Применение андрогенов и ингибиторов ароматазы в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток со слабым ответом яичников на стимуляцию
- Авторы: Меркулова А.И.1, Джемлиханова Л.Х.1,2, Ниаури Д.А.1,2, Гзгзян А.М.1,2, Коган И.Ю.1,2, Крихели И.О.2, Тапильская Н.И.2,3, Мекина И.Д.2, Лесик Е.А.2, Комарова Е.М.2
-
Учреждения:
- ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
- ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
- ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
- Выпуск: Том 68, № 6 (2019)
- Страницы: 37-46
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 28.09.2019
- Статья одобрена: 12.12.2019
- Статья опубликована: 19.02.2020
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/16294
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD68637-46
- ID: 16294
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Актуальность. Слабый ответ яичников на стимуляцию сопряжен с низкой эффективностью лечения в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Поскольку андрогены являются неотъемлемой составляющей физиологических процессов фолликулогенеза, то уменьшение их уровня при сниженном овариальном резерве и с возрастом дает основания предполагать, что препараты андрогенов или ингибиторов ароматазы будут благоприятно влиять на показатели результативности лечения у пациенток со cлабым овариальным ответом.
Цель — оценить эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с прогнозируемым cлабым ответом яичников на стимуляцию при применении андрогенов и ингибиторов ароматазы.
Материалы и методы исследования. Проспективное, когортное, контролируемое исследование, в которое были включены 204 пациентки с бесплодием в возрасте до 42 лет, которые проходили лечение по стандартному протоколу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или ЭКО/ИКСИ с применением препаратов рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (или человеческих менопаузальных гонадотропинов) и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Пациентки первой группы (n = 26) наряду с гонадотропинами первые пять дней стимуляции получали летрозол в дозе 5 мг/день; пациентки второй группы (n = 38) на этапе подготовки к протоколу ЭКО (в цикле, предшествовавшем началу программы, с 5-го дня менструального цикла) — тестостерон в дозе 25 мг/день трансдермально; пациентки третьей группы (n = 18) в течение трех месяцев перед протоколом принимали препарат дегидроэпиандростерона в дозе 100 мг/день.
Результаты исследования. Применение ингибиторов ароматазы в цикле контролируемой стимуляции суперовуляции позволяет повысить эффективность стимуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток со слабым ответом яичников, а назначение препаратов тестостерона на этапе подготовки к протоколу ЭКО или ЭКО/ИКСИ ассоциировано как с повышением эффективности стимуляции, так и с улучшением показателей на эмбриологическом этапе.
Выводы. Необходимо проведение исследований, направленных на совершенствование методик применения препаратов андрогенов и ингибиторов ароматазы в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток со слабым ответом яичников на стимуляцию.
Полный текст
Введение
Увеличение количества пациенток, планирующих беременность в старшем репродуктивном возрасте, а также современные достижения медицины, предоставляющие возможности для решения проблемы бесплодия у пациенток с тяжелой гинекологической патологией, лечение которой зачастую сопровождается большими по объему оперативными вмешательствами (в том числе и на овариальной ткани), приводят к относительному и абсолютному увеличению числа пациенток со сниженным овариальным резервом и слабым ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Результативность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у вышеназванной категории больных остается неизменно низкой и составляет, по различным данным, от 9,9 до 23,8 % [2, 3]. Для достижения положительного результата лечения проводят стимуляцию суперовуляции с применением высоких доз гонадотропинов [4], но такой подход не позволяет достичь желаемой частоты наступления беременности, в связи с чем на следующем этапе на пути преодоления бесплодия применяют ооциты донора.
С целью оптимизации программ ВРТ у пациенток с предполагаемым слабым ответом яичников на стимуляцию было предложено множество различных вариантов как подготовки к протоколу, так и его проведения. В результате были опубликованы противоречивые данные многочисленных исследований [1, 5, 6].
Методы, применяемые у пациенток с предполагаемым слабым ответом, условно можно разделить на две группы: симптоматические и патогенетические. К первой группе можно отнести увеличение доз препаратов гонадотропинов и различные модификации протоколов стимуляции. Для того чтобы разобраться в методах, относящихся ко второй группе, необходимо определить изменения в организме, сопровождающие предполагаемый слабый ответ.
