Предикторы поздних осложнений у беременных с артериальной гипертензией

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Артериальная гипертензия (АГ) наблюдается у 8–29 % беременных и является одной из распространенных форм эндотелиальной дисфункции в период гестации. За последние десятилетия распространенность АГ увеличилась в несколько раз, что в значительной степени связано с увеличением возраста первородящих и повышенной частотой развития ожирения, сахарного диабета, нарушений углеводного обмена [1]. Так, в возрасте 18–29 лет у 1–4 % женщин беременность протекает на фоне хронической АГ (ХАГ), а в возрасте 30–39 лет — у 5–15 % [2].

Выделяют следующие формы АГ в период беременности [3, 4]:

1. ХАГ характеризуется повышением артериального давления (АД): систолического (САД) — выше 140 мм рт. ст. и/или диастолического (ДАД) — выше 90 мм рт. ст. (по результатам двух измерений с промежутком 4 ч). Ряд авторов указывают на первостепенность значения ДАД более 90 мм рт. ст. Повышение АД определяют до беременности или до 20 нед. гестации, либо выявляют как персистирующее более 6–12 нед. после родов. Согласно зарубежным исследованиям АГ при беременности можно классифицировать как ХАГ, если она сохраняется более 12 нед. после родов, при этом российское кардиологическое общество предлагает считать хронической гипертензию, сохраняющуюся в течение 6 нед. после родов [5]. Принято выделять первичную форму (эссенциальную гипертензию, гипертоническую болезнь), составляющую 80–90 % случаев ХАГ и вторичную форму (например, кардиоваскулярную или почечную) — до 10–20 % случаев [6].
2. Гестационная АГ — состояние, индуцированное беременностью и проявляющееся повышением АД ≥ 140/90 мм рт. ст. впервые после 20 нед. гестации, со спонтанной нормализацией АД в течение 6 нед. после родов. Это состояние не сопровождается значимой протеинурией. Тяжелая гестационная АГ возникает при САД > 160 мм рт. ст. и ДАД > 110 мм рт. ст. после 20 нед. беременности.
3. Преэклампсия (ПЭ) — гестационная АГ с протеинурией более 0,3 г в сутки или более 0,3 г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом 6 ч. Тяжелая ПЭ возникает после 20 нед. беременности с протеинурией более 5 г в сутки или более 3 г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 ч или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности.

При ХАГ, осложненной ПЭ, возможными факторами присоединения ПЭ являются длительность ХАГ более 4 лет, ПЭ в анамнезе, отсутствие антигипертензивной терапии и достаточного антенатального наблюдения, а также хронические заболевания почек [7].

Наличие у пациенток одновременно и ХАГ, и ПЭ формирует наиболее тяжелые и в ряде случаев необратимые поражения сердца, печени, мозга, почек и легких [3]. Степени артериальной гипертензии различны у беременных и не беременных женщин. Согласно современным клиническим рекомендациям Российской Федерации 2021 г. нормальному АД соответствуют САД 120–129 мм рт. ст. и ДАД 80–84 мм рт. ст., высокому нормальному АД — САД 130–139 мм рт. ст. и ДАД 85–89 мм рт. ст., АГ I степени — САД 140–159 мм рт. ст. и ДАД 90–99 мм рт. ст., АГ II степени — САД 160–179 мм рт. ст. и ДАД 100–109 мм рт. ст., АГ III степени — CАД > 180 мм рт. ст. и ДАД > 110 мм рт. ст. [8].

По данным Американской коллегии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации (ACC/AHA), нормальному АД соответствуют САД < 120 мм рт. ст. и ДАД < 80 мм рт. ст., высокому нормальному АД — САД 120–129 мм рт. ст. и ДАД 80–89 мм рт. ст., АГ I степени — САД 130–139 мм рт. ст. и ДАД 80–89 мм рт. ст., АГ II степени — САД 140–159 мм рт. ст. и ДАД 90–99 мм рт. ст., АГ III степени — CАД > 160 мм рт. ст. и ДАД > 100 мм рт. ст. [9].

ХАГ приравнивается к I степени АГ по отечественной классификации и II степени АГ по данным ACC/AHA. Необходимо сформировать тактику ведения беременных пациенток с повышенным АД на ранних сроках на основе современного понимания причин и механизмов развития заболевания и возможности влиять на звенья его патогенеза.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В исследовании N.A. Bello и соавт. с включением 137 389 беременных женщин выявлено, что использование более низкого диагностического порога АГ, рекомендованного в руководстве ACC/AHA 2017 г., повысило распространенность ХАГ до 14,3 % и гестационной АГ — до 13,8 %. Пациентки с ХАГ, а не гестационной АГ, имели более высокий риск развития ПЭ, чем женщины без АГ. Использование критериев значительно улучшило выявление женщин с повышенным риском развития ПЭ, а также неблагоприятным фетальным/неонатальным прогнозом [10].

В исследовании K.C. Darwin и соавт. у беременных с АГ I стадии по классификации ACC/AHA в I триместре возникала более высокая частота ПЭ, преждевременных родов и маловесных новорожденных, чем у нормотензивных женщин. Неблагоприятные материнские и неонатальные исходы были количественно ниже в группе I стадии АСС/АНА, но статистически значимые различия выявлены только по частоте преждевременных родов. Оптимальное ведение беременности при АГ I стадии по классификации ACC-AHA в I триместре требует активного изучения [11].

Перинатальная смертность (в 30–100 % случаев) и преждевременные роды (в 10–12 %) при ХАГ в период беременности значительно превышают соответствующие показатели при физиологически протекающей беременности. ХАГ и сердечно-сосудистые заболевания являются основными причинами материнской заболеваемости и смертности, по данным American College of Obstetricians and Gynecologists. Риск осложнений увеличивается с повышением степени тяжести АГ и наличием поражения органов-мишеней (табл. 1) [12].

 

Таблица 1. Осложнения у беременных с хронической артериальной гипертензией

Table 1. Complications in pregnant women with chronic arterial hypertension

Осложнение	Относительный риск	Частота встречаемости, распространенность	Авторы (год) исследования
Необходимость кесарева сечения	2,7 [13]	41,4 % [14]	Аmerican College of Obstetricians and Gynecologists (2013), K. Bramham и соавт. (2014)
Послеродовое кровотечение	2,2 [15]	–	C. Ye и соавт. (2014)
Гестационный сахарный диабет	8,1 [16]	–	A.M. Panaitescu и соавт. (2017)
Отек легких	9,3 [12]	1,5 на 1000 родов [12]	B.T. Bateman и соавт. (2012)
Почечная недостаточность	14,6 [12]	5,9 на 1000 родов [12]	B.T. Bateman и соавт. (2012)
Преэклампсия	7,7 [14]	13–40 % [14]	К. Bramham и соавт. (2014)
Перинатальная смерть	4,2 [12]	2,9–5,4 % [12]	B.T. Bateman и соавт. (2012)
Преждевременные роды	–	28,1 % [13]	К. Bramham и соавт. (2014)
Послеродовое кровотечение	2,2 [16]	–	A.M. Panaitescu и соавт. (2017)
Инсульт/ цереброваскулярные осложнения	5,4 [12]	2,7 на 1000 родов [12]	B.T. Bateman и соавт. (2012)
Задержка роста плода	–	16,9 % [17]	B.M. Sibai, G.D. Anderson (1986)
Врожденные пороки развития	2,9 [18]	–	А. Ramakrishnan и соавт. (2015)

 

Значительные колебания САД (более чем на 15 мм рт. ст.), подтвержденные на 20–22 нед. гестации, а также появление у пациенток с ХАГ протеинурии до 20 нед. беременности были определены как предикторы гестационных осложнений при ХАГ. В свою очередь, снижение АД в ночное время менее чем на 10 % от дневного показателя в I и II триместрах у беременных с ХАГ увеличивает риск развития ПЭ и синдрома задержки роста плода в 2,1–4,0 раза [19, 20].

Исследованию генетических причин риска гипертензивных расстройств у беременных посвящено большое количество работ. Наиболее перспективным подходом, по мнению О.В. Сизовой и соавт., к оценке риска ХАГ и ее осложнений при гестации является изучение генов, влияющих на развитие заболевания. В ряде исследований доказана ассоциация гена GNB3 (аллель Т, локус С825Т), гена альфа-аддуцина ADD1 (локус G460W), гена рецептора витамина D VDR (локусы FokI, BsmI, TagI), гена β1-адренорецепторов ADRB1, гена альдостерон синтазы CYP11B2 и гена толл-подобного рецептора 4 TLR4 с развитием АГ [20, 21].

Генетически детерминированную предрасположенность к АГ и регуляции АД интенсивно изучают в полиогеномных ассоциативных исследованиях кардиологических больных. Определена достоверная роль в этих свойствах организма гена альфа-аддуцина ADD1 (локус G1378T), генов ангиотензиногена AGT (локусы C521T, T704C), AGTR1 (локус A1166C) и AGTR2 (локус G1675A), гена альдостерон синтазы CYP11B2 [локус C(-344)T], гена гуанин нуклеотидсвязывающего белка бета 3 GNB3 (локус С825Т) и гена эндотелиальной синтазы оксида азота NOS3 [локус T(-786)C] [22]. Тем не менее, данные о прогнозировании гестационных осложнений в клинической практике у беременных с ХАГ на основе анализа генотип-фенотипических ассоциаций не многочисленны.

Антигипертензивная терапия способствует пролонгированию беременности и увеличению зрелости плода. Доказано, что эффективный контроль уровня АД помогает снизить риск гибели плода в 10 раз [22]. Не достигнув целевых значений АД, беременные с ХАГ демонстрируют увеличение риска ПЭ в 9 раз, задержки роста плода и преждевременных родов — в 7–8 раз. В свою очередь достижение целевого АД < 140/90 мм рт. ст. уменьшает частоту неблагоприятного исхода гестации в 8 раз [24].

В соответствии с клиническими рекомендациями 2021 г. в настоящее время для лечения АГ в период беременности используют три группы препаратов, отвечающих критериям фармакотерапии в период беременности: препараты центрального действия (метилдопа, Допегит, клонидин), антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипины короткого и длительного действия, амлодипин), кардиоселективные β-адреноблокаторы (метопролол). Комбинированную терапию проводят в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе [4].

При сравнении с метилдопой, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция снижают риск ПЭ у беременных с ХАГ, не влияя на частоту преждевременных родов и задержки роста плода [25]. По другим данным, монотерапия антагонистами кальция эффективно уменьшает риск ПЭ, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, задержки роста плода и асфиксии новорожденных [26]. Комбинированная терапия нифедипином и бисопрололом у пациенток с ХАГ улучшала показатели 24-часового мониторирования АД, снижая частоту патологических типов суточных кривых [27]. Исследование CHIPS показало преимущества применения метилдопы перед терапией лабеталолом: лучшие акушерские исходы, а также меньшие значения частоты тяжелой АГ, ПЭ и преждевременных родов [28].

Данные по амлодипину, другому дигидропиридиновому блокатору кальциевых каналов, очень ограничены. В серии случаев его применения в I триместре беременности сделан вывод о том, что препарат, по-видимому, не обладает тератогенным эффектом [29]. В исследовании обнаружены не только одинаковые показатели эффективности амлодипина и нифедипина, но и отсутствие разницы в исходах после использования этих препаратов в период гестации. Прием клонидина ограничен из-за развития эмбриопатий и расстройства сна у детей, чьи матери принимали его во время беременности [30].

Более 20 лет назад метаанализ, опубликованный в журнале Lancet, показал, что вызванное лечением снижение среднего артериального давления у матери неблагоприятно влияет на рост плода [31]. В ряде работ также было опровергнуто предотвращение ПЭ преждевременным лечением АГ. Например, данные Кокрановской библиотеки (19 рандомизированных исследований с участием 2409 женщин по изучению роли антигипертензивной терапии при легкой АГ или АГ I или умеренной стадии) показали отсутствие разницы в частоте протеинурии или ПЭ между теми, кто получал лечение, и пациентками, принимавшими плацебо [32].

По результатам исследования CHIPS, включавшего более 1 тыс. женщин, не обнаружена разница в значениях частоты осложнений в группах с «менее строгим контролем» (целевым ДАД < 100 мм рт. ст.) и «жестким контролем» (целевым ДАД < 85 мм рт. ст.). Однако тяжелая АГ чаще развивалась в группе с «менее строгим контролем» [28].

В 2022 г. опубликованы результаты исследования CHAP. В этом открытом многоцентровом рандомизированном исследовании приняли участие 29 772 женщины с ХАГ, которым назначили или не назначили монотерапию при САД 140–159 мм рт. ст. и ДАД 90–104 мм рт. ст. Это исследование демонстрирует, что использование порога лечения 140/90 мм рт. ст. для беременных с ХАГ обеспечивает лучшие результаты, чем начало терапии при АД 160/105 мм рт. ст. или выше. На основе этих выводов Аmerican College of Obstetricians and Gynecologists рекомендует использовать 140/90 мм рт. ст. в качестве порога для начала или титрования медицинской терапии ХАГ во время беременности вместо ранее рекомендуемого порога 160/110 мм рт. ст. [33]. В отечественных клинических рекомендациях начинать лечение рекомендовано при АД > 130/85 мм рт. ст. у беременных с исходно низким АД и при АД > 140/90 мм рт. ст. при любом сроке беременности [4].

Клиническое ведение пациенток с ХАГ является сложной задачей, поскольку недостаточная диагностика данной патологии может привести к неблагоприятным исходам как для матери, так и для плода. Несвоевременная диагностика, запоздалое и неадекватное лечение обуславливают появление неблагоприятных акушерских исходов.

За последнее десятилетие стало появляться все больше сведений об использовании ацетилсалициловой кислоты для первичной профилактики заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелия: ПЭ, ХАГ [34]. Возникла согласованность авторов относительно приема аспирина для профилактики ПЭ. По результатам исследования ASPRE, в группах беременных с высоким риском развития ПЭ с 11–14 до 36 нед. гестации был назначен прием аспирина по 150 мг в день или плацебо. В группе вмешательства частота ПЭ была на 62 % ниже, ранней ПЭ — на 89 % ниже, а нахождения новорожденных в отделении интенсивной терапии — на 68 % меньше, чем в группе сравнения. Тем не менее, не отмечено подобного эффекта у беременных с ХАГ [23].

Аспирин, назначаемый до 16 нед. снижает риск ПЭ до 37 нед. гестации, но не снижает частоту этого осложнения при доношенной беременности. Есть мнение, что назначение профилактических доз аспирина снижает общую частоту ПЭ, но вместе с тем, несколько увеличивает риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты [35]. Однако, по данным исследования S. Roberge и соавт., назначение аспирина в дозе 100 мг или более и начале его применения до 16-й недели беременности включительно, напротив, снижает частоту преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и других причин дородовых кровотечений [36].

Эффект аспирина осуществляется за счет ацетилирования остатка серина-529 и блокирования активности циклооксигеназы-1, тем самым прекращая продукцию тромбоксана А2 в тромбоците [37]. В основе дисфункции эпителия лежит системный выброс цитотоксических факторов, ведущий к активации агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов, повреждению маточно-плацентарного комплекса и изменениям в процессах синтеза вазоактивных веществ — фактора фон Виллебранда, простациклина, фибронектина, тромбоксана А2, фактора релаксации эндотелия, тканевого активатора плазминогена и его ингибитора [38].

Резистентность к аспирину означает отсутствие ожидаемого ингибирования тромбоцитарной циклооксигеназы-1 и снижения продукции тромбоцитарного тромбоксана А2. Однако не только тромбоксан А2, но и аденозиндифосфат могут стимулировать агрегацию тромбоцитов, поэтому некоторые авторы предлагают использовать до уточнения причин неудачи лечения аспирином более нейтральное понятие «невосприимчивость к аспирину» [39].

Тромбоксан А2 является биологически активным протромботическим производным арахидоновой кислоты, который преобразуется в тромбоксан В2. Активный метаболизм тромбоксана В2 происходит путем бета-окисления и дегидрирования [36]. Одним из его метаболитов является простаноид 11-дегидротромбоксан В2, секретирующийся в мочу. Оценку уровня в крови тромбоксана А2 чаще всего проводят по содержанию 11-дегидротромбоксана В2 — стабильного метаболита А2, обнаруживаемого в моче методом иммуноферментного анализа. Так, повышенный уровень тромбоксана В2 считается фактором недостаточного ингибирования синтеза тромбоксана А2 тромбоцитами и характеризуется повышением риска нежелательных сердечно-сосудистых событий [39].

Сложность предикции АГ и ПЭ у беременных с сахарным диабетом заключается в схожести их клинических симптомов до беременности (повышение АД, отеки, протеинурия) и в резистентности к аспирину. По данным ряда исследований, гипергликемия ассоциирована с ускорением оборота тромбоцитов и гликированием белков на их поверхности, а также со снижением экспрессии рецепторов простациклина, что значительно повышает реактивность тромбоцитов и способствует их адгезии [40].

Оценка антитромботических эффектов может быть полезна для пациентов с высоким риском развития АГ и ПЭ, но необходима разработка точных диагностических методов [41]. Отсутствие стандартизации — общий недостаток всех методов определения аспиринорезистентности in vitro, поскольку результаты отличаются в разных лабораториях в зависимости от аппаратуры и используемых реактивов и нормативов.

Золотым стандартом среди всех лабораторных методов оценки тромбоксан-зависимой функции тромбоцитов является оптическая агрегометрия. Согласно этому анализу наиболее приемлемым определением резистентности к аспирину являются агрегации тромбоцитов 20 % и более с арахидоновой кислотой или 70 % и более с аденозиндифосфатом, несмотря на регулярный прием аспирина. VerifyNow-Aspirin (США) — автоматическое измерение скорости и степени изменения прохождения света в образцах цельной крови с использованием арахидоновой кислоты в качестве агониста для оценки реактивности тромбоцитов. Multiplate (Германия) — полуавтоматический мультиканальный анализатор функции тромбоцитов с построением агрегационной кривой. Тромбоэластографы ROTEМ (Германия) и EG 5000 (США) обеспечивают динамический мониторинг скорости и качества образования сгустка, при этом необходимы дополнительные активаторы (коалин, гепарин, аденозиндифосфат и арахидоновая кислота). Быстрый и простой метод PFA-100 Siemens (Германия) основан на процессе адгезии и агрегации тромбоцитов при повреждении сосудов. Метод IMPACT (Image Analysis Monitoring Platelet Adhesion Cone and Plate Technology, DiaMed, Швейцария) основан на имитации движения крови под действием силы напряжения. Plateletworks — двухступенчатый метод, включающий постепенное использование определенного количества клеток и дальнейшее воздействие агонистов тромбоцитов. Проточная цитометрия основана на регистрации флюоресценции и светорассеяния лазерного луча при прохождении через конкретные структуры [40, 42].

Генетические полиморфизмы, по-видимому, способствуют модификации ответа тромбоцитов на терапию аспирином, что приводит к его неэффективности. В литературе описано значительное количество молекулярно-генетических исследований с использованием генов-кандидатов, а также полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) для подтверждения этой гипотезы (табл. 2) [41, 43].

 

Таблица 2. Гены-кандидаты неэффективности терапии аспирином

Table 2. Candidate genes for aspirin treatment failure

Ген (полиморфизм)	Свойства	Авторы (год) исследования
Ген PTGS1 простагландин-эндопероксид-синтаза-1 (полиморфизм A842G, C50T)	Генетическая изменчивость в PTGS1, кодирующем циклооксигеназу-1, имеет особое значение в связи с его преобладающей ролью в механизме действия аспирина [44]	A. Maree и соавт. (2005)
Ген PTGS2 — простагландин-эндопероксид-синтаза-2 (полиморфизм G765C)	Определена возможность циклооксигеназы-2 превращать арахидоновую кислоту в тромбоксан А2, что влияет на агрегацию тромбоцитов [45]	V. Sharma и соавт. (2013)
Ген ITGB3 тромбоцитарный рецептор фибриногена [полиморфизм Т1565С ITGB3 (L33P)]	Гликопротеин IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), также известный как интегрин αIIbβ3, представляет собой комплекс интегринов, присутствующий на поверхности тромбоцитов. Рецепторы GP IIb/IIIa тромбоцитов специфичны для фибриногена — соединения, участвующего в агрегации и адгезии тромбоцитов [46]	G.E. Cooke и соавт. (2006)
Ген ITGA2 — тромбоцитарный рецептор к коллагену [полиморфизм С807Т (F224F)] Ген GP6 – гликопротеин 6 (полиморфизм T1325C)	Гликопротеины Ia/IIa (GP Ia/IIa или интегрин α2β1) и VI (GP VI) являются важнейшими рецепторами коллагена. Коллаген участвует в стимуляции активации и агрегации тромбоцитов. GP Ia/IIa способствуют первоначальному взаимодействию между коллагеном и тромбоцитами, которые впоследствии активируются GP VI [47]	G. Du и соавт. (2016)
Ген GP1BA — α-субъединица гликопротеина Ib (полиморфизм G746T, A763G)	Фактор фон Виллебранда — это гликопротеин, экспрессируемый в мегакариоцитах и эндотелии. Он играет ключевую роль в регуляции ангиогенеза, агрегации и адгезии тромбоцитов, облегчая действие фактора свертывания крови VIII. Протромботические эффекты фактора фон Виллебранда выражаются через рецептор, образованный GP Ib, IX и V. GP1BA кодирует α-субъединицу GP Ib, содержащую сайт связывания для фактора фон Виллебранда [48]	G.P. Luo и соавт. (2012)
Ген TBXA2R (полиморфизм C795T)	Рецептор тромбоксана A2 кодируется геном TBXA2R. Тромбоксан A2 является мощным вазоконстриктором и активатором тромбоцитов, действие которого опосредовано TBXA2R. Производство тромбоксана A2 в значительной степени зависит от активности циклооксигеназы-1 и снижается под действием ацетилсалициловой кислоты [49]	M. Wurtz и соавт. (2013)
Ген P2RY1 — рецептор аденозиндифосфата P2Y1 (полиморфизм A1622G, С893T) Ген P2RY1 — рецептор аденозиндифосфата P2Y12 (полиморфизм Н1/Н2)	Аденозиндифосфат является важным медиатором функции тромбоцитов, действие которого регулируется его связыванием с рецепторами P2Y, связанными с G-белком и присутствующими в основном на поверхности тромбоцитов. Гены P2RY1 и P2RY12 кодируют рецепторы P2Y1 и P2Y12 соответственно [50]	M. Lordkipanidzé и соавт. (2011)

 

Возможно также неблагоприятное влияние полиморфизмов генов на формирование резистентности к аспирину. Среди таких генов:

• PAI-1 кодирует ингибитор активатора плазминогена I типа (полиморфизм 5G(-675)4G);
• FGB кодирует фибриноген, фактор 1 [полиморфизм G(-455)A];
• F2 кодирует коагуляционный фактор 2 (полиморфизм G20210A);
• F5 кодирует коагуляционный фактор 5 [полиморфизм G1691A (Arg506Gln)];
• F7 кодирует коагуляционный фактор 7 [полиморфизм G10976A (Arg353Gln)];
• F13 кодирует коагуляционный фактор 13 [полиморфизм G103T (Val35Leu)];
• MTR кодирует метионин синтазу [полиморфизм A2756G (Asp919Gly)];
• MTRR кодирует метионин синтазу редуктазу [полиморфизм A66G (lle22Met)] [51].

Перспективно исследование представленных генов-кандидатов для дальнейшего прогнозирования ответа на терапию, оценки ее эффективности, а также рисков сердечно-сосудистых осложнений и эндотелиальной дисфункции.

По данным исследований, микроРНК изменяют экспрессию тромбоцитарных белков, влияя на реактивность тромбоцитов. Это небольшие некодирующие РНК, способные регулировать клеточные функции путем специфической модификации генов [52]. Тромбоциты являются основным источником циркулирующих микроРНК, обладающих значительным регуляторным потенциалом в отношении сердечно-сосудистой физиологии.

В работе P. Czajka и соавт. [53] выявлена прогностическая ценность исследования уровня микроРНК, связанных с реактивностью тромбоцитов, но доказательства прямого влияния микроРНК на тромбоксановый путь ограничены. Обнаружена корреляция miR-34b-3p с экспрессией TBXAS1. Кроме того, у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, экспрессия TBXAS1 была выше в группе с ХАГ [54]. Одними из наиболее изученных микроРНК являются miR-223 и miR-126, широко представленные в тромбоцитах и коррелирующие с их реактивностью [55], но стоит отметить, что они также высоко экспрессируются в клетках, вырабатываемых гемопоэтической системой и эндотелием [56]. По данным исследования H.C. de Boer и соавт., miR-126 можно рассматривать как потенциальный биомаркер для оценки эффективности лечения ацетилсалициловой кислотой [57]. Один из анализов in vitro показал, что экспрессии miR-1225-3p, miR-1271, miR-1537-5p, miR-19b-1-5p, miR-548e и miR-587 коррелировали с агрегацией тромбоцитов, уменьшенной индометацином и имитирующей эффект терапии ацетилсалициловой кислотой [58]. Однако дальнейшая проверка подтвердила, что только понижение регулирования miR-19b-1-5p потенциально связано с повышением реактивности тромбоцитов. На основе генетического анализа 7 генов (TSP-1, CDC42, CORO1C, SPTBN1, TPM3, GNL2 и MAPRE2) определена роль miR-135a-5p и miR-204-5p в повышении реактивности тромбоцитов [59]. Другая микроРНК, связанная с реактивностью тромбоцитов при терапии ацетилсалициловой кислотой, а именно miR-92a, была выявлена в группе пациентов с заболеваниями периферических артерий [60].

Из микроРНК, оцененных в исследованиях, наиболее сильная корреляция с реактивностью тромбоцитов при лечении ацетилсалициловой кислотой отмечена у miR-34b-3p, miR-19b-1-5p, miR-135a-5p, miR-204-5p, miR-126 и miR-92a, что свидетельствует об их возможной прогностической значимости. Тем не менее, связь между механизмами действия ацетилсалициловой кислоты и изменениями экспрессии микроРНК остается неизвестной и подлежит изучению. Существует вероятность, что исследование изменений в экспрессии микроРНК может быть полезным не только для объяснения патофизиологических причин заболеваний, но и для мониторинга антиагрегантной терапии в период беременности для раннего выявления плацента-ассоциированных осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современное понимание диагностики и раннего лечения АГ при беременности позволяет снизить частоту акушерских осложнений. Проблема прогнозирования развития эндотелиальной дисфункции остается до конца не решенной. Для активного внедрения изученных маркеров в практическую деятельность необходимы дальнейшее более детальное изучение этого направления и оптимизация дизайна исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено без использования спонсорских средств и финансового обеспечения.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. О.Н. Аржанова, Е.В. Мозговая — направленность и концепция обзора; В.В. Халенко — написание текста; Е.В. Мозговая, О.Н. Аржанова — редактирование рукописи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study had no external funding.

Conflict of interest. The author declares the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Author contributions. O.N. Arzhanova, E.V. Mozgovaya — focus and concept of the review; V.V. Khalenko — writing the text; E.V. Mozgovaya, O.N. Arzhanova — manuscript editing.

All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article, read and approved the final version before its publication.

Об авторах

Владислава Валерьевна Халенко

Санкт-Петербургский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: vkhalenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5313-2259
SPIN-код: 9694-3758
Россия, Санкт-Петербург

Ольга Николаевна Аржанова

Санкт-Петербургский государственный университет; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: arjanova_olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3059-9811
SPIN-код: 7910-6039
ResearcherId: G-6895-2015

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Елена Витальевна Мозговая

Санкт-Петербургский государственный университет; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: elmozg@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6460-6816
SPIN-код: 5622-5674
ResearcherId: H-9445-2017

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы