Применение эссенциальных фосфолипидов в лечении лекарственных поражений печени при беременности

Полный текст

Введение

Глобальная база данных VigiBase о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2016 г. содержит 13 208 000 отчетов о частоте развития лекарственных поражений печени (ЛПП), при этом за последний год она увеличилась на 18 % (1,984 млн новых случаев) [1]. Около 2–5 % случаев желтухи у госпитализированных пациентов обусловлено применением лекарственных препаратов, до 10 % всех случаев острого гепатита приходится на лекарственные поражения [2, 3]. Они же являются причиной 11 % случаев острой печеночной недостаточности в США [2, 4].

Совет международных организаций медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS, 1999) в 1999 г. выпустил документ, обобщающий результаты деятельности целого ряда международных рабочих групп с участием клинических экспертов и сотрудников ВОЗ и CIOMS, представителей фармацевтических направлений, в котором были согласованы определения отдельных терминов для описания побочных реакций на лекарственные средства (ЛС) [5].

CIOMS (1999) было предложено выделение нижеследующих типов повреждения печени:

• гепатоцеллюлярное повреждение — повышение только активности АЛТ > 2 × ВПН или R ≥ 5 (АЛТ — аланинаминотрансфераза; ВПН — верхний предел нормальных значений; ЩФ — щелочная фосфатаза; R — соотношение активности АЛТ/ЩФ);
• холестатическое повреждение печени — повышение активности ЩФ > 2 × ВПН или R ≤ 2;
• смешанное повреждение печени определяется в случаях, когда имеется повышение активности как АЛТ > 2 × ВПН, так и ЩФ. При этом 2 < R < 5.

Международной рабочей группой экспертов по ЛПП [6] было поддержано деление ЛПП на гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный типы на основании соотношения кратности показателей активности АЛТ и ЩФ и показателя R. Для оценки степени тяжести ЛПП может быть использована система, созданная G.P. Aithal et al. (2011) [7], а также любая другая система, имевшая широкую апробацию при ЛПП [8]. Методами оценки являются измерения активности АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубина. Для отдельных фенотипов ЛПП существуют специфические критерии. Патогенез ЛПП различен в связи с разнообразием механизмов биотрансформации ЛС. Рассматриваются прямые гепатотоксические эффекты, обусловленные нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов. Имеются данные о генетической природе дефектов в работе ферментов семейства цитохромов Р450 [9]. В настоящее время индексировано более 1000 изоформ Р450. При нарушении конъюгации метаболитов с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом происходит блокирование образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведение их в кровь и желчь. На каждом из указанных этапов биотрансформации лекарственного средства возможно подключение субклеточных механизмов воспаления с активацией каспаз, фрагментацией ДНК, повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом. Итогом этих нарушений биотрансформации является апоптоз клетки [10–12]. Немаловажную роль в развитии ЛПП играет блокада ферментов дыхательной цепи, приводящая к снижению продукции аденозинтрифосфата, изменению метаболизма жирных кислот и инициированию различных вариантов стеатоза.

К факторам риска лекарственно индуцированного поражения печени относят: женский пол, возраст старше 40 лет, беременность, ожирение, лекарственную полипрагмазию, длительный прием и высокую дозировку лекарственных препаратов, наличие хронических заболеваний печени [12, 13].

Беременность относится к факторам риска развития ЛПП. Во время беременности возрастает нагрузка на печень в связи с необходимостью инактивации половых гормонов, синтезируемых в повышенном количестве в плаценте, а также потребностью в обезвреживании продуктов жизнедеятельности плода и обеспечении его пластическим материалом. При беременности происходит ряд физиологических изменений, которые могут влиять на всасывание, распределение, метаболизм, выведение лекарственных препаратов и повышать их гепатотоксическое действие. К ним относятся: увеличение pH желудочного сока, снижение перистальтики кишечника, повышение сердечного выброса, повышение скорости клубочковой фильтрации [14].

В последние годы в литературе обсуждается риск нарушения функции печени у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), использования гормональных препаратов на этапе планирования и в течение беременности для лечения и профилактики невынашивания [15–17]. Так, частота нарушения функции печени у женщин после применения ВРТ возрастает в 6,5 раза по сравнению с естественно наступившей беременностью [16].

Течение беременности у женщин с нарушением функции печени сопряжено с развитием акушерских осложнений. Ряд авторов [15, 16] отмечает взаимосвязь между нарушением функции печени в первой половине беременности и высокой частотой невынашивания, развития плацентарной недостаточности, повышенной частотой кесарева сечения, рождения детей с низкой массой тела и перинатальными осложнениями. В исследовании E. Mei-Dan (2013) отмечено, что повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) в первые 20 недель беременности приводит к увеличению частоты развития тяжелого гестоза [18].

Диагностика лекарственных поражений печени основывается на тщательном сборе анамнеза о применяемых препаратах с учетом дозы и длительности приема, исключении вирусного, аутоиммунного гепатита и других форм патологии печени. Особо важна в постановке диагноза ЛПП оценка биохимических показателей функции печени в сыворотке крови, таких как активность АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержание общего билирубина, активность которых наиболее часто изменяется при ЛПП. Для выявления причинно-следственных взаимосвязей между приемом ЛС и поражением печени рекомендуется использовать шкалу RUCAM (Метод оценки причинности Roussel Uclaf (Roussel Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM) [19, 20]. Последние обновления RUCAM выпущены в 2016 г. [21].

Специфической терапии ЛПП, индуцированных любым ЛС, основанной на принципах доказательной медицины, не существует. Единственным доказанным антидотом при ЛПП, вызванном передозировкой парацетамола, является N-ацетил L-цистеин [22]. При подтверждении иммунологических механизмов поражения печени обосновано назначение стероидов [2, 22]. При первых клинических симптомах ЛПП необходимо прекращение приема всех препаратов. У пациентов с минимальным, умеренным и преходящим лекарственно индуцированным повышением активности аминотрансфераз, отсутствием клинических симптомов болезней печени лечение может быть продолжено с максимальным сокращением лекарственной нагрузки, тщательным контролем лабораторных показателей «печеночной панели» и клинических симптомов. С учетом многофакторного патогенеза ЛПП с развитием в конечном счете нарушения структуры и функции гепатоцитов оправдано назначение препаратов, способствующих восстановлению их мембраны, обладающих антиоксидантным эффектом, препятствующих индукции апоптоза гепатоцитов и имеющих минимальные взаимодействия с препаратами базисной терапии.

Наибольшее число исследований по лечению и профилактике ЛПП осуществлено в группах онкологических больных при проведении полихимиотерапии, а также при применении противотуберкулезных препаратов. Согласно имеющимся рекомендациям в указанных клинических ситуациях профилактическим и лечебным эффектом обладают адеметионин, урсодезоксихолевая кислота и многокомпонентный препарат ремаксол, эссенциальные фосфолипиды и бициклол [23–29]. К сожалению, точные механизмы действия гепатопротекторов изучены недостаточно, отсутствуют достоверные научные данные о безопасности и эффективности их использования при беременности. Так, гепатопротекторы адеметионин и силимарин противопоказаны при беременности в I и II триместрах. В ряде исследований [15, 30] описан опыт эффективного использования препарата урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк) в лечении ЛПП во II триместре беременности.

К гепатопротекторам, разрешенным к использованию в любые сроки беременности, относятся препараты эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). ЭФЛ играют важную роль в формировании клеточных мембран, участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клеток, а также стимулируют активность различных ферментных систем (системы цитохром P450, глутатионзависимых ферментов, супероксиддисмутазы, фосфолипаз), в связи с чем целесообразно применение ЭФЛ для коррекции функциональных и структурных нарушений печени при ее лекарственном повреждении.

Главный компонент ЭФЛ — фосфатидилхолин, в молекуле которого одна из трех гидроксильных групп глицерина связана с фосфорной кислотой и посредством эфирной связи соединена с холином. Фосфатидилхолин занимает 50–70 % липидного компонента мембран цитоплазматической сети гепатоцитов. Гепатопротекторный эффект ЭФЛ реализуется путем встраивания их молекул непосредственно в структуру поврежденных гепатоцитов, устранения дефектов и восстановления барьерной функции мембран. Нормализация структуры клеточных мембран способствует снижению активности перекисного окисления липидов и образованию свободных радикалов. ЭФЛ оказывают антиоксидантное действие, защищают митохондриальные и микросомальные ферменты от повреждения, поддерживают репарацию мембран, подавляют синтез коллагена миофибробластами печени (антифибротический эффект).

В работах ряда исследователей [31, 32] показана высокая эффективность препаратов ЭФЛ в лечении токсических поражений печени, в том числе вызванных лекарственными препаратами.

Однако, несмотря на широкое использование препаратов этой группы, в литературе отсутствуют исследования их эффективности при лечении ЛПП у беременных. В предыдущих исследованиях была показана возможность использования ЭФЛ для снижения активности аминотрансфераз у беременных с наличием жирового гепатоза и стеатогепатита [33, 34].

Целью работы явилась оценка эффективности ЭФЛ для лечения лекарственного поражения печени при беременности.

Материалы и методы

С 2012 по 2016 г. в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» обследованы 67 беременных, которые имели клинико-биохимические проявления лекарственно индуцированного цитолитического синдрома: 58 из них (основная группа) получали терапию ЛПП гепатопротекторами, у 9 женщин (группа сравнения) лечение ЭФЛ не проводилось.

Критерии включения в основную группу и группу сравнения: I триместр беременности, гормональная терапия в анамнезе, диагностированный цитолитический синдром. Критерии исключения: вирусные гепатиты, желчнокаменная болезнь, аутоиммунные заболевания печени, сахарный диабет и наличие раннего токсикоза беременных.

С целью диагностики состояния печени оценивались биохимические показатели: активность аланинаминотрансферазы (АЛТ, ЕД/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ, ЕД/л), общей щелочной фосфатазы (ОЩФ, ЕД/л), γ-глутамилтрансферазы (ГГТ, ЕД/л), лактатдегидрогеназы (ЛДГ, ЕД/л), глутаматдегидрогеназы (ГлДГ, ЕД/л), холинэстеразы (кЕД/л), уровень общего билирубина (мкмоль/л), общего белка (г/л), альбумина (г/л) и желчных кислот (мкмоль/л). Определение этих биохимических показателей проводили с использованием наборов реактивов фирмы Beckman Coulter (США) на аппарате Beckman Coulter Uni Cel DxC600 (США). Всем пациенткам выполнялось ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Диагноз ЛПП устанавливался с учетом клинико-анамнестических данных (прием гормональных препаратов на этапе планирования и/или в I триместре беременности), исключения других возможных причин поражения печени, положительного эффекта после отмены/снижения дозировок гормональных препаратов. У обследованных женщин ЛПП проявлялось гипераминотрансфераземией, в ряде случаев — повышением активности ГГТ, ГлДГ и редко уровня билирубина.

Для исключения у обследованных беременных острых и обострения хронических гепатитов определяли маркеры вирусных гепатитов (анти-HAV, HBsAg, анти-HCV). Для исключения аутоиммунного поражения печени проводилось определение антинуклеарного фактора в сыворотке крови ИФА-методом (в качестве основного метода скрининга антинуклеарных антител, как маркера аутоиммунного поражения печени).

Всем пациенткам с диагностированным ЛПП были отменены гормональные и другие лекарственные препараты или их дозировка максимально снижена. Пациенткам основной группы проводилась терапия гепатопротекторами: ЭФЛ (внутривенно Эссенциале Н в дозировке 5,0 мл в течение 7–10 дней, затем капсулы Эссенциале Форте Н 300 мг по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2–3 недель). У пациенток с признаками билиарного сладжа по данным УЗИ использовался регулятор желчеотделения растительного происхождения (таблетки Хофитол 0,2 г по 2 таблетки 3 раза в день).

Для оценки результатов лечения ЛПП через 2 и 4 недели исследовались биохимические показатели в сыворотке крови: активность АЛТ, АСТ, ГГТ, ГлДГ, содержание общего билирубина, общего белка, альбумина.

У всех беременных проведен проспективный анализ течения беременности и исходов родов.

Результаты исследования

Средний возраст в исследуемых группах составил 32,4 ± 4,7 и 31,6 ± 3,8 года. У обследованных пациенток были исключены: сахарный диабет, желчнокаменная болезнь, ожирение. Средний индекс массы тела в основной группе и группе сравнения составил 23,5 ± 1,8 и 22,9 ± 1,7. Срок беременности, при котором диагностировали ЛПП, составил 8,9 ± 3,1 недели.

В естественном цикле беременность наступила лишь у 1/3 обследованных женщин. Беременность после ЭКО имели 46 % обследованных, после стимуляции овуляции — 12,8 %, отмены гормональных контрацептивов — 11,7 %. Во время беременности все пациентки получали гормональную терапию с целью профилактики невынашивания или лечения угрозы прерывания беременности: только гестагенные препараты — 17 % женщин, гестагены и эстрогены — 83 %, у 38 % беременных в комплексной гормональной терапии применялись препараты ХГЧ и метипред.

У обследованных женщин гормональная терапия проводилась длительно — в течение 35 ± 1,7 дня и, как правило, дозировка препаратов превышала средние рекомендованные в инструкции по применению. В первом триместре у женщин основной группы гормональная терапия с целью профилактики и лечения невынашивания беременности в 35 % случаев сочеталась с антибактериальной терапией (препараты амоксиклав, джозамицин, цефалоспорины), в 31 % случаев — с терапией иммуноглобулинами (препараты Иммуновенин, Интратект). А также обследованным женщинам назначались препараты других групп: витаминно-минеральные комплексы (58 %), антиагреганты (30 %), антикоагулянты (23 %), препараты железа (8 %), уросептики (14 %). Кроме гормональных препаратов пациентки получали в среднем 7,7 ± 0,2 наименования лекарственных средств и биологически активных добавок.

У обследованных женщин активность общей ЩФ, ЛДГ, холинэстеразы, уровень общего белка, альбумина и желчных кислот соответствовали нормальным для беременных женщин значениям. Уровень общего белка и альбумина находился на уровне нижней границы нормальных значений, активность аминотрансфераз была повышена в 2,5–10 раз.

В зависимости от степени выраженности цитолитического синдрома в основной группе выделены две подгруппы: в 1-ю подгруппу включены беременные с показателями активности аминотрансфераз выше 100 ЕД/л, во 2-ю подгруппу — беременные с активностью аминотрансфераз ниже 100 ЕД/л. Группа сравнения была сопоставима со 2-й подгруппой по биохимическим показателям.

В табл. 1 представлены результаты исследования биохимических показателей в исследуемых группах до начала лечения ЛПП и через 2 и 4 недели после начала лечения.

 

Таблица 1. Результаты исследования биохимических показателей в исследуемых группах до и через 2 недели после лечения

Table 1. Results of the research of biochemical indicators in the study groups before and 2 weeks after treatment

Показатель	Единицы  измерения	1-я подгруппа, n = 32			2-я подгруппа, n = 26			Группа сравнения, n = 9
		До лечения	Через 2 недели после лечения	Через 4 недели после лечения	До лечения	Через 2 недели после лечения	Через 4 недели после лечения	До лечения	Через 2 недели после лечения	Через 4 недели после лечения
Активность АЛТ	ЕД/л	146 ± 7,8	75 ± 6,7**	60,1 ± 5,6**	72 ± 5,3	38,8 ± 2,4**	31,1 ± 3,2**	73,2 ± 4,1	52,5 ± 3,2*	46,4 ± 2,8*
	% снижения от исходного значения до лечения		48,6	58,9		46,1	56,8		28,2	36,6
Активность АСТ	ЕД/л	78,8 ± 6,3	38,8 ± 2,5**	32,8 ± 3,1**	39,4 ± 2,0	24,4 ± 2,3**	22,3 ± 3,2**	41,1 ± 2,8	35,6 ± 2,0*	33,1 ± 2,7*
	% снижения от исходного значения до лечения		50,7	58,7		38	44,2		13,4	19,7
Общий билирубин	мкмоль/л	13,8 ± 1,03	8,5 ± 0,47*	7,8 ± 0,9*	12,1 ± 1,2	10,1 ± 0,95	–	12,6 ± 1,3	11,8 ± 1,4	–
	% снижения от исходного значения до лечения		38,4	42,8
Активность ГГТ	ЕД/л	50,5 ± 4,3	32,3 ± 2,07*	31,8 ± 1,9*	38,2 ± 3,5	28,2 ± 2,26*	27,4 ± 3,1*	32,2 ± 3,2	31,8 ± 2,8	–
	% снижения от исходного значения до лечения		36	36,6		26,1	28,5
Общая щелочная фосфатаза (ЩФ), ЕД/л		144 ± 8,4	151 ± 9,7	–	130 ± 6,1	132 ± 6,9	–	126 ± 6,7	127 ± 7,2	–
Активность ГлДГ	ЕД/л	6,4 ± 1,1	5,8 ± 1,2	4,4 ± 0,8*	4,29 ± 0,5	4,32 ± 0,4	–	4,6 ± 0,8	4,3 ± 0,7	–
	% снижения от исходного значения до лечения			31,3
Активность ЛДГ, EД/л		290 ± 23,2	278,5 ± 19,4	–	265 ± 18,2	272,3 ± 20,1	–	270 ± 16,6	278 ± 17,8	–
Общий белок, г/л		62,1 ± 0,8	65,5 ± 0,9	–	66 ± 0,8	67 ± 0,7	–	65,2 ± 1,2	65,6 ± 1,1	–
Альбумин, г/л		34,1 ± 1,1	35,6 ± 1,2	–	35,8 ± 0,5	38,3 ± 1,4	–	36,3 ± 0,7	36,1 ± 1,2	–
Желчные кислоты, мкмоль/л		1,4 ± 0,2	2,0 ± 0,2	–	1,5 ± 0,12	1,78 ± 0,13	–	1,6 ± 0,16	1,7 ± 0,21	–
Активность холинэстеразы, кEД/л		6,522 ± 1,2	5,913 ± 1,1	–	6,221 ± 0,9	6,324 ± 1,2	–	6,744 ± 0,9	6,672 ± 0,8	–
Примечание. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 по отношению к аналогичным показателям до лечения

 

У беременных 1-й подгруппы было отмечено повышение активности ГГТ, средний показатель соответствовал верхней границе нормальных значений (50,5 ± 4,3 ЕД/л), однако у 72 % пациенток активность фермента была выше нормы. У 32 % беременных 1-й подгруппы наблюдалось повышение активности ГлДГ (6,4 ± 1,1 ЕД/л). Во второй подгруппе и группе сравнения характерным было повышение активности АЛТ и АСТ на фоне нормальных значений других показателей.

В основной группе и группе сравнения было зарегистрировано снижение активности аминотрансфераз через 2 и 4 недели после начала лечения ЛПП.

В основной группе через 2 недели после начала лечения активность АЛТ снизилась на 47,2 %, АСТ — на 44,3 %. Через 4 недели после начала лечения показатели активности АЛТ и АСТ снизились на 57,3 и 51,2 % соответственно по сравнению с показателями до лечения. Кроме этого, на фоне лечения ЭФЛ в основной группе через 2 недели нормализовалась активность ГГТ.

В группе сравнения через 2 недели от начала лечения активность АЛТ снизилась на 28,2 %, АСТ — на 13,4 % и через 4 недели — на 36,6 и 19,7 % соответственно по сравнению с показателями до лечения (рис. 1 и 2), что подтверждает лекарственно индуцированный генез цитолитического синдрома.

 

Рис. 1. Динамика активности АЛТ (%): * p < 0,05, ** p < 0,01 по отношению к аналогичным показателям до лечения; ∆ — за 100 % взят уровень активности АЛТ и АСТ до начала лечения лекарственного поражения печени

 

Рис. 2. Динамика активности АСТ (%): * p < 0,05, ** p < 0,01 по отношению к аналогичным показателям до лечения; ∆ — за 100 % взят уровень активности АЛТ и АСТ до начала лечения лекарственного поражения печени

 

Таким образом, темпы снижения активности аминотрансфераз в исследуемых группах различались: в основной группе снижение активности АЛТ и АСТ происходило быстрее, чем в группе сравнения.

В 1-й подгруппе через 2 недели после начала лечения активность АЛТ снизилась на 48,6 %, АСТ — на 50,7 %. Через 4 недели активность АЛТ и АСТ снизились на 58,9 и 58,7 % соответственно и нормализовалась активность ГлДГ.

Во 2-й подгруппе активность АЛТ и АСТ через 2 недели снизились на 46,1 и 38 % соответственно, через 4 недели — на 56,8 и 44,2 % по сравнению с показателями до лечения.

У 51 % пациенток в первой подгруппе и в группе сравнения уровень активности аминотрансфераз оставался повышенным во II триместре беременности. При сроке беременности 17,3 ± 4,2 недели показатели активности составляли АЛТ 54,4 ± 7,8 ЕД/л и АСТ 37,2 ± 5,4 ЕД/л, что потребовало дополнительного курса гепатопротекторной терапии. У женщин второй подгруппы во втором триместре беременности эти показатели соответствовали нормальным значениям: АЛТ 34,5 ± 7,5 ЕД/л и АСТ 26,2 ± 5,3 ЕД/л.

Четырем пациенткам из первой подгруппы со значениями активности аминотрансфераз выше 300 ЕД/л проводился курс мембранного плазмафереза (по 3 сеанса).

На рис. 1 и 2 отражена динамика уровня активности аминотрансфераз в 1-й и во 2-й подгруппах и группе сравнения.

В группе сравнения снижение активности аминотрансфераз через 2 и 4 недели после отмены лекарственных препаратов было менее значимым, чем в основной группе, получающей лечение препаратами ЭФЛ. Достоверно более быстрая динамика снижения активности аминотрансфераз на фоне терапии препаратами ЭФЛ свидетельствует об их эффективности в купировании цитолитического синдрома у беременных с ЛПП.

Течение и исходы беременности проанализированы у 64 женщин (96 %). Частота самопроизвольного выкидыша в I и во II триместрах в исследуемых группах составила 12,5 %. Преждевременные роды произошли у 26,5 % женщин в сроках 22,5–37 недель.

В III триместре у 41 (64 %) женщины беременность осложнилась гестозом. Средний срок беременности, в котором появились симптомы гестоза, в группах составил 29,5 ± 2,9 недели. Гестоз легкой степени тяжести наблюдался у 56 % обследованных, в остальных случаях был диагностирован гестоз средней и тяжелой степеней тяжести.

Срочными родами беременность завершилась только у 61 % женщин. Операцией кесарева сечения родоразрешены 51,2 % женщин.

По экстренным показаниям прооперированы 45 % женщин. Основными показаниями для экстренного родоразрешения были начавшаяся гипоксия плода, отсутствие эффекта от терапии гестоза или нарастание тяжести гестоза. В плановом порядке операция кесарева сечения выполнена у 55 % женщин в связи с несостоятельностью рубца на матке после кесарева сечения, предлежанием плаценты, общеравномерносуженным тазом.

Выводы

1. К факторам риска развития лекарственного поражения печени при беременности относятся: повторные протоколы ЭКО и стимуляция овуляции в течение 6 месяцев, предшествующих беременности, длительный прием эстрогенных и гестагенных препаратов при беременности, одновременный прием четырех и более лекарственных препаратов, многоплодная беременность, синдром гиперстимуляции яичников.
2. Развитие цитолитического синдрома у беременных требует отмены или максимального снижения применяемых лекарственных препаратов.
3. Использование препаратов эссенциальных фосфолипидов эффективно в лечении цитолитического синдрома у беременных с лекарственным поражением печени.
4. Беременные с цитолитическим синдромом в I триместре составляют группу риска по невынашиванию беременности и развитию гестоза.

Об авторах

Людмила Константиновна Пальгова

ФГБУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: l_palgova@mail.ru

профессор научно-клинического и образовательного центра гастрорэнтерологии и гепатологии

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Витальевна Борисова

ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

Email: irena_irbis@mail.ru

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Владимировна Жесткова

ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

Email: Zhestkova@me.com

канд. мед. наук, руководитель НКО

Россия, Санкт-Петербург

Марина Анатольевна Тарасова

ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

Email: tarasova@ott.ru

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы