Объемообразующие вещества при малоинвазивной коррекции стрессового недержания мочи у женщин

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Стрессовое недержание мочи (СНМ) — непроизвольная потеря мочи, возникающая при повышении внутрибрюшного давления в результате кашля, чихания, физических нагрузок. Недержание мочи является одной из наиболее распространенных проблем в урогинекологии. Согласно систематическому обзору распространенность недержания мочи у женщин составляет от 1 до 42,2 %, доля СНМ — от 12,5 до 79 % [1]. Сформировано общее мнение, что недержанием мочи страдают рожавшие и пациентки пожилого возраста, но данное заболевание встречается у молодых, нерожавших женщин. Основными факторами риска недержания мочи для пациенток молодого и среднего репродуктивного возраста являются индекс массы тела, усиленные физические тренировки, а также дисплазия соединительной ткани [1, 2]. Среди россиянок распространенность данной проблемы составляет 33,6–36,8 %, а среди женщин старше 50 лет — 70 % [3]. Недержание мочи, нарушая качество жизни, влияет на психологическое благополучие [4].

Существуют различные консервативные и хирургические методики лечения. Наиболее эффективный метод лечения СНМ с длительным сохранением результата — оперативная коррекция с применением синтетических слингов (96,2 и 90,4 %, период наблюдения — 1 год и 5 лет) [5].

Однако часть пациенток отказываются от оперативного лечения в связи со страхом перед операцией, планированием родов и другими причинами, что заставляет специалистов разрабатывать модификации известных и вести поиск новых альтернативных методик. Распространенным консервативным методом лечения является тренировка мышц тазового дна (ТМТД). По данным А.И. Железняковой, низкая эффективность ТМТД (20,8 %) связана с необходимостью обучения для правильного выполнения упражнений и отсутствием высокой мотивации больных к регулярным тренировкам. Наиболее эффективны тренировки в режиме биологической обратной связи (75 %). Однако около 38 % женщин со СНМ резистентны к ТМТД даже после тщательных индивидуальных тренировок [6].

Инъекции объемообразующих веществ (ООВ) в парауретральные ткани представляют собой минимально инвазивную технику и являются часто выполняемой в мире процедурой по лечению СНМ наряду с установкой уретральных слингов, хотя отличаются от оперативного лечения меньшей продолжительностью эффекта. Вводимые вещества за счет создания дополнительного объема в парауретральной области увеличивают сопротивление мочеиспускательного канала, что способствует удержанию мочи [7]. Инъекции могут проводиться в амбулаторных условиях, без общей анестезии [8–11].

Стойкость эффекта и осложнения данной методики связаны со свойствами вводимых ООВ, реакцией окружающих тканей и организма в целом. Идеальное ООВ должно быть биосовместимым и неиммуногенным. Кроме того, ООВ не должны мигрировать, должны быть гипоаллергенными и не подвергаться деградации. Однако до сих пор не найдено идеального вещества, полностью соответствующего всем этим критериям.

В обзоре V. Kirchin и соавт. отмечают разнородность исследований, оценивающих уретральные инъекции ООВ. Авторы полагают, что необходимы дальнейшие исследования с объективной оценкой результата [8].

Цель данной работы состояла в представлении научных данных, основанных на современной доказательной информации об эффективности ООВ и их безопасности при лечении СНМ у женщин.

Объемообразующие вещества в лечении недержания мочи у женщин

Инъекции ООВ используют для лечения гастроэзофагеального рефлюкса, недостаточности надгортанника, а также для устранения морщин и увеличения объема мягких тканей в косметологии [12–14].

Инъекционные методики лечения недержания мочи имеют 120-летнюю историю. Первые вещества, вводимые парауретрально для лечения недержания мочи, вызывали выраженную воспалительную реакцию с дальнейшим разрастанием соединительной ткани и процессы склерозирования в месте введения, что приводило к компрессии мочеиспускательного канала. В 1900 г. исследователь R. Gersuny описал парауретральную инъекцию парафина при лечении СНМ [15]. В 1938 г. британский акушер B. Murless вводил морруат натрия в переднюю стенку влагалища 20 женщинам, что способствовало укреплению уретровезикального сегмента за счет образования фиброзной ткани в месте введения [16].

Впоследствии были описаны несколько других склерозирующих агентов, но их использование было осложнено чрезмерным рубцеванием, вагинальным кровотечением и тромбоэмболическими осложнениями. Позднее, в 1970-х годах, были предприняты попытки уретральных инъекций с политетрафторэтиленом. Политетрафторэтилен состоял из пасты, содержащей политетрафторэтилен, глицерин и полисорбат. Лечение осложнялось миграцией вещества (регионарные лимфатические узлы, легкие и мозг) и гранулематозной реакцией, приводящей к затрудненному мочеиспусканию и обструкции. Политетрафторэтилен в конечном счете был оставлен как ООВ [17].

В 1990-х гг. было изучено применение аутологичного жира в качестве ООВ. Из-за своей низкой иммуногенности и доступности аутологичный жир был привлекательным агентом. Тем не менее его эффективность была поставлена под сомнение в рандомизированном контролируемом исследовании, которое не показало различий с плацебо наряду с плохим профилем безопасности, связанным с жировой эмболией [18, 19].

В 1993 г. в США для уретральных инъекций начали применять «сшитый» глютаральдегидом бычий коллаген. E. Socol и соавт. изучили результаты инъекций полиакриламидного геля и бычьего коллагена у 345 женщин со СНМ. Через 12 мес. 47,2 % пациентов после инъекций полиакриламидного гидрогеля и 50 % пациентов после инъекций коллагенового геля сообщили о выздоровлении, а 77,1 и 70 % — об улучшении или выздоровлении соответственно [20]. Из-за местной воспалительной реакции и последующей резорбции коллагена потребовались повторные инъекции. В долгосрочных результатах инъекций коллагена усомнились E. Gorton и соавт., которые сообщили о субъективном улучшении только у 26 % женщин через 5 лет после лечения [21]. Осложнения включали отсроченные кожные реакции, артралгии, лобковый остеит, легочную эмболию и периуретральную инфильтрацию. У 3 % пациентов в связи с местным иммунным ответом и аллергической реакцией пришлось проводить аллергопробы [8]. Хотя коллаген широко не используется в настоящее время, большинство исследований выполнено с ним. Именно на его эффективность ориентируются при разработке новых объемообразующих агентов.

В качестве ООВ также применяли гидроксиапатит кальцин (Coaptite), оксид циркония (Durapshere), сополимер этилен винилового спирта (Tegress; Uryx), от которых впоследствии отказались в связи с большим количеством осложнений [22, 23].

К настоящему времени для лечения недержания мочи применяют несколько ООВ, обладающих своими преимуществами и недостатками. Силиконовый полимер (Macroplastique) состоит из водной суспензии поливинилпирролидона в качестве носителя и полидиметилсилоксанового прочного эластомера (силиконовые частицы). Большинство его силиконовых частиц более 100 мм, что снижает риск миграции от места введения. Однако размер частиц варьирует от менее 50 до более 400 мм. В метаанализе G. Ghoniem и C. Miller продемонстрировали улучшение при СНМ после введения Macroplastique в 75 % случаев после кратковременного наблюдения (<6 мес.), в 73 % — в среднесрочном периоде наблюдения (6–18 мес.) и в 64 % — в отдаленном периоде (>18 мес.). Исследователи пришли к выводу, что силикон является безопасным и долговечным инъекционным агентом для лечения СНМ [24]. Данный наполнитель широко применяют в США. M. Serrati и соавт. изучали отдаленные результаты введения Macroplastique (более 3 лет) у 85 пациентов: 49 % пациенток объявили себя вылеченными, 47 % — были объективно излечены. Многомерный анализ показал, что операции в области малого таза в анамнезе и низкая квалификация хирурга предсказывали субъективную и объективную неудачу лечения [25]. Не было выявлено клинически значимых различий в исходах заболевания между случаями симметричного и асимметричного расположения ООВ по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [26]. Но несмотря на то что силикон считают инертным, недавно было сообщено о двух пациентках с неудачей инъекции вследствие иммунного отторжения, о формировании субуретральной гранулемы [27]. D. Rodriguez и соавт. проводили ретроспективное исследование, в котором у 18 (2 %) пациенток после лечения СНМ с применением силиконового полимера в течение 5 лет была выявлена эрозия мочеиспускательного канала или шейки мочевого пузыря. Пациентки жаловались на тазовые боли, гематурию, частые рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей, прерывистое мочеиспускание, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, никтурию. Имплантат был удален [28]. G. Ghoniem и C. Miller провели метаанализ 24 статей, опубликованных с 1990 по 2010 г., с участием 958 пациенток по результатам применения Macroplastique. Частота инфекции мочевыводящих путей составила 3 %, временной задержки мочи — 7 %, недержания мочи — 7 %, временной дизурии — 50 % [24].

В 2011 г. появился новый наполнитель — силиконовый эластомер, «сшитый» винилдиметилполидиметилсилоксаном (Urolastic). Он полимеризуется in situ в однородный эластомер, оставаясь гибким и адаптируясь к окружающей среде, что снижает риск миграции [29]. A. De Vries и соавт. сообщили о субъективном улучшении в течение 12–25 мес. у 88–76 % пациентов. Среди осложнений в 24–33 % случаев были зарегистрированы острая задержка мочи, тазовые боли, эрозия влагалища. Данный наполнитель вызвал эрозию влагалища у 24,6 % женщин, что потребовало иссечения имплантата у части пациенток [30].

Полиакриламидный гель (Bulkamid) состоит из 2,5 % сшитого полиакриламида и 97,5 % воды. Гидрогель не подвергается биологическому разложению. Клетки соединительной ткани проникают в гидрогель и образуют прочную сеть тонких волокон, которые закрепляют гель в месте введения [31]. В Европе Bulkamid в качестве ООВ стали применять с 2006 г. В систематическом обзоре 8 исследований, включающих 767 пациентов, A. Kasi и соавт. показали сохранение эффекта по уменьшению недержания через год после инъекции с полиакриламидным гелем [32]. В наиболее крупном рандомизированном ретроспективном исследовании участвовали 1200 пациенток со СНМ и смешанным недержании мочи с преобладанием стрессового компонента, прошедших курс лечения инъекциями полиакриламидного геля. Наблюдались в течение 7 лет 388 пациенток. После первой инъекции у 67,1 % пациенток отмечено выздоровление и улучшение (у 16,5 % — выздоровление, у 50,6 % — улучшение), 11,1 % женщин сообщили об отсутствии изменений и 2,3 % — об ухудшении недержания мочи, 19,5 % — подверглись в дальнейшем другому хирургическому лечению. В среднем через 9 мес. 127 пациенток прошли повторную процедуру лечения полиакриламидным гидрогелем, из которых в течение 7-летнего периода наблюдения в 15 % случаев произошло выздоровление, в 46,5 % — улучшение, 18,1 % пациенток подверглись другому хирургическому лечению из-за отсутствия эффекта. После инъекций у 3,5 % пациенток зарегистрированы инфекции мочевых путей, у 15,3 % — увеличение времени опорожнения мочевого пузыря, у 8,6 % — никтурия, у 0,3 % — острая задержка мочи, у 0,3 % — дизурия, у 9,6 % — учащенное мочеиспускание [33].

Препараты на основе гиалуроновой кислоты (ГК) широко используют в настоящее время как объемообразующие агенты в косметологии и при лечении недержания мочи. ГК участвует в процессах регенерации, восстановления тканей, ангиогенезе, морфогенезе. При экзогенном введении ГК тормозит миграцию лимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов периферической крови, не уменьшая активности эпителиальных клеток и фибробластов [34]. Для лечения СНМ применяют препараты высокомолекулярной ГК, стабилизированной адъювантами («сшитой»). ГК может оказывать разные эффекты в зависимости от плотности, метода и степени «сшивания». Известно, что ГК высокой плотности оказывает антифиброзное действие [35], прекрасно биосовместима, гипоаллергенна, нетоксична. Препараты на основе ГК отличаются от других используемых ООВ низкой иммуногенностью, способностью биодеградировать до нетоксичных веществ. Их конечными продуктами являются водорастворимые продукты нормального метаболизма, которые либо выводятся из организма естественным путем, либо претерпевают дальнейшую цепочку химических превращений вплоть до углекислого газа и воды [36]. Выраженность и длительность эффекта при введении ГК зависят от концентрации вещества, введенных в ее состав адъювантов и, соответственно, скорости биодеградации конкретного препарата. В зависимости от длительности биодеградации различные производители гарантируют определенную продолжительность эффекта препаратов ГК.

ГК, «сшитая» декстарномером (Zuidex), представляет собой комплекс из нерастворимых в воде микросфер декстраномера, взвешенных в геле ГК высокой плотности неживотного происхождения. Микросферы декстраномера обладают размером от 80–250 мкм и не способны к фрагментации. Наполнитель биосовместим и не мигрирует в различные органы и ткани [8]. Согласно данным проспективного исследования оценки эффективности лечения пациенток со СНМ инъекциями Zuidex уровень излечения через 12 нед. и 12 мес. составил 60 и 62 % соответственно. Через 12 нед. эффективность лечения составила 78 % и через 12 мес. — 77 % [37]. Позднее разработана интрауретральная техника введения препарата на основе ГК, «сшитой» микросферами декстраномера, с применением запатентованного устройства для введения в средней трети мочеиспускательного канала (Urodex). Согласно И.А. Аполихиной, через 6 нед. наблюдения 90,3 % пациентов отмечали клиническое улучшение, через 3 мес. эффективность снижалась на 10 %, через 12 мес. — еще на 30 % [38].

Несмотря на эффективное действие препарата Zuidex, проблемы, связанные с высоким риском образования псевдокист мочеиспускательного канала, привели к отказу от его использования в ряде стран, в том числе США. Так, в серии из 35 пациентов с СНМ, получивших интрауретральные инъекции ГК, стабилизированной декстарномером, D. Lightner и соавт. наблюдали 4 пациентов с образованием псевдокист мочеиспускательного канала и его обструкцией, в связи с чем было осуществлено оперативное лечение [39]. В 2007 г. E. Elzayat и соавт. проводили исследование на крысах с применением ГК с декстраномером, в котором при гистологическом исследовании был обнаружен фиброз имплантата и парауретральной области. Оказалось, что данные явления обусловлены стимулирующим влиянием микросфер декстраномера на синтез новых коллагеновых волокон и миграцию фибробластов [40], что может объяснять образование псевдокист. Европейская ассоциация урологов также не рекомендует для лечения СНМ препараты ГК с декстраномером в связи с высоким риском развития побочных эффектов, среди которых — образование псевдокист при интрауретральных инъекциях ГК [41].

Несомненно, на эффекты высокоплотной ГК влияет агент для сшивания (адъювант), поэтому необходим дальнейший поиск и исследование препаратов ГК, стабилизированной различными веществами. «Сшитую» ГК широко используют в косметологии для коррекции морщин и увеличения мягких тканей. В косметологии в качестве сшивающих агентов широко применяют дивинилсульфон и бутадиол диглицидиловый эфир [14]. Г.Ш. Закирова и соавт. в течение года наблюдали 35 женщин, которым выполняли коррекцию морщин лица и шеи с помощью филлеров на основе «сшитой» бутадиол диглицидиловым эфиром ГК. Среди осложнений отмечены экхимозы, петехии, зуд, отечность, покраснение, болезненность, которые проходили в течение 7 дней после инъекций. Через 12 мес. проводили УЗИ мягких тканей места инъекций. По мнению авторов, ГК, «сшитая» бутадиол диглицидиловым эфиром, является эффективной и безопасной. Только у одной пациентки по данным УЗИ было выявлено три очага уплотнения в области красной каймы губ. Данную реакцию исследователи связали с наличием у больной аутоиммунной патологии (аутоиммунный тиреоидит) и очагов хронической инфекции [42]. Дополнительные вещества (адъюванты) в препаратах для «сшивания» ГК могут служить причиной развития аутоиммунного воспалительного синдрома (ASIA). Термин ASIA предложил израильский иммунолог Иегуда Шонфельд в 2011 г. для обозначения предположительно аутоиммунного заболевания, провоцируемого адъювантами. Существует риск развития перекрестной аутоиммунной реакции на компоненты собственных продуктов соединительной ткани и особенно ГК, которая может проявляться артралгией суставов любой анатомической области, миалгией, кожными реакциями по типу васкулита, эритемы области лица и декольте, немотивированным подъемом температуры тела выше 36,9°, лимфаденопатией, немотивированной усталостью, повышенной ломкостью ногтей и волос [43]. Таким образом, наличие аутоиммунных заболеваний является противопоказанием для применения препаратов модифицированной адъювантом ГК.

И.А. Аполихиной и соавт. представили результаты лечения 19 пациенток с подтвержденным СНМ, которые подверглись инъекциям ГК, обогащенной тромбоцитами. В течение 3 мес. у всех пациентов произошло клиническое выздоровление. В 12 случаях потребовалось двукратное введение с интервалом 6 мес., у 6 пациенток в течение 12 мес. отмечен выраженный клинический эффект. В результате аллергической реакции на анестезию одна пациентка была исключена из исследования, у остальных пациенток осложнения отсутствовали в течение 12 мес. [44]. Ранее мы сообщали об эффективном (91,7 %) в течение года парауретральном применении препарата 2 % стабилизированной ГК при лечении СНМ у 26 пациенток с минимальным количеством осложнений [45].

Применяемые в настоящее время наполнители характеризуются разным механизмом действия, который определяет долгосрочность эффекта. В зависимости от механизма действия можно выделить два типа ООВ. Вещества первого типа содержат твердые микрочастицы в абсорбируемой жидкости или гелевом носителе, способные вызывать воспаление с формированием фиброзной ткани в месте нахождения частиц. Данные ООВ включают силиконовый полимер, гидроксиапатит кальция, оксид циркония с углеродным покрытием, сополимер полиакрилата и полиспирта. Ко второму типу ООВ относят гомогенные гели без твердых частиц, среди которых наиболее известны полиакриламидный гидрогель и препараты «сшитой» ГК. Их лечебный эффект основан на создании дополнительного объема без явлений фиброза [23]. В силу разнородности исследований, разных методов оценки эффективности различных наполнителей в лечении СНМ сложно проводить сравнительную характеристику для определения наиболее эффективного ООВ.

Согласно метаанализу 2020 г., проведенному G. Capobianco и соавт., частота улучшений у женщин со СНМ и смешанным недержанием мочи при использовании ООВ в исследованиях с периодом наблюдения год и менее и более года составила 46,0 и 57,0 % соответственно. Частота излечения женщин при наблюдении год и менее и более года составила 26,0 и 21,0 % соответственно. При лечении ООВ в 0,4 % случаев выявлены осложнения: вагинальные инфекции, раздражение, ухудшение недержания мочи [11].

Метаанализ Leone Roberti U. Maggiore и соавт. показал, что объективно излечение после слинговых операций лучше, но субъективно результаты существенно не отличаются от результатов при использовании инъекций ООВ [46]. По данным Кокрановского обзора 2017 г., хирургические методы лечения наиболее эффективные и наименее безопасные по сравнению с применением наполнителей, но эффективность лечения может быть различной в зависимости от механизма развития СНМ [8]. Патогенез СНМ связан с недостаточностью сфинктера мочеиспускательного канала и/или гипермобильностью мочеиспускательного канала [47, 48]. Гипермобильность мочеиспускательного канала приводит к отсутствию равной передачи давления с мочевого пузыря на мочеиспускательный канал. Недостаточность сфинктера мочеиспускательного канала обусловливает недостаточное смыкание мочеиспускательного канала за счет слабости гладких, поперечно-полосатых мышц сфинктера и может быть результатом повреждения иннервации либо структур сфинктера [49], что приводит к более выраженной форме СНМ, чем ее гипермобильность [50, 51]. Эти два состояния могут сочетаться, что затрудняет выбор тактики лечения. При гипермобильности мочеиспускательного канала и/или недостаточности сфинктера мочеиспускательного канала хорошо показали себя синтетические слинги. Однако при изолированной недостаточности сфинктера мочеиспускательного канала синтетические слинги могут быть менее эффективными, в то время как лечение ООВ достаточно результативно. В нескольких исследованиях выявлено, что наполнители могут быть также эффективны и при гипермобильности мочеиспускательного канала [52–54].

Оптимальная техника инъекции еще не стандартизована [11]. Интрауретральные и парауретральные инъекции оказались одинаково эффективными, но при интрауретральном введении необходимо проведение цистоскопии. Более высокая частота ранних послеоперационных осложнений в виде острой задержки мочи установлена при парауретральном введении, возможно, из-за большего объема введенного вещества [8].

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов 2020 г. ООВ рекомендованы при лечении СНМ женщинам, заинтересованным в лечении с низким уровнем риска осложнений, проинформированным о недолгосрочном эффекте и возможном повторном лечении недержания мочи [41]. В рекомендациях Американской ассоциации урологов указано, что ООВ могут применяться у женщин со СНМ, которые хотят избежать более инвазивного хирургического вмешательства, обеспокоены более длительным периодом восстановления после операции или испытывают недостаточное улучшение после предыдущего лечения недержания мочи. Однако данных, позволяющих рекомендовать одно инъекционное средство по сравнению с другими, недостаточно [55]. В Российских клинических рекомендациях также отмечено отсутствие стойкого влияния парауретральных инъекций ООВ на СНМ [56].

В случае неэффективности уретральных инъекций возможно последующее оперативное лечение. В ретроспективном исследовании 43 пациентов со СНМ Koski и соавт. не обнаружили связи между предшествующими уретральными инъекциями и успехом последующей операции [57].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ООВ можно рассматривать как терапию первой линии при СНМ для пациенток, не желающих подвергаться оперативному лечению в связи с рисками осложнений и информированных о недолгосрочном эффекте [11]. Длительность действия и возможность осложнений при лечении СНМ инъекциями ООВ определяются характеристиками конкретного ООВ и способа введения. В последние годы появляются новые ООВ, эффект которых продолжают изучать. Перспективным направлением является применение новых ООВ на основе ГК с оптимальным выбором концентрации, степени «сшивания» и типа «сшивающего» агента для обеспечения максимальной продолжительности действия и минимальных побочных эффектов.

Об авторах

Елена Ивановна Русина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: pismo_rusina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8744-678X

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гинекологии и эндокринологии 

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Мария Михайловна Жевлакова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта

Email: gynecologist.spb@mail.ru

аспирант отделения гинекологии и эндокринологии 

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Список литературы

Дополнительные файлы