Role of pregravid diet and metformin in the prophylaxis of gestational diabetes and its complications

Full Text

Распространенность гестационного сахарного диабета (ГСД), так же как и сахарного диабета 2-го типа (СД2), неуклонно растет во всем мире. В Европе распространенность ГСД в 2010 г. составила 20,7 %, а к 2030 г. прогнозируется ее рост до 49,3 % [1]. В общей популяции разных стран распространенность ГСД варьирует от 1 до 14 %, составляя в среднем 7 % [2]. Признано, что ГСД представляет собой серьезную медико-социальную проблему прежде всего потому, что ассоциирован с развитием акушерских и перинатальных осложнений. Доказана прямая связь между частотой неблагоприятных перинатальных исходов и уровнем материнской гликемии [3]. Кроме того, ГСД выступает фактором риска развития ожирения, СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний у матери и ее потомства в будущем [2]. Важнейшими факторами риска развития ГСД являются ожирение, наследственная предрасположенность, любые нарушения углеводного обмена в анамнезе, глюкозурия [2]. Мощным фактором риска служит метаболический синдром (МС) и инсулинорезистентность (ИР) [4]. Распространенность МС в общей популяции достигает 20–25 % в зависимости от региона и этнической принадлежности. Тяжесть МС прямо коррелирует со степенью ИР и количеством висцерального жира [5]. Наличие перечисленных факторов у женщин репродуктивного возраста при беременности, которая сама является состоянием физиологической ИР, сопровождается повышением частоты развития ГСД. В связи с перечисленным проблеме ГСД в последние годы уделяется повышенное внимание. В частности, в 2013 г. приняты новые критерии диагностики ГСД и его ведения [2]. Существенное внимание в этом документе уделено ранней диагностике этого состояния. Однако развитие ГСД предполагает, что на прегравидарном этапе независимо от наличия или отсутствия факторов риска у этих лиц уже имелось недиагностированное состояние предиабета или ИР. Рекомендации по прегравидарной подготовке пациенток этой группы отсутствуют. Между тем установлено, что модификация образа жизни, включая диетотерапию, а также применение метформина (МФ), в 30 % случаев предотвращает развитие СД2 у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенной гликемией натощак [6–8]. Задачи данной работы состояли в усовершенствовании метода диагностики состояния ИР, в оценке особенностей гормональной функции у женщин с предиабетом, а также влияния диетотерапии или применения МФ на прегравидарном этапе на развитие ГСД, акушерских и перинатальных осложнений.

Материалы и методы

Первый этап исследования проведен до 2015 г. В исследование была включена 61 пациентка с невынашиванием беременности в анамнезе с известным исходом беременности, который наступил после обследования и лечения. Все пациентки были в возрасте от 24 до 42 лет. У большинства из них (67,3 %) невынашивание было первичным. В анамнезе у 17 женщин были срочные и у 1 женщины преждевременные роды. Более чем у половины обследованных (63,9 %) наблюдалось привычное невынашивание беременности. Возраст менархе составлял в среднем 12,7 года. Раннее менархе в 11 лет было отмечено у 6 женщин, в возрасте 9 лет — у 2 женщин. У большинства обследованных менструальный цикл был овуляторным, у 11 женщин — с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ). У 6 женщин наблюдался вторичный поликистоз яичников. Бесплодие I степени отмечено у 3 женщин, бесплодие II степени — у 8 женщин. У подавляющего числа обследованных (90 %) были экстрагенитальные заболевания. Заболеваниями сердечно-сосудистой системы страдали 50,8 % пациенток, в том числе артериальной гипертензией — 16 (26,2 %), варикозной болезнью — 10 (16,4 %). У 49,2 % обследованных наблюдались заболевания щитовидной железы: аутоиммунный тиреоидит (АИТ) (31,2 %), диффузный нетоксический зоб (8,2 %) и узловой нетоксический зоб (9,8 %). Восемь пациенток получали заместительную терапию левотироксином в связи с субклиническим гипотиреозом. Вес тела обследованных находился в пределах 52–100 кг. Факторы риска СД2 включали ожирение I–IIcтепеней у 25 (41 %) и избыточную массу тела у 7 (11,5 %) женщин. Наследственная отягощенность по СД2 отмечена у 18 (29,5 %) пациенток. Всем пациенткам проведено комплексное обследование с использованием бактериологического, иммунологического, генетического, гормонального, эхографического методов исследования, а также выполнен пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы. Содержание глюкозы определяли в капиллярной крови, тест оценивали по критериям ВОЗ. Также определяли содержание инсулина в плазме крови натощак и через 2 часа после глюкозной нагрузки. Вычисляли индекс ИР натощак и после глюкозной нагрузки по описанной ранее модели: глюкоза (ммоль/л) × инсулин (мкМЕ/л)/22,5 [9]. Известно, что содержание инсулина в крови натощак и после глюкозной нагрузки достоверно коррелирует с индексом HOMA-IR [9, 10].

Второй этап исследования проводился с 2015 г. в связи с введением новых диагностических критериев ГСД и скрининга ГСД. В отличие от первого этапа при проведении ПГТТ содержание глюкозы определяли в плазме венозной крови, что потребовало разработки новых критериев оценки ИР. Представлены результаты обследования 59 женщин с известными исходами беременности, наступившей после прегравидарной подготовки в центре диагностики и лечения невынашивания беременности. Все пациентки были в возрасте от 22 до 40 лет. У большинства менархе наблюдалось в возрасте 12–14 лет; менархе в возрасте 9–11 лет отмечено у 9 лиц, в возрасте 15–17 лет — у 10 женщин. У 15 женщин (25 %) была недостаточность яичников, в том числе НЛФ — у 9, поликистоз яичников — у 6. Наиболее частым заболеванием половой сферы явился хронический эндометрит, установленный у 68,9 % обследованных. Невынашивание беременности отмечено в 96,75 случая, в том числе привычное — в 58,3 %. Неразвивающаяся беременность наблюдалась у 44 женщин (73,3 %). Бесплодие I степени было у 2 женщин, бесплодие II степени — у 9. Срочные роды отмечены у 15 женщин, преждевременные — у 2, антенатальная гибель плода зафиксирована в 4 случаях. Экстрагенитальные заболевания отмечены у 58,3 % обследованных, в том числе заболевания сердечно-сосудистой системы — у 10, желудочно-кишечного тракта — у 11, мочевыделительной системы — у 9. Заболевания щитовидной железы встречались у 13 женщин, в том числе АИТ — у 10. Заместительную терапию левотироксином получали 6 женщин в связи с гипотиреозом. Наследственная тромбофилия выявлена у 70 % обследованных, в том числе высокого риска — у 2 женщин. Ожирение I степени отмечено у 5 женщин, избыточная масса тела — у 13.

Результаты и их обсуждение

Результаты первого этапа опубликованы ранее [11]. Ниже приведены основные положения работы. В контрольную группу включены 14 женщин без наследственной предрасположенности к СД2 с индексом массы тела (ИМТ) 24,1 + 0,9 кг/м2, с нормальным ПГТТ. Показатели ИР составили: ИР1 — 2,04 (95 % ДИ 1,64–2,44), ИР2 — 5,66 (95 % ДИ 4,68–6,64), что соответствует полученным ранее данным у здоровых женщин. У 33 женщин (группа II) ПГТТ был нормальным, но показатели ИР1 (3,22 + 0,31) и ИР2 (15,71 + 1,17) достоверно (p < 0,05) превышали соответствующие показатели в контрольной группе (группа ИР). У 19 из них проведена диетотерапия с исключением легкоусвояемых углеводов (группа IIА), а у 9 женщин — диетотерапия в сочетании с МФ 1500 мг/с (группа IIБ). У 12 женщин ПГТТ был нарушен (нарушенная толерантность к глюкозе — НТГ), а показатели ИР1 (4,20 + 0,73) и ИР2 (22,82 + 3,62) достоверно (p < 0,05) превышали показатели в контрольной группе. Этим пациенткам проведена диетотерапия в сочетании с МФ 1500 мг/с (группа III). Продолжительность терапии МФ составила 3–6 мес. и была отменена при наступлении беременности. При исследовании андро генной функции установлено, что у лиц с ИР содержание в крови надпочечниковых и овариальных андрогенов соответствовало показателям в контрольной группе. При этом содержание свободного тестостерона у женщин с ИР (8,1 + 1,7 пмоль/л) и с НТГ (21,0 + 3,2 пмоль/л) достоверно (p < 0,05) превышало контрольные показатели (2,7 + 0,7 пмоль/л). Вероятно, это связано с угнетающим влиянием гиперинсулинемии на продукцию печенью глобулина, связывающего половые стероиды [12], а также со стимулирующим влиянием на активность цитохрома Р450С17 — ключевого фермента стероидогенеза [13]. При исследовании гистологической структуры эндометрия у лиц с ИР в 45,2 % обнаружено отставание секреторных преобразований эндометрия, обусловленное ингибирующим влиянием ИР на экспрессию рецепторов прогестерона в эндометрии [14].

К моменту наступления беременности у лиц с ИР и нормальным ПГТТ независимо от проводимой терапии (группы IIА и IIБ) снижение массы тела составляло от 2 до 7 кг, однако у трети пациентов сохранялась прежняя масса тела. У лиц с НТГ (группа III) снижение массы тела было более существенным — от 2 до 17 кг (в среднем на 5,0 + 0,3 кг) с изменением ИМТ от 30,0 + 1,6 до 24,1 + 1,4 кг/м2 к беременности. Частота основных осложнений беременности была сопоставимой в группах женщин с наличием и отсутствием ИР независимо от проводимой терапии. В частности, частота анемии составляла около 30 %, отеков — около 30 %, нарушений гемостаза 85,7 и 74,5 % соответственно. Только у лиц с наличием ИР наблюдались гестоз в четырех случаях, хроническая плацентарная недостаточность с задержкой внутриутробного развития плода — в трех случаях, многоводие — в четырех случаях. Частота угрожающего прерывания беременности разных сроков в целом у пациенток с наличием ИР составляла 57 % и соответствовала показателю в контрольной группе. Однако частота угрожающего выкидыша до 12 недель у лиц, получавших МФ, составляла 24 % с тенденцией к понижению по сравнению с контрольной группой (42,9 %) и группой женщин с наличием ИР на диетотерапии (50 %). Развитие ГСД наблюдалось у 4 из 33 лиц с наличием ИР (12,1 %) и не отмечено в контрольной группе, однако оценить частоту ГСД не представляется возможным, так как скрининг ГСД тогда не проводился. Ранее показано, что применение МФ не только до, но и во время беременности снижает частоту самопроизвольного прерывания беременности до 12 недель и развитие ГСД у женщин с синдромом поликистозных яичников [15, 16]. Подобный эффект МФ может быть обусловлен угнетением продукции свободных андрогенов [17], восстановлением функционального состояния эндометрия [18] и торможением продукции IL-6 и активности воспаления [19]. Общая прибавка веса за беременность у лиц с наличием ИР при проведении диетотерапии или применении МФ составила от 11,9 + 1,4 до 14,0 + 1,2 кг и была достоверно (p < 0,05) более низкой по сравнению с контрольной группой (17,8 + 1,9 кг). Масса доношенных новорожденных оказалась наиболее высокой у лиц с наличием ИР, получавших на прегравидарном этапе диетотерапию (3910,5 + 66,1 г), а у женщин с ИР, получавших МФ, с нормальным ПГТТ (3578,0 + 114,4 г) и с НТГ (3335,0 + 195,3 г) соответствовала массе новорожденных в контрольной группе (3537,5 + 114,0 г). Ранее установлено, что применение МФ при беременности у женщин с ГСД достоверно снижает частоту развития макросомии и перинатальных осложнений [20, 21]. В группах женщин с наличием ИР, получавших МФ, наблюдалась тенденция к снижению частоты кесарева сечения при нормальном ПГТТ (44,5 %) и НТГ (33,3 %) по сравнению с показателем в контрольной группе (58,3 %). Известно, что применение МФ при беременности достоверно снижает частоту оперативного родоразрешения у женщин с ГСД [20].

На втором этапе работы при проведении ПГТТ с определением содержания глюкозы в венозной плазме у 37 женщин контрольной группы с отсутствием наследственной предрасположенности к СД2, с нормальным ИМТ (от 19,0 до 25,0 кг/м2) и нормальным ПГТТ показатели ИР составили: ИР1 натощак (HOMA-IR) — 1,39 (95 % ДИ 1,11—1,67), ИР2 — 6,77 (95 % ДИ 5,70–9,76). У 23 женщин с показателями индекса, превышающими ДИ контрольных значений, установлено наличие ИР. У 13 из них показатель ИР натощак (HOMA-IR) соответствовал нормальным значениям (от 0,57 до 1,67). При оценке встречаемости ИР в выборке только по показателю HOMA-IR частота ИР составляла 21,7 %. При оценке состояния ИР по двум показателям частота ИР достигала 38,3 % (ОШ 2,247; 95 % ДИ 1,005–5,027). У 12 из 23 женщин с ИР проведена диетотерапия с исключением легкоусвояемых углеводов в сочетании с МФ в дозе 1500 мг/с, а у 11 женщин — только диетотерапия. В обеих группах с ИР отмечалась тенденция к снижению основных осложнений беременности по сравнению с контрольной группой. Так, в группах с ИР частота анемии составляла около 30 %, отеков — около 15 %, нарушений гемостаза — около 50 %, а в контрольной группе — 54,8; 35,5; 70,9 соответственно. Частота угрожающего выкидыша, напротив, была высокой в группах с ИР: на МФ — 84,6 %, на диете — 90,0 %, а в контрольной группе — только 32,3 %. Тем не менее самопроизвольное прерывание беременности произошло лишь у 2 женщин (8,7 %) с наличием ИР (из группы диетотерапии) и у 4 женщин (11,1 %) контрольной группы (ОШ 0,762; 95 % ДИ 0,128–4,538). В обеих группах с ИР частота развития ГСД достоверно не отличалась от показателя в контрольной группе (18,8 %) и составляла в группе МФ 14,3 % (ОШ 0,722; 95 % ДИ 0,07–7,17), в группе диетотерапии — 16,7 % (ОШ 0,867; 95 % ДИ 0,085–8,848). Масса доношенных новорожденных в группе ИР на диете оказалась самой высокой (3782,9 + 180,4 г), но не отличалась от массы в контрольной группе (3644,2 + 84,9 г). В группе МФ масса новорожденных составила 3267,0 + 177,3 г и достоверно (р < 0,05) отличалась от показателей в контроле и у лиц с ИР на диете. Частота кесарева сечения в группе с ИР (21,7 %) была сопоставима с показателем в контрольной группе (18,8 %; ОШ 1,204; 95 % ДИ 0,318–4,553).

Таким образом, показано, что оценка дополнительного индекса ИР через 2 часа после приема 75 г глюкозы достоверно (p < 0,05) повышает частоту выявления состояния ИР. Так, у 56,5 % женщин с наличием ИР показатель ИР натощак (HOMA-IR) соответствует нормальным значениям. Применение МФ и диетотерапии с исключением легкоусвояемых углеводов на прегравидарном этапе у лиц с наличием ИР сопровождается более значимой потерей массы тела с достижением нормального ИМТ к беременности по сравнению с применением только диетотерапии. При беременности у женщин с наличием ИР после проведения диетотерапии или применения МФ на прегравидарном этапе частота акушерских ослож нений, а также частота развития ГСД сопоставимы с соответствующими показателями у женщин без ИР. Кроме того, применение МФ в сочетании с диетотерапией на прегравидарном этапе у женщин с ИР предотвращает избыточную прибавку веса у пациенток и развитие макросомии у потомства. По-видимому, такой эффект МФ обусловлен его основным метаболическим эффек том — повышением чувствительности к инсулину, что сопровождается снижением массы тела, уровней инсулинемии и ИР у лиц с ожирением и метаболическим синдромом [22]. Анорексигенный эффект препарата, обусловленный повышением чувствительности гипоталамических центров к лептину [23], а также понижением продукции клетками желудка орексигенного гормона грелина [24], может способствовать формированию и закреплению на гипоталамическом уровне пищевого поведения с ограничением потребления легкоусвояемых углеводов. Не исключено, что с этим связан отсроченный эффект прегравидарного применения МФ на особенности течения беременности и состояние потомства женщин с предиабетом.

About the authors

Evgeny K. Komarov

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: evg_komarov@mail.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Leading Research Scientist

Russian Federation, Saint Petersburg

Tamara A. Pluzhnicova

Maternity Hospital No 1

Email: plutam@mail.ru

MD, PhD, the Head of the Center for Diagnosis, Prevention and Treatment of Miscarriage

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena V. Nicologorskaya

Maternity Hospital No 1

Email: plutam@mail.ru

MD, PhD. Center for Diagnosis, Prevention and Treatment of Miscarriage

Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina A. Alabieva

Maternity Hospital No 1

Email: plutam@mail.ru

MD, PhD. Center for Diagnosis, Prevention and Treatment of Miscarriage

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files