В течение последних двух десятилетий как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях была продемонстрирована значимая роль андрогенов в фолликулогенезе, а именно в инициации роста и созревании фолликулов на ранних стадиях, а также в потенцировании последующего их роста и влиянии на качество ооцитов [7]. Первоначально было отмечено, что уровень андрогенов снижается при истощении овариального резерва, обусловленном возрастом [8]. Впоследствии аналогичные изменения уровня тестостерона в крови были выявлены и у пациенток со сниженным овариальным резервом, ассоциированным с другими причинами [9]. В связи с вышеизложенным назначение препаратов андрогенов патогенетически обосновано у пациенток с прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию.
Повышения уровня мужских половых гормонов можно достичь как посредством назначения препаратов андрогенов, так и за счет эндогенных ресурсов при назначении ингибиторов ароматазы, подавляющих превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол.
Цель исследования — оценить эффективность программ ВРТ у пациенток с прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию при применении андрогенов и ингибиторов ароматазы.
Материалы и методы
В исследование были включены 204 пациентки, проходившие лечение бесплодия в отделении вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» с сентября 2015 по июль 2018 г. Проведение исследования, предполагающего назначение ингибиторов ароматазы, и шаблон информированного согласия были одобрены локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Материалом для исследования послужили клинико-лабораторные данные, полученные в результате обследования пациенток.
Критериями включения в исследование явились:
- предполагаемый слабый ответ яичников на стимуляцию гонадотропинами согласно Болонским критериям [10];
- лечение бесплодия методом ЭКО (ЭКО/ИКСИ) в протоколе стимуляции суперовуляции с использованием антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона.
Прогностический анализ слабого ответа яичников на гонадотропную стимуляцию производили на основании Болонских критериев слабого ответа [10]:
- возраст женщины 40 лет и более или наличие других факторов риска слабого ответа на стимуляцию;
- сниженный овариальный резерв (количество антральных фолликулов менее 5–7; уровень антимюллерова гормона менее 1 нг/мл);
- предшествующий слабый ответ яичников на стимуляцию при использовании адекватных доз гонадотропинов (3 и менее ооцита или отмена протокола в связи с отсутствием ответа яичников).
Если в анамнезе у пациентки были два и более эпизода слабого ответа яичников на стимуляцию при использовании максимальных доз гонадотропинов, то ее расценивали как пациентку с предполагаемым слабым овариальным ответом, вне зависимости от других критериев.
Критериями исключения из исследования были:
- возраст старше 42 лет;
- экстрагенитальные или гинекологические заболевания, являющиеся противопоказанием для лечения бесплодия с применением методов ВРТ, в том числе наличие в анамнезе злокачественных новообразований любой локализации;
- индекс массы тела 35 кг/м2 и более;
- гипергонадотропная и гипогонадотропная недостаточность яичников;
- тяжелые нарушения сперматогенеза у партнера: азооспермия, астенозооспермия тяжелой степени, иммунологическое бесплодие — MAR-test ≥ 50 % (согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, 2010).
Дизайн исследования: проспективное, когортное, контролируемое исследование.
Всем женщинам проводили стандартный протокол ЭКО или ЭКО/ИКСИ с применением при контролируемой стимуляции суперовуляции (КССО) препаратов рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (или человеческих менопаузальных гонадотропинов) и антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Пациенткам первой группы (n = 26) наряду с гонадотропинами первые пять дней стимуляции назначали ингибитор ароматазы — летрозол в дозе 5 мг/день, пациенткам второй группы (n = 38) на этапе подготовки к протоколу ЭКО (в цикле, предшествовавшем проведению программы с 5-го дня менструального цикла) — тестостерон в дозе 25 мг/день трансдермально, пациентки третьей группы (n = 18) в течение 3 мес. перед протоколом принимали препарат дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в дозе 100 мг/день (см. рисунок).
Основными параметрами, по которым судили об эффективности стимуляции яичников, являлись стартовая, суммарная (курсовая), средняя ежедневная (частное суммарной дозы и длительности стимуляции) и эффективная (отношение курсовой дозы к общему количеству полученных ооцитов) дозы гонадотропинов, длительность стимуляции, количество фолликулов в день введения триггера и полученных при трансвагинальной пункции ооцитов.
Эмбрионами хорошего качества на 4-й день культивирования считали морулы Grade 3 и 4 [11]. Эффективность программ ЭКО определяли на основании частоты наступления беременности на начатый цикл стимуляции и на перенос эмбрионов, частоты отмены цикла.
Эмбриологический этап программы ЭКО оценивали после исключения из исследования тех пациенток, у которых трансвагинальная пункция была отменена по тем или иным причинам или же в результате нее не было получено ооцит-кумулюсных комплексов, а также тех, у кого были получены незрелые ооциты или же ооциты деградировали при подготовке к оплодотворению.
В полость матки под ультразвуковым контролем с использованием катетера Wallace или Cook переносили не более двух эмбрионов на 3–5-е сутки культивирования. Оставшиеся морфологически качественные эмбрионы криоконсервировали методом витрификации.
Для поддержки лютеиновой фазы цикла применяли прогестагенные препараты и/или препараты прогестерона (Утрожестан, Besins Healthcare SA, Бельгия; Крайнон, Serono Limited, Великобритания; Дюфастон, Abbott Healthcare Products B.V., Нидерланды).
Беременность диагностировали при помощи биохимического метода на 14-й день после переноса эмбрионов в полость матки и ультразвукового метода на 21-й день.
Статистический анализ полученных данных проводили с применением стандартных методов описательной (дескриптивной) статистики с использованием пакета прикладных программ MedCalc v.18.2.1 (Medcalc software bvba, США) и Microsoft Office Excel, 2016. Гипотезу о «нормальности» распределения признака в каждой из сравниваемых групп проверяли с использованием критерия Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия д’Агостино – Пирсона. Для количественных признаков с нормальным распределением использовали методы параметрической статистики, для качественных порядковых и количественных признаков с распределением, отличающимся от нормального, — методы непараметрической статистики. Математическую оценку влияния переменной на результат цикла ЭКО (ЭКО/ИКСИ) выполняли посредством вычисления отношения шансов (ОШ), с расчетом 95 % доверительного интервала (ДИ) и значения уровня значимости (р-level).
Результаты исследования
Средний возраст пациенток в контрольной группе составил 36 (33; 39) лет, в группе с применением ДГЭА — 36 (33; 39) лет, ингибиторов ароматазы — 36 (35; 40) лет, а тестостерона — 38 (35; 40) лет. При сравнении групп достоверных статистически значимых различий обнаружено не было (H-test = 5,55, DF = 3, р = 0,13). По основным анамнестическим характеристикам в исследуемых группах также не было выявлено различий. Сходными были и уровни исследуемых гормонов и показатели, характеризующие овариальный резерв на момент вступления в протокол (табл. 1). Так, уровень антимюллерова гормона на момент вступления в протокол в первой группе составил 0,89 (0,63; 1,00) нг/мл, во второй — 0,65 (0,30; 0,89) нг/мл, в третьей — 0,63 (0,46; 1,00) нг/мл и в группе контроля — 0,61 (0,35; 0,95) нг/мл (H-test = 4,35; DF = 3, р = 0,23).
Таблица 1 / Table 1
Сравнительная характеристика результатов гормонального обследования и оценки овариального резерва пациенток с прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами в зависимости от терапевтического подхода к оптимизации лечения бесплодия
Comparison of characteristics of hormonal profile and ovarian reserve tests in poor responders treated by different strategies
Параметр | Первая группа (летрозол), n = 26 Me (LQ; UQ) | Вторая группа (тестостерон), n = 38 Me (LQ; UQ) | Третья группа (ДГЭА), n = 18 Me (LQ; UQ) | Контрольная группа, n = 122 Me (LQ; UQ) | H-test, DF = 3, р-level |
Количество антральных фолликулов | 4,25 (3,5; 5,0) | 4,0 (3,0; 4,5) | 4,0 (3,0; 4,5) | 4,0 (3,5; 5,0) | 4,74; 0,18 |
Антимюллеров гормон, нг/мл | 0,89 (0,63; 1,00) | 0,65 (0,30; 0,89) | 0,63 (0,46; 1,00) | 0,61 (0,35; 0,95) | 4,35; 0,23 |
Базальный уровень фолликулостимулирующего гормона, МЕ/мл | 7,08 (5,50; 10,30) | 7,92 (6,40; 11,81) | 7,31 (6,70; 10,68) | 8,08 (6,28; 10,01) | 1,05; 0,79 |
Базальный уровень лютеинизирующего гормона, МЕ/мл | 4,78 (3,99; 5,86) | 5,00 (3,71; 6,54) | 5,40 (3,61; 8,26) | 4,27 (2,83; 6,05) | 4,11; 0,25 |
Эстрадиол, пмоль/л | 140,0 (80,9; 277,5) | 96 (61,95; 287,0) | 194 (115,5; 397,3) | 132,0 (67,0; 231,5) | 5,27; 0,15 |
Тестостерон, нмоль/л | 1,29 (0,81; 1,70) | 0,95 (0,51; 1,52) | 1,61 (0,9; 2,17) | 1,00 (0,59; 1,45) | 7,31; 0,06 |
Длительность стимуляции и день проведения трансвагинальной пункции в исследуемых группах при статистическом анализе были сопоставимы. Сочетанное применение ингибиторов ароматазы и гонадотропинов для стимуляции яичников в программах ЭКО (ЭКО/ИКСИ) позволило в значительной мере уменьшить дозы (стартовую, среднюю ежедневную, курсовую и эффективную) ФСГ без снижения количества полученных ооцитов в результате трансвагинальной пункции. В результате применения на этапе подготовки к протоколу ЭКО тестостерона были статистически достоверно выше такие показатели, как количество фолликулов в день введения триггера овуляции, количество полученных при трансвагинальной пункции ооцит-кумулюсных комплексов и ниже — эффективная доза гонадотропинов (ФСГ) (табл. 2).
Таблица 2 / Table 2
Сравнительная характеристика показателей эффективности стимуляции яичников у пациенток с прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами в зависимости от терапевтического подхода к оптимизации лечения бесплодия
Comparison of characteristics of stimulation and ovarian response in poor responders treated by different strategies
Параметр | Первая группа, n = 26 | Вторая группа, n = 38 | Третья группа, n = 18 | Контрольная группа, n = 122 | H-test, DF = 3, р-level |
Стартовая доза гонадотропинов (ФСГ), МЕ | 212,5 (150,0; 225,0) | 300,0 (225,0; 300,0) | 287,5 (225,0; 300,0) | 300,0 (225,0; 300,0) | 27,07; p = 0,000003 (1) и (к), (1) и (2), (1) и (3) |
Средняя ежедневная доза гонадотропинов (ФСГ), МЕ | 193,5 (150,0; 256,0) | 300,0 (250,0; 360,0) | 300,0 (225,0; 345,0) | 300,00 (250,0; 375,0) | 28,34; p = 0,000003 (1) и (к), (1) и (2), (1) и (3) |
Суммарная доза гонадотропинов (ФСГ), МЕ | 1800,0 (1050,0; 2325,0) | 2725,0 (2250,0; 3375,0) | 2400,0 (1775,0; 3200,0) | 2700,0 (2000,0; 3600,0) | 20,40; p = 0,00014 (1) и (к), (1) и (2) |
Эффективная доза гонадотропинов (ФСГ), МЕ | 600,0 (327,0; 900,0) | 725,0 (434,0; 1050,0) | 807,1 (553,1; 1184,4) | 925,0 (557,0;1950,0) | 16,11; p = 0,0011 (1) и (к), (2) и (к) |
Длительность стимуляции, дней | 9,0 (8,0; 10,0) | 9,0 (8,0; 10,0) | 9,0 (8,0; 10,0) | 9,0 (8,0; 10,0) | 0,55; p = 0,90 |
День трансвагинальной пункции, день менструального цикла | n = 24 13,0 (12,0; 14,0) | n = 38 14,0 (12,0; 14,0) | n = 17 13,0 (11,8; 14,3) | n = 120 13,0 (12,0; 15,0) | 1,37; р = 0,71 |
Количество фолликулов в день введения триггера | 4,0 (2,0; 6,3) | 5,0 (4,0; 6,0) | 4,0 (2,75; 5,0) | 4,0 (2,75; 5,0) | 11,76; p = 0,0072 (2) и (к) |
Количество полученных ооцитов | 3,0 (1,0; 6,25) | 4,0 (3,0; 6,0) | 3,0 (2,0; 4,0) | 3,0 (1,0; 4,0) | 12,84; p = 0,0043 (2) и (к) |
Примечание. В скобках указаны номера групп, при попарном сравнении которых выявлены статистически значимые различия (р < 0,05). ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.
У пациенток с прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами, которым на этапе подготовки к протоколу назначали тестостерон, было получено статистически значимо большее количество ооцитов, и при оценке их зрелости (определение стадии метафазы второго мейотического деления (MII)) этот показатель также был статистически значимо выше у пациенток второй группы. В относительном выражении доля ооцитов MII статистически значимо в исследуемых группах не отличалась (χ2 Pearson = 5,41; DF = 3; р = 0,14), но у пациенток, получавших ингибиторы ароматазы, наблюдалась тенденция к более высоким показателям: 85,7 % против 72,9 % в контрольной группе, 78,2 % в группе пациенток, получавших тестостерон, и 61,5 % у тех, кто на этапе подготовки к протоколу принимал ДГЭА. У пациенток второй основной группы в результате оплодотворения было получено статистически значимо большее количество двупронуклеарных зигот (2PN) (H-test = 9,81, DF = 3, р = 0,015). Общее количество эмбрионов на 4-е сутки культивирования после оплодотворения также статистически значимо было больше в группе пациенток с прогнозируемым слабым ответом, получавших тестостерон при подготовке к циклу КССО в программе ЭКО (ЭКО/ИКСИ). Этот показатель был достоверно больше на 4-е сутки культивирования и у пациенток, получавших летрозол. У пациенток этой группы также прослеживалась тенденция к более высоким относительным показателям количества морфологически качественных эмбрионов, но без достоверных статистических отличий в сравнении с другими группами (табл. 3).
Таблица 3 / Table 3
Сравнительная характеристика показателей эмбриологического этапа у пациенток с прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами в зависимости от терапевтического подхода к оптимизации лечения бесплодия
Comparison of characteristics of IVF program embryological step in poor responders treated by different strategies
Параметр | Первая группа, n = 26 | Вторая группа, n = 38 | Третья группа, n = 18 | Контрольная группа, n = 122 | H-test, DF = 3, р-level |
Количество зрелых (MII) ооцитов | 2,0 (1,0; 3,75) | 3,0 (2,0; 5,0) | 1,0 (1,0; 2,0) | 2,0 (1,0; 3,0) | 8,67, р = 0,029 (2) и (к), (2) и (3) |
Доля зрелых ооцитов — количество MII/общее количество ооцитов | 85,7 % (30/35) | 78,2 % (61/78) | 61,5 % (16/26) | 72,9 % (102/140) | χ2 Pearson = 5,41, DF = 3; р = 0,14 |
ЭКО / ЭКО/ИКСИ | 11 (47,8 %)/ 12 (52,2 %) | 18 (51,4 %)/ 17 (48,6 %) | 7 (41,2 %)/ 10 (58,8 %) | 58 (54,2 %)/ 49 (45,8 %) | χ2 Pearson = 1,01, р = 0,80 |
Количество 2PN зигот | 2,0 (1,0; 4,75) | 2,0 (1,3; 4,0) | 1,0 (1,0; 2,25) | 2,0 (1,0; 2,0) | 9,81, р = 0,015 (2) и (к) |
Эффективность оплодотворения (количество 2р зигот/ количество ооцитов) | 66,3 % (61/92) | 57,1 % (89/156) | 55,2 % (32/58) | 56,6 % (189/334) | χ2 Pearson = 3,13, р = 0,37 |
Количество эмбрионов на 4-е сутки после оплодотворения | 3,5 (2,0; 6,0) | 3,0 (2,0; 4,25) | 1,0 (1,0; 3,0) | 2,0 (1,0; 3,0) | 8,86, р = 0,025 (1) и (к), (1) и (3), (2) и (3) |
Количество эмбрионов хорошего и отличного качества на 4-е сутки после оплодотворения | 1,0 (0,0; 4,0) | 2,0 (0,0; 3,0) | 0,5 (0,0; 1,0) | 1,0 (0,0; 2,0) | 6,24, р = 0,082 |
Доля эмбрионов хорошего и отличного качества на 4-е сутки после оплодотворения, % | 48,1 % (26/54) | 61,3 % (46/75) | 40,0 % (10/25) | 52,9 % (83/157) | χ2 Pearson = 4,30, р = 0,23 |
Криоконсервация эмбрионов, доля пациенток, % | 26,1 % (6/23) | 20,0 % (7/35) | 11,8 % (2/18) | 15,6 % (19/107) | χ2 Pearson = 1,47, DF = 3; р = 0,69 |
Примечание. В скобках указаны номера групп, при попарном сравнении которых выявлены статистически значимые различия (р < 0,05).
По различным причинам 65 пациенткам из 204, включенных (31,9 %) в исследование, в ходе реализации программы на том или ином этапе был отменен цикл ЭКО (ЭКО/ИКСИ). Особо выделены причины, не ассоциированные с лечением в цикле ЭКО (ЭКО/ИКСИ), у семи пациенток: острая респираторная вирусная инфекция в трех случаях, экстренная замена кардиостимулятора, острая желудочно-кишечная инфекция, выявление при УЗ-мониторинге гидросальпинкса и решение о проведении ранее непланируемого генетического скрининга эмбрионов. При сравнении по основным показателям результативности программ ЭКО и ЭКО/ИКСИ у пациенток обследованных групп статистически значимых отличий выявлено не было, отмечено лишь, что в группе пациенток, получавших тестостерон и ингибиторы ароматазы, наблюдались более высокие относительные значения (табл. 4).
Таблица 4 / Table 4
Сравнительная характеристика основных параметров, ассоциированных с клинической эффективностью лечения в программах ЭКО или ЭКО/ИКСИ у пациенток с прогнозируемым слабым ответом яичников на стимуляцию гонадотропинами в зависимости от терапевтического подхода к оптимизации лечения бесплодия
Comparison of clinical outcomes in poor responders treated by different strategies
Параметр | Первая группа, n = 26 | Вторая группа, n = 38 | Третья группа, n = 18 | Контрольная группа, n = 122 | χ2 Pearson, DF = 3, p-level |
Отмена цикла ЭКО | 11 (42,3 %) | 8 (21,1 %) | 5 (27,8 %) | 41 (33,6 %) | 3,66; р = 0,30 |
Отмена по причинам, ассоциированным с эффективностью лечения | 8 (30,8 %) | 7 (18,4 %) | 5 (27,8 %) | 38 (31,1 %) | 2,39; р = 0,50 |
Перенос эмбрионов | 15 (57,7 %) | 30 (78,9 %) | 13 (72,2 %) | 81 (66,4 %) | 3,67, p = 0,53 |
День культивирования, на который осуществлен перенос эмбрионов | 4,0 (3,0; 4,0) | 4,0 (3,0; 4,0) | 4,0 (3,0; 4,0) | 4,0 (3,0; 4,0) | H-test = 1,88, р = 0,53 |
Толщина эндометрия в день переноса эмбрионов | 9,0 (8,5; 9,5) | 9,6 (9,0; 10,0) | 10,0 (8,0; 11,5) | 9,5 (8,5;10,5) | H-test = 2,18, р = 0,53 |
Перенесено эмбрионов | 1,0 (1,0; 2,0) | 2,0 (1,0; 2,0) | 2,0 (1,0; 2,0) | 2,0 (1,0; 2,0) | H-test = 2,15, р = 0,41 |
Частота клинической беременности на цикл ЭКО (ЭКО/ИКСИ) | 23,1 % (6/26) | 28,9 % (11/38) | 11,1 % (2/18) | 16,4 % (20/122) | 3,97, p = 0,27 |
Частота клинической беременности на перенос эмбрионов в цикле ЭКО (ЭКО/ИКСИ) | 40,0 (6/15) | 36,7 % (11/30) | 15,4 % (2/13) | 24,7 % (20/81) | 3,65, p = 0,302 |
Влияние выбранного терапевтического подхода у пациенток со слабым овариальным ответом в цикле ЭКО (ЭКО/ИКСИ) на результат лечения оценивали посредством вычисления ОШ наступления беременности на начатый цикл стимуляции. Отношение шансов при применении ДГЭА составило 0,64 (95 % ДИ 0,14–2,99, р = 0,57) (в данном случае и ниже приведены данные в сравнении с контрольной группой), при назначении ингибиторов ароматазы наряду с гонадотропинами — 1,53 (95 % ДИ 0,55–4,29, р = 0,42) и при применении препарата тестостерона ОШ составило 2,08 (95 % ДИ 0,89–4,86, р = 0,09).
Обсуждение
Применение ингибиторов ароматазы наряду с гонадотропинами в программах ВРТ у пациенток со слабым ответом яичников на стимуляцию оказалось более эффективным по сравнению с применением только гонадотропинов у пациенток контрольной группы.
У пациенток, получавших ингибиторы ароматазы, толщина эндометрия в день переноса не отличалась от таковой у пациенток других исследуемых групп, что согласуется с данными опубликованных исследований [12–15]. Отсутствие достоверного эффекта от применения ингибиторов ароматазы на частоту наступления беременности, вероятнее всего, связано с кратковременным назначением летрозола — повышение уровня андрогенов происходит в период уже завершенного рекрутинга фолликулов. Единичные публикации по результатам исследования эффективности преодоления инфертильности при длительном приеме ингибиторов ароматазы, предшествующем протоколу, демонстрируют многообещающие результаты [16], но назначение препаратов данной группы в течение продолжительного времени на этапе планирования беременности не имеет исследованного профиля безопасности.
Снижение курсовой и эффективной доз ФСГ при применении ингибиторов ароматазы наряду с препаратами гонадотропинов в значительной мере позволяет снизить стоимость протоколов ЭКО (ЭКО/ИКСИ) у пациенток со слабым ответом яичников на стимуляцию без снижения показателей эффективности лечения [12, 17, 18].
Согласно полученным нами данным значимый позитивный эффект от применения ДГЭА (предшественника основных активных андрогенов) отсутствовал, по всей видимости, ДГЭА практически не влияет на фолликуло- и оогенез самостоятельно, а только посредством более активных метаболитов.
В группе пациенток, получавших на этапе подготовки к стимуляции яичников в программе ЭКО (ЭКО/ИКСИ) тестостерон, отмечены достоверно более высокие показатели эффективности стимуляции и эмбриологического этапа. При определении шансов наступления беременности и сравнении параметров клинической эффективности лечения в данной группе с контрольной достоверных различий выявлено не было, наблюдалась лишь тенденция к более высоким значениям, что согласуется с данными литературы [5, 19–22]. В соответствии с результатами нашего исследования средний уровень тестостерона в крови составляет 1,00 (0,61; 1,62) нмоль/л и соответствует нижнему пределу референтного интервала у здоровых женщин [23]. Лабораторная диагностика андрогенного дефицита у женщин не получила широкого распространения вследствие методологических и интерпретационных сложностей. Патогенез развития слабого ответа яичников на стимуляцию может быть различен и не всегда обусловлен гипоандрогенией, что объясняет отсутствие эффективности от применения андрогенов у части больных со слабым ответом на стимуляцию.
В связи с вышеизложенным необходимо разработать патогенетически обусловленный индивидуализированный подход к терапии бесплодия у пациенток со слабым ответом на стимуляцию.
Выводы
Применение ингибиторов ароматазы в цикле КССО позволяет повысить эффективность стимуляции в программах ВРТ у пациенток со слабым ответом яичников, а назначение препаратов тестостерона на этапе подготовки к протоколу ЭКО (ЭКО/ИКСИ) ассоциировано с оптимизацией параметров как эффективности стимуляции, так и эмбриологического этапа.
Необходимо дальнейшее проведение исследований, направленных на совершенствование методик применения препаратов андрогенов и ингибиторов ароматазы в программах ВРТ у пациенток со слабым ответом яичников на стимуляцию.
Об авторах
Александра Игоревна Меркулова
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»
Автор, ответственный за переписку.
Email: merkulova.alexandra@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5555-2425
SPIN-код: 5109-0816
аспирант кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета
Россия, Санкт-ПетербургЛяиля Харрясовна Джемлиханова
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: dzhemlikhanova_l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6842-4430
SPIN-код: 1691-6559
канд. мед. наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета; врач — акушер-гинеколог отделения вспомогательных репродуктивных технологий
Россия, Санкт-ПетербургДарико Александровна Ниаури
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: d.niauri@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1556-248X
SPIN-код: 4384-9785
д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета; ведущий научный сотрудник гинекологического отделения с операционным блоком
Россия, Санкт-ПетербургАлександр Мкртичевич Гзгзян
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: agzgzyan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3917-9493
SPIN-код: 6412-4801
д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета; руководитель отделения вспомогательных репродуктивных технологий
Россия, Санкт-ПетербургИгорь Юрьевич Коган
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: ikogan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900
SPIN-код: 6572-6450
д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета; директор
Россия, Санкт-ПетербургИнна Отаровна Крихели
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: ikrikhely@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5439-1727
SPIN-код: 7356-6189
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий
Россия, Санкт-ПетербургНаталья Игоревна Тапильская
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
Email: tapnatalia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5309-0087
SPIN-код: 3605-0413
-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий; профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом детской и подростковой гинекологии
Россия, Санкт-ПетербургИрина Дмитриевна Мекина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-0813-5845
SPIN-код: 4682-8590
канд. биол. наук, старший научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий
Россия, Санкт-ПетербургЕлена Александровна Лесик
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: iagmail@ott.ru
канд. биол. наук, старший научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий
Россия, Санкт-ПетербургЕвгения Михайловна Комарова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-9988-9879
SPIN-код: 1056-7821
канд. биол. наук, научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Haahr T, Esteves SC, Humaidan P. Individualized controlled ovarian stimulation in expected poor-responders: an update. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):20. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0342-1.
- Chai J, Lee VC, Yeung TW, et al. Live birth and cumulative live birth rates in expected poor ovarian responders defined by the Bologna criteria following IVF/ICSI treatment. PLoS One. 2015;10(3):e0119149. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119149.
- Polyzos NP, Nwoye M, Corona R, et al. Live birth rates in Bologna poor responders treated with ovarian stimulation for IVF/ICSI. Reprod Biomed Online. 2014;28(4):469-474. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.11.010.
- Goldfarb JM. Cumulative pregnancy rates in women with poor ovarian response. Fertil Steril. 2018;109(6):1004-1005. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.02.011.
- Jeve YB, Bhandari HM. Effective treatment protocol for poor ovarian response: A systematic review and meta-analysis. J Hum Reprod Sci. 2016;9(2):70-81. https://doi.org/10.4103/0974-1208.183515.
- Busnelli A, Somigliana E. Prognosis and cost-effectiveness of IVF in poor responders according to the Bologna Criteria. Minerva Ginecol. 2018;70(1):89-98. https://doi.org/10.23736/S0026-4784.17.04132-6
- Prizant H, Gleicher N, Sen A. Androgen actions in the ovary: balance is key. J Endocrinol. 2014;222(3):R141-151. https://doi.org/10.1530/JOE-14-0296.
- van der Stege JG, Groen H, van Zadelhoff SJ, et al. Decreased androgen concentrations and diminished general and sexual well-being in women with premature ovarian failure. Menopause. 2008;15(1):23-31. https://doi.org/10.1097/gme.0b013e3180f6108c.
- Gleicher N, Kim A, Weghofer A, et al. Hypoandrogenism in association with diminished functional ovarian reserve. Hum Reprod. 2013;28(4):1084-1091. https://doi.org/10.1093/humrep/det033.
- Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, et al. ESHRE consensus on the definition of “poor responseˮ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011;26(7):1616-1624. https://doi.org/10.1093/humrep/der092.
- Tao J, Tamis R, Fink K, et al. The neglected morula/compact stage embryo transfer. Hum Reprod. 2002;17(6):1513-1518. https://doi.org/10.1093/humrep/17.6.1513.
- Bastu E, Buyru F, Ozsurmeli M, et al. A randomized, single-blind, prospective trial comparing three different gonadotropin doses with or without addition of letrozole during ovulation stimulation in patients with poor ovarian response. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;203:30-34. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.05.027.
- Cortinez A, De Carvalho I, Vantman D, et al. Hormonal profile and endometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients. Fertil Steril. 2005;83(1):110-115. https://doi.org/10.1016/ j.fertnstert.2004.05.099.
- Palomba S. Aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(5):1742-1747. https://doi.org/10.1210/jc.2014-4235.
- Pavone ME, Bulun SE. Clinical review: The use of aromatase inhibitors for ovulation induction and superovulation. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1838-1844. https://doi.org/10.1210/jc.2013-1328.
- Cantor A, Tannus S, Son WY, et al. A comparison of two months pretreatment with GnRH agonists with or without an aromatase inhibitor in women with ultrasound-diagnosed ovarian endometriomas undergoing IVF. Reprod Biomed Online. 2019;38(4):520-527. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.12.028.
- Ozmen B, Sonmezer M, Atabekoglu CS, Olmus H. Use of aromatase inhibitors in poor-responder patients receiving GnRH antagonist protocols. Reprod Biomed Online. 2009;19(4):478-485. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2009.05.007.
- Mol BW, Bossuyt PM, Sunkara SK, et al. Personalized ovarian stimulation for assisted reproductive technology: study design considerations to move from hype to added value for patients. Fertil Steril. 2018;109(6):968-979. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.037.
- Bosdou JK, Venetis CA, Dafopoulos K, et al. Transdermal testosterone pretreatment in poor responders undergoing ICSI: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2016;31(5):977-985. https://doi.org/10.1093/humrep/dew028.
- Guo J, Zhang Q, Li Y, et al. Predictive value of androgens and multivariate model for poor ovarian response. Reprod Biomed Online. 2014;28(6):723-732. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.02.009.
- Polyzos NP, Davis SR, Drakopoulos P, et al. Testosterone for poor ovarian responders: lessons from ovarian physiology. Reprod Sci. 2018;25(7):980-982. https://doi.org/10.1177/1933719116660849.
- Vaiarelli A, Cimadomo D, Ubaldi N, et al. What is new in the management of poor ovarian response in IVF? Curr Opin Obstet Gynecol. 2018;30(3):155-162. https://doi.org/10.1097/GCO.0000000000000452.
- Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, et al. Position statement: Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):405-413. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1864.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)