Профилактика потери беременности у женщин с циркуляцией аутоантител, не входящих в критерии антифосфолипидного синдрома

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. При выборе метода профилактики повторных осложнений у пациенток, имеющих в анамнезе осложнения беременности, соответствующие клиническим критериям антифосфолипидного синдрома (АФС), с циркуляцией аутоантител, не относящихся к лабораторным критериям АФС, возникают значительные сложности.

Цель — определить частоту встречаемости аутоантител у женщин с тяжелыми акушерскими осложнениями и привычным невынашиванием и оценить эффективность терапии, применяемой при АФС, для профилактики повторных репродуктивных потерь у женщин с некритериальными аутоантителами.

Материал и методы исследования. Обследованы 358 женщин, имеющих в анамнезе клинические критерии АФС или две потери беременности до 10 недель. В сыворотке крови определяли антитела (IgG/IgM) к β2-гликопротеину I и кардиолипину и некритериальные аутоантитела к фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте, аннексину V и протромбину, а также выполняли тест на волчаночный антикоагулянт. 39 женщинам с клиническими критериями АФС и циркуляцией антител к аннексину V или протромбину при беременности назначали эноксапарин натрия (в 100 % случаев) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 50–100 мг в сутки (в 69,2 % случаев).

Результаты исследования. Частота встречаемости всех видов аутоантител составила 38,8 %. Некритериальные антитела были выявлены в 17,6 % случаев (изолированно — в 11,5 % случаев), среди них преобладали антитела к аннексину V (73,0 %). У 39 пациенток с некритериальными антителами, которые принимали профилактические дозы эноксапарина натрия и АСК, беременность закончилась рождением живых детей в 84,6 % случаев.

Выводы. Тестирование на некритериальные аутоантитела может быть целесообразным у пациенток с наличием только клинических критериев АФС. Терапия, назначенная при АФС, в этой группе пациенток привела к значительному увеличению частоты рождения живых детей. Требуются крупные исследования эффективности медикаментозной профилактики при циркуляции некритериальных антител и неблагоприятных исходах беременности.

Полный текст

Антифосфолипидный синдром (АФС) — это патологическое состояние, при котором имеется сочетание венозных и/или артериальных тромбозов, привычной потери беременности и персистенции положительных антифосфолипидных антител [1]. АФС был описан как отдельное состояние британским ревматологом Г.Р. Хьюзом на основании многочисленных наблюдений за больными с системной красной волчанкой и тромботическими осложнениями [2]. Диагноз АФС устанавливают на основании наличия одного клинического и одного лабораторного критерия согласно алгоритму, принятому в 2006 г. [1]. Случаи, когда клиническая картина соответствует проявлениям АФС, однако циркуляция антител к кардиолипину, антител к β2-гликопротеину I и волчаночного антикоагулянта отсутствует, обобщены в литературе понятием «серонегативный АФС», первое упоминание которого в 2003 г. принадлежит также Г.Р. Хьюзу [3]. Внимание акушеров-гинекологов к пациенткам данной категории связано с поиском возможных причин повторных репродуктивных потерь в ситуации, когда полные критерии антифосфолипидного синдрома отсутствуют вследствие отрицательных лабораторных тестов. В этом случае при наличии только клинических критериев АФС исследователи и клиницисты изучали роль «неклассических» аутоантител: к фосфатидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, протромбину, аннексину V.

Данные о влиянии «неклассических» аутоантител на неблагоприятные исходы беременности и неудачи имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий противоречивы. В исследовании J.C. Gris et al. (2000) приняли участие 518 женщин, не имевших в анамнезе тромбоэмболических и аутоиммунных заболеваний. Роль аутоантител в наступлении потери беременности оценивали в группах женщин с идиопатическим привычным невынашиванием, с привычным невынашиванием уточненной этиологии и у женщин без эпизодов невынашивания. Авторами показана ассоциация наличия антител к фосфатидилэтаноламину IgM и антител к аннексину V IgG с привычным невынашиванием беременности. Необходимо отметить, что повышенный риск повторной потери беременности у женщин с носительством данных антител проявился вне зависимости от приема низкой дозы ацетилсалициловой кислоты [4]. Н. Matsubayashi et al. исследовали наличие связи между присутствием волчаночного антикоагулянта (ВА) aнтител к кардиолипину, фосфатидилсерину, антинуклеарных антител, антител к аннексину V и повторными потерями беременности (≥ 2 до 10 недель), а также повторными неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Оказалось, что из 238 пациенток с привычным невынашиванием повышенный уровень антител к аннексину V имелся у 5,5 %, а при повторных неудачах ЭКО (48 женщин) — у 8,3 %, что значимо превышало аналогичные показатели в группах контроля у 179 небеременных и 120 беременных женщин. Полученные данные позволили авторам расценить повышение уровня антител к аннексину V как фактор риска репродуктивных потерь [5]. Результаты проведенного ранее исследования в НИИ АГиР им. Д.О. Отта показали, что антитела к аннексину V встречаются у пациенток с привычным невынашиванием с частотой до 20 %, что значимо превышает данный показатель у здоровых женщин [6]. Сопоставимая частота встречаемости антител к аннексину V у женщин с потерей плода в анамнезе (21,7 %) отмечена в работе А.А. Гончаровой и др. [7]. В исследовании, выполненном в нашем учреждении и включавшем 128 пациенток с бесплодием и отягощенным анамнезом (невынашивание беременности, три и более неудачных попыток ЭКО, антенатальная гибель плода, преэклампсия, плацентарная недостаточность), проведена оценка частоты встречаемости аутоантител. Установлено, что кроме классических антифосфолипидных антител некритериальные аутоантитела обнаруживались у данной категории женщин со следующей частотой: антитела к фосфатидилсерину — до 10 %, антитела к фосфатидилинозитолу — в 7,5 %, антитела к фосфатидиловой кислоте — в 6,5 %, антитела к аннексину V — у 14 %, антитела к протромбину — в 6,89 % случаев [8]. В противоположность приведенным данным S. Karata et al. не обнаружили достоверных различий между циркуляцией аннексина V у пациенток с привычным невынашиванием и у рожавших женщин с неотягощенным анамнезом [9].

Неоднозначность вклада антител к аннексину V подтверждают результаты работы N. Bizzaro et al., изучавших прогностическую значимость выявления данных антител в отношении потери плода в проспективном исследовании, включавшем 1038 женщин. Авторы сделали вывод об отсутствии прогностической значимости наличия антител IgG и IgM к аннексину V у здоровых женщин и не рекомендуют использовать данное обследование при оценке риска невынашивания беременности [10]. Данную точку зрения в отношении риска привычного невынашивания и случаев идиопатической потери плода отражают и результаты исследования группы J. Alijotas-Reig et al. [11].

Согласно практическому бюллетеню Американского колледжа акушеров-гинекологов по ведению антифосфолипидного синдрома от 2012 г. [12], тестирование на другие антитела, кроме антител к β2-гликопротеину I, антитела к кардиолипину, ВА не позволяет повысить точность диагноза АФС, поэтому данное тестирование не рекомендовано [13]. Необходимо отметить, что в приказе Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)“» при оказании помощи женщине с привычным невынашиванием беременности помимо развернутой гемостазиограммы регламентирован следующий объем обследования: исследование на наличие антител класса IgG, IgМ к кардиолипину, группе фосфолипидов и кофакторам (протромбин, аннексин, протеин С, протеин S, тромбомодулин, β2-гликопротеин), волчаночный антикоагулянт двукратно с интервалом 6 недель [14]. Таким образом, отечественный регламент обследования при привычном невынашивании включает возможность обследования на аутоантитела, не относящиеся к лабораторным критериям АФС пересмотра 2006 г. Данное обстоятельство позволяет отечественным специалистам обосновывать более широкий спектр исследований у пациенток с клиническими критериями АФС.

Основная проблема для клинициста встает на следующем этапе — при принятии решения о медикаментозном вмешательстве в связи с наличием некритериальных антител, при выборе лекарственных средств, определении срока начала и длительности их применения. В течение последних двух десятилетий различные группы исследователей предпринимали попытки не только определить диагностическую ценность некритериальных аутоантител у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом, но и разработать медикаментозную профилактику репродуктивных потерь. Примером такого подхода может служить исследование A. Mekinian et al., в котором авторы определяли у пациенток с наличием только клинических акушерских критериев АФС антитела к фосфатидилэтаноламину (IgG/M), протромбину (IgG/M), фосфатидилсерину (IgG/M), аннексину V (IgG). Исследованы группы беременных только с клиническими критериями АФС, подтвержденным АФС и здоровые женщины контрольной группы. В результате неклассические аутоантитела были выявлены у 68 % пациенток с клиническими критериями акушерского АФС в отсутствие критериальных антител, причем частота выявления антител к аннексину V в группе с только акушерскими критериями АФС составила 88 %. С целью предотвращения повторных акушерских осложнений и потерь беременности авторы назначали пациенткам с некритериальными антителами терапию, включавшую профилактическую дозу низкомолекулярных гепаринов и низкую дозу аспирина. Было показано, что при циркуляции неклассических аутоантител применение терапии, проводимой при подтвержденном АФС, позволяет снизить частоту потери беременности и увеличить частоту рождения живых детей с 26 % (без лечения) до 72 % после лечения (р < 0,0001) [15]. В настоящей работе мы поставили цель определить частоту встречаемости классических антифосфолипидных и некритериальных аутоантител у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом и оценить эффективность терапии, применяемой при подтвержденном АФС, для профилактики повторных осложнений и репродуктивных потерь.

Материалы и методы

В ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» были обследованы 358 женщин в возрасте от 20 до 40 лет, имевшие в анамнезе две и более потери беременности при сроке до 10 недель, одну и более потери при сроке 10 и более недель, антенатальную гибель плода в третьем триместре беременности, преждевременные роды до 34 недель, связанные с преэклампсией, плацентарной недостаточностью, задержкой внутриутробного развития плода (ЗВУР). В исследование не вошли пациентки с тяжелой сопутствующей соматической патологией (почечной, печеночной недостаточностью, сахарным диабетом 1-го и 2-го типа), геморрагическими расстройствами, наличием мутаций в гене протромбина, фактора V Leiden, дефицитом естественных антикоагулянов (антитромбина III, протеина С, S), аномалиями развития полового аппарата, хромосомными аномалиями.

Содержание аутоантител (IgG/IgM) к β2-гликопротеину I, кардиолипину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте, аннексину V и протромбину в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем фирмы Orgentec Diagnostika GmbH (Германия). Тест на ВА выполняли на коагулометре ACL Elit PRO (Instrumentation Laboratory, Испания) с использованием реактивов фирмы Siemens (Германия).

На втором этапе исследования участвовали 39 женщин с циркуляцией антител к аннексину V и протромбину. В анамнезе у 29 беременных (74,36 %) было три и более потерь беременности до 10 недель, у 6 пациенток (15,38 %) произошла гибель плода при сроке более 10 недель, у 4 (10,26 %) отмечено преждевременное родоразрешение путем операции кесарева сечения до 34 недель в связи с наличием преэклампсии, плацентарной недостаточности и ЗВУР плода, что привело к гибели новорожденных в трех случаях. С целью оценки эффективности вторичной профилактики неблагоприятных исходов беременности у беременных с циркуляцией неклассических аутоантител была назначена терапия, применяемая при АФС. Все беременные с момента подтверждения беременности (по результату определения хорионического гонадотропина в крови) до родоразрешения получали профилактическую дозу низкомолекулярного гепарина (эноксапарина натрия), подобранную по весу тела. Доза эноксапарина натрия составила 0,4 мл в сутки при массе тела беременной от 60 до 90 кг (у 94,87 % женщин) и 0,6 мл в сутки при массе тела от 90 до 130 кг (5,13 %). Параллельно с эноксапарином натрия 27 женщин (69,2 %) получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 50–100 мг в сутки с 12 до 34 недель.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли при помощи программы STATISTICA Windows 7.0. Статистически значимыми признавали различия при p < 0,05; p < 0,01 и p < 0,001.

Результаты

По итогам обследования 358 женщин с отягощенным акушерским анамнезом частота всех видов аутоантител у женщин оказалась 38,82 %, из них 21,23 % составили антитела к β2-гликопротеину I, кардиолипину и ВА. Антитела к β2-гликопротеину I выявлялись с преобладающей частотой (54 %) по сравнению с таковой для антител к кардиолипину (22,4 %) и позитивным тестом на ВА (38,7 %) (р < 0,05). Некритериальные антитела (к фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте, аннексину V и протромбину) определялись с общей частотой 17,6 %, причем изолированное обнаружение данных видов антител имело место в 11,45 % случаев и в сочетании с классическими антифосфолипидными антителами и позитивным тестом на ВА — в 6,14 %. В структуре неклассических аутоантител достоверно преобладали антитела к аннексину V (73,02 %), антитела к протромбину встречались в 11,11 % случаев и с общей частотой 19,05 % были выявлены антитела к фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте. При рассмотрении изолированной циркуляции неклассических аутоантител сохранялась достоверно более высокая частота антител к аннексину V (85,36 %), по сравнению с частотой выявления антител к протромбину (4,88 %, р < 0,01), и группе антител к фосфатидилинозитолу, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте (9,76 %, р < 0,05).

В ходе второго этапа исследования при иммунологическом обследовании 39 пациенток с неклассическими аутоантителами у 35 (89,7 %) определялись антитела к аннексину V, у 4 беременных — антитела к протромбину (10,3 %). После проведения терапии с применением профилактической дозы эноксапарина натрия или комбинации эноксапарина натрия с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты беременность закончилась рождением живых детей у 33 женщин (84,6 %) и самопроизвольным прерыванием беременности при сроке до 8 недель у 6 пациенток (15,4 %) (р < 0,05).

У 4 пациенток, имевших в анамнезе преждевременные роды до 34 недель и неблагоприятные перинатальные исходы, беременность закончилась рождением живых детей. Все эти беременные получали терапию низкомолекулярным гепарином и низкодозированной ацетилсалициловой кислотой. Необходимо отметить, что двум женщинам, родоразрешенным в предыдущую беременность при сроке 31 и 32 недели в связи с тяжелой преэклампсией, выполнено кесарево сечение при доношенном сроке — в 37 и 38 недель соответственно. Показанием для родоразрешения послужило нарастание проявлений гестоза. Состояние новорожденных оценено как удовлетворительное, в первом случае масса новорожденного составила 2400 г, установлена гипотрофия I степени, во втором случае масса составила 2780 г. В двух других случаях, несмотря на терапию, преждевременное родоразрешение предотвратить не удалось. Обе пациентки родоразрешены в связи с нарастанием нарушений гемодинамики в плодово-плацентарном кровотоке. Однако в обоих случаях на фоне терапии беременность была пролонгирована дольше, чем предыдущая: с 28 до 34 недель и с 30 до 35 недель (масса новорожденных составила 2180 и 2350 г соответственно). Все пациентки были выписаны домой с детьми.

Из 6 пациенток, беременность которых завершилась самопроизвольным выкидышем в первом триместре, у 4 было выполнено кариотипирование эмбриона, по результатам которого в 1 случае установлен аномальный кариотип.

Обсуждение

При обследовании пациенток с повторными репродуктивными потерями и выполнении полного комплекса стандартных диагностических исследований нередко установить причину неблагоприятного исхода предыдущей беременности не удается. В этом случае практикующий врач сталкивается с дилеммой: следовать ли последним данным доказательной медицины, на которых основаны клинические рекомендации авторитетных международных сообществ, или выполнять алгоритм отечественных рекомендаций, который не по всем пунктам соответствует международным? Другая часть проблемы касается правовой стороны вопроса. В частности, при наличии антифосфолипидных антител и двух потерях беременности раннего срока или бесплодии или циркуляции неклассических антител в сочетании с полными клиническими критериями АФС невозможно корректно установить диагноз АФС. Отсутствие четко установленного диагноза АФС приводит к сложности обоснования медикаментозного вмешательства, которое может в свою очередь иметь побочные эффекты. При всех диагностических и правовых сложностях акушер-гинеколог должен решить главную задачу — помочь пациентке стать матерью. У пациенток с привычным невынашиванием и клиническими критериями АФС в отсутствие лабораторных данных, патогномоничных для полного АФС, целесообразно выполнять тестирование на антитела к аннексину V и другие некритериальные антитела.

Возможность подробного обследования на антитела к аннексину V и протромбину при привычном невынашивании имеется у врачей акушеров-гинекологов на основании приказа № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)“». Позитивные результаты определения некритериальных аутоантител могут служить обоснованием для решения вопроса о медикаментозной профилактике репродуктивных потерь. Наши данные о положительном опыте терапии препаратами низкомолекулярных гепаринов и ацетилсалициловой кислоты у женщин с клиническими критериями АФС и циркуляцией некритериальных аутоантител согласуются с результатами других авторов [15]. Однако, учитывая отсутствие отечественных протоколов по лечению неполного АФС, мы рекомендуем действовать в рамках консилиума и оформлять информированное согласие пациентки на медикаментозное вмешательство.

×

Об авторах

Екатерина Амировна Корнюшина

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Автор, ответственный за переписку.
Email: hapacheva@yandex.ru

канд. мед. наук, старший научный сотрудник отделения патологии беременности № 2

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Владимирович Чепанов

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: chepanovsv@gmail.com

канд. мед. наук, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клинической иммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Алексеевич Сельков

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: selkovsa@mail.ru

д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, руководитель отдела иммунологии и межклеточных взаимодействий

Россия, Санкт-Петербург

Джамиля Гамбулатовна Дадаева

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: djamilya2010@mail.ru

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Рустам оглы Шахалиев

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: rustam.shahaliev@gmail.com

студент педиатрического факультета

Россия, Санкт-Петербург

Кирилл Николаевич Чудотворов

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: chudotvorovkn@gmail.com

студент лечебного факультета

Россия, Санкт-Петербург

Надежда Нодариевна Немсцверидзе

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: hope1704@mail.ru

студент педиатрического факультета

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.
  2. Hughes GR. Thrombosis, abortion, cerebral disease, and the lupus anticoagulant. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;287(6399):1088-1089.
  3. Hughes GR, Khamashta MA. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2003;62(12):1127. doi: 10.1136/ard.2003.006163.
  4. Gris JC, Quere I, Sanmarco M, et al. Antiphospholipid and antiprotein syndromes in non-thrombotic, non-autoimmune women with unexplained recurrent primary early foetal loss. The Nimes Obstetricians and Haematologists Study - NOHA. Thromb Haemost. 2000;84(2):228-236. doi: 10.1055/s-0037-1614001.
  5. Matsubayashi H, Arai T, Izumi S, et al. Anti-annexin V antibodies in patients with early pregnancy loss or implantation failures. Fertil Steri. 2001;76(4):694-649. doi: 10.1016/S0015-0282(01)02009-X.
  6. Чепанов С.В., Шляхтенко Т.Н., Зайнулина М.С., и др. Антитела к аннексину V у женщин с привычным невынашиванием беременности // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 7. - С. 29-32. [Chepanov SV, Shlyakhtenko TN, Zaynulina MS, et al. Anti-annexin V antibodies in women with recurrent miscarriage. Akush Ginekol (Mosk). 2014;(7):29-32. (In Russ.)]
  7. Гончарова А.А., Кравченко Е.Н., Кривчик Г.В., и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике // Мать и дитя в Кузбассе. - 2018. - № 1. - С. 52-56. [Goncharova AA, Kravchenko EN, Krivchik GV, et al. Antiphospholipid syndrome in objective practice. Mat’ i ditya v Kuzbasse. 2018;(1):52-56. (In Russ).]
  8. Кривонос М.И., Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., и др. Опыт применения внутривенного иммуноглобулина в протоколе ЭКО (ЭКО/ICSI) у женщин с бесплодием и носительством антифосфолипидных антител // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2017. - Т. 11. - № 3. - С. 11-19. [Krivonos MI, Zaynulina MS, Kornyushina EA, et al. Use of intravenous immunoglobulin within the IVF/ICSI protocol in women with infertility and antiphospholipid antibodies. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2017;11(3):11-19. (In Russ.)]. doi: 10.17749/2313-7347.2017.11.3.011-019.
  9. Karata S, Aydin Y, Ocer F, et al. Hereditary thrombophilia, anti-beta2 glycoprotein 1 IgM, and anti-annexin V antibodies in recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2012;67(3):251-255. doi: 10.1111/j.1600-0897.2011.01092.x.
  10. Bizzaro N, Antico A, Musso M, et al. A prospective study of 1038 pregnancies on the predictive value of anti-annexin V antibodies for fetal loss. Ann N Y Acad Sci. 2005;1050:348-356. doi: 10.1196/annals.1313.037.
  11. Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R, Rodrigo-Anoro MJ, et al. Anti-annexin A5 antibodies in women with spontaneous pregnancy loss. Med Clin (Barc). 2010;134(10):433-438. doi: 10.1016/j.medcli.2009.09.040.
  12. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics ACoO, Gynecologists. Practice Bulletin No. 132: Antiphospholipid syndrome. Obstet Gynecol. 2012;120(6):1514-1521. doi: 10.1097/01.AOG.0000423816.39542.0f.
  13. Tebo AE, Jaskowski TD, Phansalkar AR, et al. Diagnostic performance of phospholipid-specific assays for the evaluation of antiphospholipid syndrome. Am J Clin Pathol. 2008;129(6):870-875. doi: 10.1309/6MPULFBL24FM9B50.
  14. Приказ Министерства здравоохранения РФ № 572н от 12 ноября 2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)“». [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 572n of 12 Nov 2012. “Ob utverzhdenii Poryadka okazaniya meditsinskoy pomoshchi po profilyu ʽakusherstvo i ginekologiya (za isklyucheniem ispol’zovaniya vspomogatel’nykh reproduktivnykh tekhnologiy)ʼ ˮ. (In Russ.)]
  15. Mekinian A, Bourrienne MC, Carbillon L, et al. Non-conventional antiphospholipid antibodies in patients with clinical obstetrical APS: Prevalence and treatment efficacy in pregnancies. Semin Arthritis Rheum. 2016;46(2):232-237. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.05.006.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Корнюшина Е.А., Чепанов С.В., Сельков С.А., Дадаева Д.Г., Шахалиев Р.о., Чудотворов К.Н., Немсцверидзе Н.Н., 2018

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 66759 от 08.08.2016 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия Эл № 77 - 6389 от 15.07.2002 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах