень ОС	Эффекты однонуклеотидной замены	Популяция, пол, возраст (годы)	Ссылки
–251A>G (rs2070424)	SOD1 21q22.11	Замена нуклеотида в интроне 3 SOD1, модулирует активность фермента и уровень ОС	SNP ассоциирован с ожирением у женщин: частота генотипов GA+GG выше при ожирении, чем в норме; более высокий уровень висцерального жира	Мексиканцы (м/ж, 56 ± 5)	[76]
47C>T (rs4880)	SOD2 6q25.3	Замена Ala16Val изменяет структуру сигнального MTS-пептида: SOD2↓, АФК↑, ОС↑	Генотип ТТ SOD2 увеличивал вдвое вероятность развития ожирения, относительно генотипов СС или СТ. Генотип СТ наблюдался у 90 % лиц с ожирением, а генотип ТТ ассоциировался со сниженной общей активностью SOD	Мексиканцы (м/ж, 56 ± 5). Мексиканцы (м/ж, 66 ± 8). Поляки (м/ж, 37–57)	[76] [78] [77]
172A>G (rs2536512)	SOD3 4p15.3	Замена Ala58Thr в структуре фермента: SOD3↑, АФК↓, ОС↓	Аллель G ассоциирована с развитием ожирения, аллель А проявляет протективный эффект	Саудовская Аравия (м/ж, 42 ± 16)	[73]
–262C>T (rs1001179)	CAT 11p13	Однонуклеотидные замены в регуляторных областях гена: САТ↓, Кат↓, Н2О2↑, ОС↑	Замена aссоциирована с ожирением и СД2; уровни каталазы были значительно выше у носителей аллели –269Т по сравнению с гомозиготами по аллели С	Испанцы (м/д, 8,7 ± 0,1). Шведы (м/ж, 50 ± 10)	[80] [81]
–844A>G (rs769214)			Замена ассоциирована с препубертатным ожирением у детей, с более высоким весом, ИМТ и уровнем белка, связывающего жирные кислоты адипоцитов	Испанцы (м/д, 8,7 ± 0,1)	[12]
–89T>A (rs7943316)			Замена ассоциирована с препубертатным ожирением у детей	Испанцы (м/д, 8,7 ± 0,1)	[12]
594C>Т (rs1050450)	GPX1 3p21.31	Замена Pro198Leu, аллель Leu (Т): GPX1↓, Gpx↓, Н2О2↑, гидроперекиси липидов↑, ОС↑	Аллель Т ассоциирована с ожирением и инсулинорезистентностью у детей; данная аллель связана с повышенным риском атеросклероза у пациентов с CД2	Испанцы (м/д, 8,7 ± 0,1). Японцы (м/ж, 40–60)	[12] [12]
14362A>G (rs4902346)	GPX2 14q23.3	Минорная аллель G: GPX2↓, Gpx↓, Н2О2↑, гидроперекиси липидов↑, пероксинитрит↑, ОС↑	Аллель G ассоциирована с риском СД2 у мужчин	Русские (м/ж, 61 ± 10)	[87]
1578A>G (rs1695)	GSTP1 11q13.2	Замена Ile105Val: GSTP1↓, ксенобиотики↑, продукты ПОЛ↑, ОС↑	Генотипы 105Ile/Val и 105Val/Val ассоциированы с СД2 и ожирением у женщин; SNP ассоциирован с избыточной массой тела и ожирением в пожилом возрасте; генотип 105Val/Val ассоциирован с CД2	Русские (м/ж, 61 ± 10). Бразильцы (м/ж, 60–98). Поляки (м/ж, 54 ± 11)	[90] [91] [93]
C>T (rs2551715), T>A (rs2911678), T>C (rs3757918)	GSR 8p12	Замены в интронах гена GSR. Минорные аллели увеличивают экспрессию GSR в поджелудочной железе, нервной системе, подкожной и висцеральной жировой ткани. GSH↑, АОС↑, ОС↓	Ассоциация с пониженным риском развития СД2 в группе пациентов с нормальной массой тела, ежедневно потребляющих достаточное количество овощей и фруктов. Генотип Т/Т rs2551715 в 2,5 раза реже отмечался у больных СД2 относительно контроля; генотип А/А rs2911678 — в 6 раз; генотип С/С rs3757918 — в 2,7 раза. Протективный эффект GSR в отношении риска СД2 не наблюдался у пациентов, не потреблявших растительную пищу, и у лиц с ИМТ >25	Русские (м/ж, 61 ± 11)	[94]
С >T (rs7211), C >G (rs7212)	TXNIP 1q21.1	Минорные аллели в гене TXNIP: TXNIP ↑, TXNIP↑, ингибирование редоксисомы, ОС↑	Ассоциация с гипергликемией, предрасположенностью к СД2, гипертонии; коррелируют с риском ИБС и атеросклероза; аллель Т (rs7211) связана с более низким уровнем ИМТ и риском ожирения	Бразильцы (м/ж, 25–64). Китайцы (м, 63 ± 10). Мексиканцы (м, 53 ± 9). Американцы (м/ж, 19–60)	[100] [101] [102] [103]
(GT)n (rs3074372)	HMOX1 22q12	Аллели с (GT)n < 25: HMOX1↑; OC↓. Аллели с (GT)n > 25: HMOX1↓, OC↑	Сниженный риск ИБС. Пациенты с СД2 имели повышенный ИМТ, риск ИБС и атеросклероза	Кавказцы (м/ж, 57–72)	[106]
–413T >A (rs2071746)		Аллель –413А (протективная): HMOX1↑, ОС↓. Аллель –413Т: HMOX1↓, ОС↑	Снижает частоту ИБС, инфаркта миокарда, стенокардии	Кавказцы (м/ж, 57–72). Восточная Азия (м/ж, 62 ± 6)	[106] [107]
–617C >A (rs6721961)	NFE2L2 2q31.2	Замена локализована в промоторе гена, в ARE-последовательности. Минорная аллель –617А: NFE2L2↓, экспрессия генов АОС↓, ОС↑	Ассоциирован с ожирением и риском сопряженных метаболических патологий	Китайцы (м, 50 ± 11)	[118]
С>А (rs11085735)	KEAP1 19p13.2	Замена локализована в интроне 2, влияет на взаимодействие Keap1 с Nrf2. Минорная аллель А: нарушение структуры KEAP1, взаимодействия с фактором транскрипции	Частота генотипа АА выше при ожирении, у носителей АА более высокие ИМТ, окружность талии и бедер. Более высокая частота генотипа АА у больных СД2 и при СД2, осложненном нейропатией	Курды (м/ж, 41 ± 10). Иранцы (м/ж, 56 ± 6)	[119] [120]

Примечание. ↑ — повышение экспрессии гена, активности фермента, уровня активированных кислородных метаболитов (АКМ) и окислительного стресса (ОС) относительно нормы; ↓ — снижение обсуждаемых показателей по сравнению с контролем; м/ж — мужчины/женщины, м/д — мальчики/девочки; ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; КОР — ксантиноксидоредуктаза; МПО — миелопероксидаза; АФГ — активные формы галогенов; SOD — супероксиддисмутаза; АОС — антиоксидантная система.

 

Таким образом, работы последних десятилетий убедительно свидетельствуют о важнейшей роли ОС в механизмах ожирения и сопряженных патологий и ведущем вкладе полиморфизма генов ферментов, продуцирующих АКМ, антиоксидантных ферментов и белков редокс-чувствительного сигнального пути Keap1/Nrf2/ARE, контролирующего редокс-гомеостаз. Следует подчеркнуть, что нарушение редокс-гомеостаза вследствие генетической вариабельности системы прооксиданты – антиоксиданты способствует развитию фенотипа ожирения.

Влияние полиморфизма редокс-чувствительных генов на редокс-гомеостаз и риск ожирения и сопряженных метаболических патологий может значительно варьировать в разных популяциях, и эти различия связаны с межпопуляционными различиями в частотах минорных аллелей и неравновесием сцепления между полиморфными локусами. Для большинства рассмотренных в обзоре однонуклеотидных замен характерна вариабельность популяционных частот (табл. 3). Частота минорной аллели в разных популяциях мира может отличаться на два порядка. Например, частота аллели Т по rs1001179 гена CAT в среднем среди африканцев в 11 раз ниже по сравнению с популяциями европеоидов. В то же время частота аллели С по rs7212 гена TXNIP среди африканцев более чем в 2 раза превосходит таковую среди жителей стран Восточной Азии и в 10 раз выше по сравнению с популяционной частотой для европейских стран (табл. 3). В популяциях стран Восточной Азии частоты аллелей G (rs769214), T (rs1049982) гена CAT и аллели G (rs3815029) гена GSTM2 являются преобладающими.

 

Таблица 3. Популяционные особенности частоты минорной аллели по исследуемым однонуклеотидным заменам (по данным проекта «1000 Genomes»)

Table 3. Population features of the frequency of the minor allele according to the studied single-nucleotide substitutions (according to the “1000 Genomes” project)

Ген	Однонуклеотидная замена (аллель)	Популяционная частота минорной аллели (среднее значение и диапазон изменчивости)
		африканцы	Восточная Азия	европеоиды
CYBA	rs9932581 (Т)	0,24 (0,11–0,32)	0,6 (0,46–0,68)	0,4 (0,34–0,47)
	rs4673 (А)	0,51 (0,45–0,59)	0,08 (0,05–0,13)	0,34 (0,21–0,47)
XDH	rs17011368(C)	0,12 (0,08–0,17)	0 (0–0,02)	0,05 (0,01–0,07)
CYP2C8	rs11572103 (A)	0,19 (0,14–0,23)	0	0 (0–0,01)
	rs11572080 (T)	0,01 (0–0,03)	0	0,12 (0,08–0,15)
	rs10509681 (C)	0,01 (0–0,03)	0	0,12 (0,08–0,15)
MPO	rs2333227 (Т)	0,37 (0,56–0,69)	0,14 (0,12–0,17)	0,24 (0,19–0,29)
NOS3	rs1799983 (T)	0,07 (0,035–0,11)	0,13 (0,082–0,16)	0,34 (0,23–0,39)
	rs3918226 (T)	0 (0,0–0,025)	0	0,1 (0,07–0,12)
	rs3918188 (A)	0,37 (0,29–0,41)	0,29 (0,24–0,34)	0,31 (0,28–0,33)
	rs743506 (G)	0,47 (0,39–0,545)	0,2 (0,15–0,24)	0,29 (0,17–0,39)
	rs7830 (T)	0,19 (0,13–0,26)	0,41 (0,33–0,48)	0,35 (0,24–0,44)
	rs2070744 (C)	0,14 (0,08–0,18)	0,12 (0,1–0,15)	0,44 (0,31–0,5)
SOD1	rs2070424 (G)	0,2 (0,16–0,24)	0,51 (0,47–0,56)	0,07 (0,04–0,12)
SOD2	rs4880 (G)	0,42 (0,36–0,46)	0,12 (0,1–0,15)	0,47 (0,43–0,52)
CAT	rs1001179 (T)	0,02 (0–0,06)	0,03 (0,02–0,04)	0,23 (0,21–0,26)
	rs769214 (G)	0,44 (0,37–0,52)	0,73 (0,63–0,79)	0,33 (0,28–0,4)
	rs7943316 (T)	0,42 (0,34–0,52)	0,26 (0,19–0,34)	0,67 (0,59–0,71)
	rs1049982 (T)	0,44 (0,37–0,52)	0,73 (0,63–0,79)	0,33 (0,285–0,4)
GPX1	rs1050450 (A)	0,27 (0,22–0,34)	0,07 (0,05–0,12)	0,34 (0,28–0,4)
GPX2	rs4902346 (G)	0,41 (0,34–0,47)	0,13 (0,1–0,15)	0,19 (0,15–0,24)
GPX5	rs445870 (G)	0,59 (0,5–0,7)	0,51 (0,42–0,57)	0,31 (0,27–0,35)
GPX6	rs406113 (C)	0,75 (0,64–0,88)	0,51 (0,43–0,57)	0,33 (0,3–0,37)
GSTP1	rs1695 (G)	0,48 (0,4–0,54)	0,18 (0,1–0,22)	0,33 (0,28–0,39)
GSTM1	rs1056806 (T)	0,24 (0,21–0,31)	0,2 (0,17–0,25)	0,16 (0,09–0,22)
GSTM2	rs3815029 (G)	0,09 (0,06–0,12)	0,65 (0,64–0,67)	0,37 (0,34–0,38)
PRDX3	rs3740562 (A)	0,52 (0,46–0,55)	0,55 (0,52–0,58)	0,3 (0,26–0,32)
	rs2271362 (T)	0,37 (0,34–0,42)	0,49 (0,45–0,53)	0,27 (0,23–0,28)
	rs7768 (C)	0,48 (0,44–0,52)	0,57 (0,53–0,61)	0,31 (0,25–0,34)
	rs3377 (G)	0,11 (0,08–0,16)	0,31 (0,25–0,38)	0,56 (0,48–0,61)
TXNIP	rs7211 (G)	0,41 (0,36–0,46)	0,81 (0,69–0,87)	0,95 (0,94–0,97)
	rs7212 (C)	0,42 (0,34–0,46)	0,18 (0,11–0,31)	0,04 (0,03–0,05)
HMOX1	rs2071746 (A)	0,31 (0,23–0,37)	0,48 (0,45–0,5)	0,56 (0,53–0,59)
NQO1	rs1800566 (A)	0,18 (0,12–0,21)	0,42 (0,35–0,5)	0,21 (0,18–0,25)
	rs1131341 (A)	0 (0–0,02)	0,02 (0,02–0,03)	0,02 (0,01–0,03)
NFE2L2	rs6721961 (T)	0,06 (0,02–0,11)	0,24 (0,19–0,3)	0,13 (0,11–0,14)

 

Таким образом, интенсивность разных звеньев метаболизма, приводящих к развитию ОС при ожирении, может иметь генетически обусловленные этнические и популяционные особенности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ исследований многих авторов, представленный в обзоре, показал, что при ожирении и сопутствующих метаболических заболеваниях наблюдаются нарушения редокс-гомеостаза и ОС, обусловленный, с одной стороны, недостаточностью антиоксидантной системы, и с другой — избыточной продукцией АФК, АФА и хлора. Зависимость ожирения от многих экзо- и эндогенных факторов, подчеркивает критическую роль дисбаланса в системе прооксиданты ↔ антиоксиданты, связанную с вариабельностью генов АКМ-продуцирующих ферментов, вызывающих развитие ОС, и генов ферментов АОС, препятствующих нарушению редокс-баланса. Исследованиями многих авторов доказано, что полиморфизм генов, связанных с ОС, приводящий к нарушению их функциональности, в значительной степени ассоциирован с риском ожирения и метаболических расстройств. Вследствие этого аллельные варианты этих генов могут представлять интерес для тестирования генетической предрасположенности к ожирению. Продемонстрировано, что нарушение редокс-гомеостаза вследствие полиморфизма генов системы прооксиданты ↔ антиоксиданты способствует развитию патологического фенотипа ожирения. Механизмы развития окислительного стресса при ожирении и метаболических заболеваниях представлены на рис. 2.

 

Рис. 2. Механизмы развития окислительного стресса при ожирении и метаболических заболеваниях. АКМ — активированные кислородные метаболиты, АФК — активные формы кислорода, АФА — активные формы азота, АФГ — активные формы галогенов

 

Более глубокое понимание тонких механизмов генетической регуляции ОС, ассоциированного с ожирением, будет способствовать разработке эффективных способов коррекции ожирения и сопутствующих метаболических заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: Н.П. Милютина, Т.П. Шкурат — разработка концепции и дизайна статьи, доработка, исправление и контроль научного содержания; М.А. Шкурат, Е.В. Машкина, Н.П. Милютина — поиск и анализ литературы, подготовка первоначальной версии статьи.

Источник финансирования. Работа была выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках государственного задания в сфере научной деятельности № FENW-2023-0018.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Об авторах

Михаил Алексеевич Шкурат

Южный федеральный университет

Email: mikhail@shkurat.com
ORCID iD: 0000-0002-9383-4607
SPIN-код: 4921-2480

научн. сотр.

Россия, Ростов-на-Дону

Елена Владимировна Машкина

Южный федеральный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: lenmash@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4424-9508
SPIN-код: 3010-1500

д-р биол. наук; профессор кафедры генетики

Россия, Ростов-на-Дону

Наталья Петровна Милютина

Южный федеральный университет

Email: natmilut@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7522-3183
SPIN-код: 7228-8860

канд. биол. наук, ст. научн. сотр.

Россия, Ростов-на-Дону

Татьяна Павловна Шкурат

Южный федеральный университет

Email: tshkurat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6197-7374
SPIN-код: 5620-2091

д-р биол. наук, профессор, заведующая кафедрой генетики

Россия, Ростов-на-Дону

Список литературы

Дополнительные файлы