Uterine fibroid and reproduction

Full Text

Лейомиома матки — одна из наиболее часто встречающихся доброкачественных опухолей женской половой сферы. Ее распространенность в репродуктивном возрасте, по данным отечественных и зарубежных авторов, составляет от 25 до 70 % и увеличивается с каждым годом [1–3]. Фактическую распространенность данной нозологии определить достаточно трудно, так как часто наличие лейомиомы матки не сопровождается клиническими проявлениями [4]. В 7 % случаев эта доброкачественная опухоль матки впервые выявляется при беременности [5]. Негативное влияние лейомиомы матки на репродуктивную систему женщины может проявляться бесплодием и невынашиванием беременности, а также осложнениями в родах и послеродовом периоде. Данная проблема с каждым днем приобретает все большую актуальность как по причине позднего планирования беременности, так и по причине омоложения контингента пациенток с лейомиомой матки. Большая частота встречаемости лейомиомы матки делает необходимой разработку оптимального протокола обследования больных для реализации индивидуального подхода в лечении этой опухоли.

Первичное бесплодие у пациенток с лейомиомой матки отмечается значительно чаще, чем в целом в популяции, достигая 18–24 % случаев, вторичное бесплодие наблюдается в 25–56 % случаев [6]. Бесплодие у пациенток с лейомиомой матки имеет сочетанный характер и зачастую обусловлено наличием хронических воспалительных заболеваний органов малого таза (68 %), эндометриоидной болезни (51,5 %) и спаечного процесса в малом тазу и брюшной полости (62 %). Наличие узлов лейомиомы, их количество и размеры, если нет деформации полости матки, достоверного влияния, по имеющимся данным, на фертильность не оказывают [7, 8]. Отсутствуют данные, подтверждающие восстановление фертильности в результате хирургического вмешательства у пациенток с наличием субсерозных и инрамуральных узлов [6, 9]. Хирургическая стратегия при лейомиоме матки с целью реализации репродуктивной функции при отсутствии классических показаний для оперативного вмешательства должна быть индивидуализирована и основана на анализе клинико-анамнестических данных (возраст больной, состояние ее овариального резерва, репродуктивные планы, наличие других причин бесплодия), топографо-анатомических особенностей опухоли (локализация, размер, количество узлов), а также возможных рисков и последствий операции (интра-, послеоперационные осложнения, осложнения беременности и родов) [10, 11].

Течение беременности, родов, а также послеродового периода у женщин с лейомиомой матки может сопровождаться целым рядом осложнений. Наиболее частыми осложнениями являются нарушение питания лейомиоматозного узла (в I триместре у 70–80 % женщин, во II — у 15–25 % женщин), угроза прерывания беременности (30–50 %), самопроизвольные аборты (14–35 %), преждевременные роды (30–40 %), почти у каждой третьей имеются проявления плацентарной недостаточности, хронической гипоксии и гипотрофии плода [12, 13]. У женщин с лейомиомой матки в 2–3 раза чаще, чем без нее, наблюдается привычная потеря беременности, которая составляет 15–22 % [6]. Большую роль в развитии осложнений беременности играет размер лейомиомы: чем больше размер узла, тем выше вероятность преждевременных родов, гипотрофии плода [14].

Роды у беременных с лейомиомой матки часто осложняются ранним и преждевременным излитием околоплодных вод, дискоординацией и слабостью родовой деятельности, ранними послеродовыми кровотечениями и субинволюцией матки. Спонтанными родами беременность заканчивается у 60–70 % пациенток с лейомиомой матки. У 30–40 % роды заканчиваются операцией кесарева сечения, во время которой в 15 % производится миомэктомия, а почти у 30 % — надвлагалищная ампутация или экстирпация матки [13, 15, 16]. Таким образом, при наступлении беременности женщины с лейомиомой матки должны составлять группу высокого риска для дифференцированного подхода ведения в процессе гестации. Родоразрешение через естественные родовые пути возможно при биологической готовности организма к родам, неосложненном течении беременности, головном предлежании плода, его удовлетворительном состоянии, не крупных размерах плода и нормальных размерах таза матери. Начав вести роды через естественные родовые пути, нужно быть готовыми своевременно изменить тактику в пользу хирургического родоразрешения с возможным расширением объема операции [16].

На сегодняшний день основным хирургическим методом лечения при наличии лейомиомы матки у женщин, планирующих деторождение, является миомэктомия [17, 18]. Как в России, так и за рубежом лапароскопическая и роботизированная техника миомэктомии неуклонно отвоевывает место у лапаротомного доступа [19, 20]. При этом лапароскопический и открытый доступы не конкурируют, а каждый из них имеет свою область применения и преимущества [21]. Преимущества лапароскопического доступа (меньшая кровопотеря, отсутствие разреза брюшной стенки, короткий период реабилитации и низкая частота развития спаечного процесса) бесспорны, особенно когда речь идет об удалении узлов, расположенных субсерозно или интрамурально [10, 22]. Для удаления подслизистого узла, когда две трети узла расположены в полости, а одна треть — в стенке матки, предпочтительно выполнение гистерорезектоскопии [21]. Безопасным и эффективным методом профилактики формирования внутриматочных синехий после гистерорезектоскопии лейомиоматозных узлов служит введение в полость матки противоспаечных барьеров на основе гиалуроновой кислоты [23]. При интрамуральных узлах с деформацией полости матки менее чем ¹/₂ узла, а также при атипично расположенных узлах, при их больших размерах ряд авторов считает более бережной миомэктомию лапаротомным доступом [24].

Основная задача при выполнении миомэктомии заключается не только в удалении узла, но и в качественном наложении швов на стенку матки для формирования качественного рубца, который бы позволил не только выносить беременность, но и провести роды через естественные родовые пути. Имеются данные, что наиболее выраженные гистологические изменения в зоне рубца на матке после миомэктомии лапароскопическим доступом выявлены в случае использования электрокоагуляции ложа удаленного узла для обеспечения гемостаза. На полученных при беременности срезах рубцов миометрия после лапароскопической миомэктомии с коагуляцией ложа лейомиомы было обнаружено увеличение относительной площади сосудистого компонента (вен, лимфатических сосудов и межклеточных щелей) по сравнению с рубцами пациенток, у которых производилось только ушивание ложа узла лейомиомы. В рубцах после электрокоагуляции также были выше процент и численная плотность нейтрофилов и эритроцитов, чаще встречались лейкоцитарные инфильтраты. В результате коагуляции формируется толстый и неоднородный по структуре рубец, в котором при растяжении во время беременности образуются микроразрывы. Эти изменения на границе рубца и миометрия связаны с разрывами тканей при беременности, происходит не расслоение или разрыв рубца, а его отрыв по границе — по месту прикрепления к гладкомышечным клеткам [25]. В связи с этим для выполнения разреза на матке рекомендуют применение гармонического скальпеля Ultracision (ETHICON), действие которого обусловлено ультразвуковой энергией, которая не приводит к термическому воздействию на интактный миометрий [26]. При трансмуральном, глубоком расположении узла, приводящем к деформации полости матки, следует избегать ее вскрытия. Для этого оставляют часть капсулы узла, расположенную на границе с полостью матки. Применение отдельных мышечно-мышечных эндошвов позволяет обеспечить максимальное сопоставление краев миометрия. При глубоком интрамуральном расположении лейомиомы ушивание дефекта миометрия следует производить послойно с наложением нескольких рядов эндошвов. С целью гемостаза в ложе удаленного узла при больших дефектах миометрия возможно использование гемостатических матриц, при этом следует отказаться от электрохирургических методов гемостаза в области ложа узла [26, 27].

Миомэктомия сопровождается высокой частотой формирования спаек, особенно когда разрез делается на задней стенке матки [28, 29]. В связи с этим современные методики миомэктомии предусматривают установку различных противоспаечных барьеров [23, 30]. Чаще всего в качестве барьера применяют препараты, содержащие метилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту или коллаген [23, 31]. Биологическая мембрана подавляет адгезию фибробластов и тромбоцитов, активность макрофагов, способствует ингибированию образования фибрина и созданию защитного барьера на поврежденном участке ткани. При этом использование противоспаечных барьеров, таких как Interceed, Seprafilm или гемостатических препаратов, не влияет на качество образующихся рубцов [29].

Ультразвуковое исследование и доплерография являются неинвазивными, безопасными и достаточно информативными методами для оценки состояния миометрия после миомэктомии. Они дают возможность обнаружить послеоперационную гематому и дисэхогенную, гетерогенную или плохо выраженную область рубца, служащие неблагоприятными признаками рубцевания миометрия. Оценка индекса пульсации (PI) и индекса резистентности (RI) при трансвагинальной доплерографии артерий матки в их восходящей ветви позволяет идентифицировать пациентов с возможными маркерами нарушения заживления раны [32, 33]. Кроме того, с помощью магнитно-резонансной томографии удается оценить восстановление соединительной зоны, распространенность модификации эндометрия и структуры матки в области энуклеированной лейомиомы [34].

Важным практическим аспектом проблемы представляется вопрос о времени планирования беременности после оперативного вмешательства. Предполагается, что репарация послеоперационной раны на матке завершается через 2–6 месяцев после операции [11]. Некоторые авторы ставят под сомнение целесообразность миомэктомии у нерожавших женщин, учитывая формирование послеоперационного рубца миометрия, который становится более значимым осложнением беременности и родов, чем сама лейомиома [35]. Тем более что частота рецидивов после консервативной миомэктомии колеблется от 5 до 39 % [18, 36]. Тем не менее данные о несостоятельности рубца и разрывах матки при беременности у женщин после лапароскопической миомэктомии малочисленны. Разрыв матки после миомэктомии наблюдается в 0,3–0,5 % случаев, чаще в третьем триместре беременности [37]. Для прогноза течения беременности у таких пациенток следует учитывать показания к операции, локализацию, величину и число удаленных узлов, особенности течения послеоперационного периода [38, 39]. По данным А.Ю. Климанова [40], частота возникновения угрозы прерывания беременности составляет 14,6 %, самопроизвольного прерывания беременности — 7,8 % и плацентарной недостаточности — 12,4 %, что значительно реже, чем у беременных с неоперированной лейомиомой матки (61,1; 25,0 и 25,0 % соответственно). Ведение родов с рубцом на матке, в том числе и после миомэктомии, подразумевает: спонтанное начало родовой деятельности (предпочтительно), возможную индукцию родов (амниотомия), непрерывное кардиомониторное наблюдение за состоянием плода, применение длительной эпидуральной анестезии; проведение ручного обследования полости матки при появлении дополнительных показаний (рутинно не требуется); не исключает оперативное вагинальное родоразрешение [41].

В настоящее время в качестве прогностических факторов формирования несостоятельного рубца рассматривается экспрессия маркеров апоптоза и пролиферации (р53, PCNA), коллагена II типа, маркеров ангиогенеза (VEGF и его рецептора (VEGFR)) в тканях интактного миометрия, полученных при миомэктомии. В частности, предполагается, что белок p53 оказывает разнонаправленное действие на образование и развитие несостоятельных рубцов [42, 43]. Известно, что рубцы являются результатом синтеза и деградации внеклеточного матрикса. В этом процессе участвуют факторы роста, а также протеолитические ферменты, такие как эластаза и коллагеназа [44]. На гистологических препаратах при рубце на матке выявляют отложения коллагена и следы его воздействия на базальные клетки. Коллаген, по-видимому, изменяет пролиферацию, дифференцировку и миграцию базального слоя эндометрия, что приводит к истончению стенки матки [45].

Исследование F. Pollio показало более высокое содержание коллагена при несостоятельности рубца на матке [46]. Кроме того, в несостоятельных рубцах было обнаружено снижение экспрессии трансформирующего фактора-β (TGF-β) и увеличение основного фактора роста фибробластов [46, 47].

Факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) представляют собой регуляторы репарации тканей и в зависимости от их структуры и рецепторной специфичности могут также способствовать воспалению и рубцеванию. L.M. Wise et al. [48] проводили оценку роли рецептора VEGF (VEGFR) в образовании рубцовой ткани и доказали, что повышенный уровеньVEGFR оказывает позитивное действие на предотвращение избыточного рубцевания.

В настоящее время имеется целый ряд лекарственных препаратов, применяющихся для консервативного лечения лейомиомы матки. У женщин, планирующих беременность, эти препараты назначают на этапе подготовки к хирургическому лечению, они направлены на остановку маточных кровотечений, уменьшение размеров узлов лейомиомы.

Для консервативного лечения лейомиомы матки с 2012 г. используют селективные модуляторы рецепторов прогестерона, которые оказывают прямое действие на клетки лейомиомы, подавляя их пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению размеров узлов [1, 49, 50]. Имеются данные, что эндометрий после завершения терапии улипристала ацетатом приобретает необходимые для имплантации бластоцисты качества, частота беременности при этом составляет 71 %, у новорожденных патологии не зарегистрировано [51]. Предоперационная подготовка улипристала ацетатом позволяет уменьшить объем узла лейомиомы и улучшает условия выполнения лапароскопической миомэктомии в связи с быстрым прекращением кровотечения, к тому же эндометрий подвергается лечебному патоморфозу. В 2018 г. комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского агентства по медикаментам (EMA) завершил анализ рисков и преимуществ употребления препарата улипристала ацетата и сформулировал следующие рекомендации по минимизации риска [52]:

– улипристала ацетат не рекомендуется применять женщинам с известными проблемами с печенью;

– активность печеночных ферментов следует тестировать перед началом каждого курса лечения и не начинать терапию, если уровни печеночных ферментов превышают норму более чем в 2 раза;

– всем пациенткам в процессе лечения препаратом улипристала ацетат следует не реже раза в месяц определять активность печеночных ферментов, а затем через 2–4 недели после окончания лечения;

– в случае трехкратного превышения верхней границы нормы активности печеночных ферментов лечащий врач должен прекратить лечение препаратом улипристала ацетат и тщательно наблюдать за пациенткой;

– более чем один курс лечения препаратом улипристала ацетат может быть проведен только у женщин, которые не подлежат хирургическому лечению;

– женщинам, которым предстоит хирургическая операция, следует пройти только один курс лечения.

Среди препаратов для предоперационного лечения больных с лейомиомой матки хорошо зарекомендовали себя агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). К показаниям для применения данного препарата относятся: гиперполименорея, осложненная анемией, и/или размер узла лейомиомы, превышающий 7–8 см в диаметре. На фоне трехмесячного курса лечения агонистами ГнРГ происходит уменьшение размера матки и диаметра лейомиоматозных узлов, купируется болевой синдром, нормализуются менструальные циклы, стабилизируются показатели красной крови. Однако при энуклеации лейомиоматозного узла может отсутствовать четкая граница между лейомиомой, капсулой узла и миометрием, что технически осложняет выполнение данного этапа операции [26, 53].

В ряде исследований было показано, что применение антигестагена мифепристон в дозе 50 мг ежедневно в течение трех месяцев способствует сокращению размеров лейомиоматозных узлов на 58–65 %. У подавляющего числа больных удалось достичь контроля над менструальной кровопотерей: наблюдалась олиго- или аменорея; прекратились тазовые боли. Даже длительное применение мифепристона не влияет на состояние минеральной плотности костной ткани и не вызывает других эстрогенобусловленных нежелательных явлений: приливов, сухости слизистых оболочек и др., а возможные изменения эндометрия, связанные с действием мифепристона, носят доброкачественный и обратимый характер, не требуют принятия мер и самостоятельно разрешаются после завершения курса лечения [54–56].

К малоинвазивным методам лечения лейомиомы матки наряду с миомэктомией также относятся эмболизация маточных артерий (ЭМА) и фокусированная ультразвуковая абляция узлов (ФУЗ-абляции) под МРТ-контролем. Имеются немногочисленные сообщения об особенностях течения беременности после ФУЗ-абляции и ЭМА [2, 57, 58]. Согласно имеющимся данным у пациенток после ЭМА не отмечается такого интенсивного роста лейомиоматозных узлов во время беременности, как у пациенток, не получавших до наступления беременности лечения. Отсутствие кровоснабжения узлов после ЭМА позволяет сократить время оперативного вмешательства, при необходимости последнего, и снизить интраоперационную кровопотерю [2, 57, 59]. Тем не менее эффективность такого лечения не высока, кроме того, имеется много ограничений и противопоказаний для их проведения в зависимости от локализации и размеров узлов лейомиомы. Использование этих методик у пациенток молодого возраста не оправдано и в связи с высокой частотой рецидива лейомиомы, а также возможным развитием ряда осложнений, негативно влияющих на репродуктивное здоровье женщины, в том числе в виде бедного овариального ответа и неадекватной реакции эндометрия на стимуляцию [8]. Пациентки с лейомиомой матки, планирующие ЭМА в качестве альтернативного метода лечения, должны быть предупреждены о риске развития ранних и поздних осложнений. К ранним осложнениям относятся некроз лейомиоматозного узла (16,3 %), перитонит (3,1 %), выраженный постэмболизационный синдром (8,2 %), к поздним — рецидивирующие маточные кровотечения, преждевременная недостаточность функции яичников [60].

Имеющиеся немногочисленные данные о возможном наступлении беременности у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности после применения ФУЗ-абляции узлов лейомиомы матки тем не менее не позволяют рекомендовать широкое применение этой методики [17, 58].

Таким образом, на сегодняшний день проблема оптимизации лечения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста далека от своего решения. Приоритетными задачами остаются разработка индивидуального подхода к планированию консервативного, хирургического или комбинированного лечения лейомиомы матки, прогнозирование качества послеоперационного рубца и поиск средств, стимулирующих пролиферацию в его зоне.

Выявление морфологических и иммуногистохимических маркеров, определяющих регенеративные возможности интактного миометрия, прилежащего к лейомиоматозным узлам, позволит прогнозировать состоятельность рубца на матке и тем самым осуществлять выбор метода родоразрешения для снижения частоты необоснованных кесаревых сечений, а также будет способствовать разработке техники оперативных вмешательств, в частности использованию биологических мембран.

About the authors

Aleksandra I. Shapovalova

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: alexandra.sh7@mail.ru

MD, Post-Graduate Student

Russian Federation, Saint-Petersburg

References

Supplementary files