Новые возможности использования цистатина с как предиктора ранней диагностики диабетической нефропатии
- Авторы: Боровик Н.В.1, Ярмолинская М.И.1,2, Главнова О.Б.1, Тиселько А.В.1, Суслова С.В.1, Шилова Е.С.1,3
-
Учреждения:
- ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
- ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России
- Выпуск: Том 68, № 3 (2019)
- Страницы: 15-24
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 13.04.2019
- Статья одобрена: 15.05.2019
- Статья опубликована: 08.07.2019
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/11743
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD68315-24
- ID: 11743
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Актуальность. Выявление и внедрение в клиническую практику ранних неинвазивных маркеров диабетической нефропатии, а также своевременное назначение нефропротективной терапии является актуальной и важной задачей для улучшения качества жизни больных сахарным диабетом, снижения инвалидизации и смертности этих пациентов.
Цель — оценить возможность применения уровня цистатина С и скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формулам CKD-EPIcys и CKD-EPIcreat-cys, для ранней диагностики диабетической нефропатии у женщин с сахарным диабетом 1-го типа на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности.
Материалы и методы исследования. Обследовано 47 женщин с сахарным диабетом 1-го типа (25 беременных и 22 планирующих беременность). Всем пациенткам определяли уровень цистатина С, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации по разным формулам (проба Реберга, CKD-EPIcr, CKD-EPIcys, CKD-EPIcr-cys), корректировали дозу и режим инсулинотерапии, проводили обучение в школе сахарного диабета.
Результаты исследования. Группы беременных и планирующих беременность различались по уровню гликированного гемоглобина (р = 0,001), креатинина крови (р = 0,001), скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной на основании пробы Реберга (р = 0,017), по формулам CKD-EPIcr (р = 0,005) и CKD-EPIcr-cys (р = 0,046), и были сопоставимы по уровню креатинина мочи, цистатина С, скорости клубочковой фильтрации, определенной по формуле CKD-EPIcys и исходя из суточной потери белка. У большинства беременных при определении скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPIcr выявлена стадия С1 (87,5 %) и только у 12,5 % — стадия С2, что статистически значимо отличалось от группы пациенток, планирующих беременность, в которой процент больных со стадиями снижения скорости клубочковой фильтрации С1 и С2 оказался сопоставимым (р = 0,002). При стадировании скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPcys у большинства беременных также отмечена стадия С1, тогда как у большинства планирующих беременность — стадия С2. Стадия С3а в обеих группах была установлена только при расчете скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPIcys. При стадировании скорости клубочковой фильтрации по пробе Реберга большинство женщин из обеих групп было отнесено к стадии С1, а процентное соотношение женщин со стадиями С1 и С2 в группах, планирующих беременность, и беременных женщин статистически значимо не отличалось.
Заключение. Результаты исследования показали, что определение сывороточного уровня цистатина С и скорости клубочковой фильтрации повышает надежность диагностики поражения почек у больных сахарным диабетом 1-го типа при нормальном уровне креатинина в крови и отсутствии снижения скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной с использованием креатинина.
Полный текст
Диабетическая нефропатия (ДН) — специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), сопровождающееся формированием узелкового гломерулосклероза. ДН может привести к развитию терминальной почечной недостаточности, требующей проведения заместительной почечной терапии [1]. По данным литературы, риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН) у больных СД в 25 раз выше по сравнению с популяционными значениями [2]. По данным Федерального регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом, в 2016 г. частота выявления хронической болезни почек (ХБП) в РФ составила: при СД 1-го типа — 23 %, при СД 2-го типа — 6,9 %, частота регистрации новых случаев ХБП возросла в 2 раза при СД 1-го типа и в 3,7 раза при СД 2-го типа [3]. Наличие поздних осложнений СД, к которым относится ДН, приводит к ранней инвалидизации и смертности больных СД. Частота встречаемости ДН при СД 1-го типа зависит от длительности заболевания, компенсации метаболических нарушений (гликемии и липидного спектра) с момента появления диабета и на всем его протяжении, а также возраста, в котором дебютировало заболевание. Так, при длительности заболевания менее 5 лет ДН выявляют у 6–18 % больных, при длительности заболевания 20–30 лет — у 35–40 % больных [4]. Частота развития ДН при дебюте СД в пубертатном возрасте составляет 45 %, при дебюте после 20 лет — 30 % [4]. ДН на доклинической стадии характеризуется функциональными и структурными изменениями почек (стадия гиперфильтрации и стадия начальных структурных изменений ткани почек — утолщение базальной мембраны капилляров, расширение мезангиального матрикса), которые могут появиться в первые 5 лет от начала заболевания и, как правило, обратимы и сложны для диагностики. ДН в основном обнаруживают на клинической стадии, когда в моче появляется белок. Несвоевременная диагностика, развитие стойкой протеинурии приводят к быстрому прогрессированию ДН до терминальной почечной недостаточности. Применение заместительной почечной терапии (гемодиализ, трансплантация почки) для лечения пациентов с поздней стадией ДН (ХПН) имеет существенное социально-экономическое значение. В развитых странах пациенты с СД составляют 20–50 % общего числа больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии [5]. Выявление и внедрение в клиническую практику ранних неинвазивных маркеров доклинической стадии ДН, а также своевременное назначение нефропротективной терапии является актуальной и важной задачей для улучшения качества жизни больных СД, снижения инвалидизации и смертности, а также снижения расходов на лечение терминальной почечной недостаточности. Наиболее перспективным для своевременной диагностики ДН представляется определение уровня цистатина С в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с использованием данного показателя.
СКФ — показатель фильтрационной способности почек, применяется для установления стадии ХБП. Точное знание СКФ необходимо для оценки функциональных возможностей почек и прогноза их работы, в том числе при планировании и во время беременности.
В настоящее время известны несколько методов вычисления СКФ. Золотым стандартом определения СКФ являются клиренсовые методы оценки функции почек с помощью экзогенных веществ. Данные методики сложны в применении и обладают высокой стоимостью, в связи с чем не используются в широкой клинической практике [6, 7]. Проба Реберга – Тареева — метод определения СКФ, основанный на оценке клиренса эндогенного креатинина. Для проведения пробы требуется вычисление объема суточной мочи, концентрации креатинина в суточной моче и в сыворотке крови, забранной после выполнения пробы [8]. К недостаткам данного метода относится необходимость суточного сбора мочи, что представляет собой неудобство для пациента, связано с погрешностями при сборе или подсчете объема. Кроме того, у пациентов с ХБП стадии 3б–5 возможно «завышение» показателя СКФ вследствие усиления канальцевой секреции креатинина [7]. Тем не менее применение данного метода предпочтительно у пациентов с нестандартной массой тела и в ситуации оценки острого повреждения почек [6, 9]. Формула MDRD была предложена в 1999 г. группой экспертов на основании данных исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), а в 2006 г. была изменена с учетом использования стандартизированных методов расчета креатинина [9, 10]. Преимущество данной формулы заключается в отсутствии необходимости сбора суточной мочи, что удобно в условиях амбулаторной практики и в случае скрининговых исследований. Однако формула MDRD считается недостаточно точной для определения СКФ при значениях выше 60 мл/мин/1,73 м2, а также у представителей монголоидной расы и некоторых других этнических групп [7, 11, 12].
В 2009–2011 гг. той же группой исследователей был разработан более точный метод расчета СКФ, который может быть использован на любой стадии ХБП и у представителей всех рас — уравнение CKD-EPI. Формула создана на основании базы данных, включающей 8254 пациента. При расчете СКФ по данной формуле, так же как и в формуле MDRD, учитываются раса, пол, возраст пациента и сывороточная концентрация креатинина, не требуется сбор суточной мочи. Именно формула CKD-EPI рекомендована экспертами KDIGO как скрининговый метод выявления повреждения почек.
Однако использование расчетных методов оценки СКФ нецелесообразно в случае нестандартных размеров тела (пациенты с ампутацией конечностей, бодибилдеры), выраженного дефицита массы тела или ожирения (индекс массы тела (ИМС) <15 и >40 кг/м2), беременности, заболеваний скелетной мускулатуры (миодистрофии), вегетарианской диеты, а также в случае быстрого снижения функции почек, при решении вопроса о начале заместительной почечной терапии, у больных с почечным трансплантатом и при необходимости назначения токсичных препаратов, выводимых почками (например, химиотерапии) [7].
Цистатин С представляется перспективным маркером нарушения почечной функции. Его уровень в крови в меньшей степени, чем уровень креатинина, зависит от мышечной массы, количества белковой пищи в рационе, а также пола, возраста и расы [6, 12–15]. Исследовательская группа CKD-EPI разработала формулы определения СКФ по уровню цистатина С (CKD-EPIcys) и по уровню и цистатина С, и креатинина (CKD-EPIcr-cys) в крови на основании данных, полученных от 5352 человек. Формулы были валидизированы при сравнении с уровнем СКФ у 1119 участников исследования. При применении комбинированной формулы CKD-EPIcr-cys риск ошибки в расчете СКФ более чем на 30 % значимо ниже, чем при использовании формул, основанных только на уровне креатинина или цистатина С (8,5 в сравнении с 12,8 и 14,1 соответственно, р < 0,001) [12]. Как следствие, в 2012 г. в клинических рекомендациях KDIGO было предложено использовать расчетные формулы СКФ CKD-EPIcr-cys или CKD-EPIcys у пациентов с СКФ 45–59 мл/мин/1,73 м2 и отсутствием других маркеров повреждения почек с целью уточнения наличия у них ХБП, а также в диагностически неясных ситуациях [6].
Несмотря на потенциал применения цистатина С для расчета СКФ, необходимо принимать во внимание ряд факторов, которые могут повлиять на уровень цистатина С: тиреоидный статус, терапия глюкокортикостероидами, наличие ожирения, погрешности измерения в условиях острого поражения почек. Manetti et al. исследовали 181 пациента с заболеваниями щитовидной железы и установили, что уровень цистатина С был статистически значимо выше у больных с клиническим гипертиреозом и ниже — с субклиническим и клиническим гипотиреозом [16]. При достижении эутиреоидного состояния на фоне терапии уровень цистатина С возвращался к референтным значениям [16, 17]. Терапия глюкокортикостероидами также оказывает эффект на уровень цистатина С [6, 18, 19]. В частности, значения цистатина С в крови возросли на 15 % после начала терапии дексаметазоном [18] в связи с усилением экспрессии гена цистатина С на фоне лечения [19]. Кроме того, методы определения СКФ с использованием цистатина С обладают более высокой стоимостью по сравнению с креатинином, а стандартизация определения цистатина С в различных лабораториях в настоящее время отсутствует [11, 12].
В работе Stevens et al. наличие СД 2-го типа было ассоциировано с более высоким уровнем цистатина С и снижением уровня креатинина в крови (+8,5 и –3,9 % соответственно, p < 0,001). В этом исследовании уровень цистатина С в большей степени, чем уровень креатинина, был ассоциирован с избытком веса (5,2 и 2,7 %, p < 0,001) и ИМТ пациентов (5,2 и 2,5 %, p < 0,001). Основываясь на полученных данных, Stevens et al. предположили, что между уровнем цистатина С и массой жировой ткани существует взаимосвязь [13]. Однако Baxmann et al. взаимосвязи между уровнем цистатина С и массой тела не обнаружили, как, впрочем, и между уровнем цистатина С и мышечной массой [14]. С учетом повышения частоты встречаемости больных СД 2-го типа с ожирением, в том числе и среди женщин репродуктивного возраста [20, 21], использование цистатина С для оценки СКФ в данной популяции нуждается в дополнительном изучении. Обращает на себя внимание и то, что повышенный уровень цистатина С является убедительным маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП. При анализе данных, полученных в результате исследования MESA, включавшего 5759 участников, Peralta et al. выявили значимо больший риск смерти в группе пациентов с ХБП, диагностированной на основании повышенного уровня цистатина С (3,23 (95 % ДИ 1,84–5,67)) или и цистатина С, и креатинина (1,93 (95 % ДИ 1,27–2,92)), чем при ХБП, установленной на основании только повышенного уровня креатинина (0,80 (95 % ДИ 0,50–1,26)) [22]. В работе Stevens et al., выполненной на популяции пациентов с ХБП, повышенный уровень цистатина C был ассоциирован с артериальной гипертензией [13]. Однако в ряде популяционных исследований было показано, что уровень цистатина С может служить биомаркером повышенного риска развития сердечно-сосудистых событий независимо от наличия ХБП [23, 24].
Цель исследования — оценить возможность определения уровней цистатина С и СКФ по формулам CKD-EPIcys и CKD-EPIcr-cys для ранней диагностики ДН у женщин с СД 1-го типа на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности.
Материалы исследования
В исследовании приняли участие 47 женщин с СД 1-го типа, из них 25 беременных (срок гестации — от 7 до 12 недель) и 22 планирующих беременность. Критериями включения были: продолжительность СД 1-го типа более года, планирование беременности или наличие подтвержденной маточной беременности. Критериями исключения явились: заболевание почек воспалительной природы, нелеченый гипотиреоз и гипертиреоз, ожирение, прием глюкокортикостероидов, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов рецепторов ангиотензина II. Всем пациенткам проводили общеклиническое обследование, коррекцию углеводного обмена. У каждой пациентки оценивали функциональное состояние почек: определяли уровни креатинина и цистатина С в сыворотке крови, белка в суточной моче, рассчитывали индекс массы. Сывороточную концентрацию креатинина определяли на биохимическом анализаторе UniCel D×C 600 Synchron Clinical System фирмы Beckman Coulter при помощи диагностического набора той же фирмы. Сывороточную концентрацию цистатина С определяли на биохимическом анализаторе UniCel D×C 600 Synchron Clinical System фирмы Beckman Coulter при помощи диагностического набора фирмы Audit Diagnostics. СКФ рассчитывали по пробе Реберга – Тареева и формулам MDRD, CKD-EPIcr, CKD-EPIcys, CKD-EPIcr-cys.
Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием стандартных пакетов статистического анализа. Методы дескриптивной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (m) для признаков, имеющих непрерывное распределение, а также оценку частоты встречаемости признаков с дискретными значениями. Для вычисления межгрупповых различий применяли точный критерий Фишера и коэффициент корреляции Спирмена. Для непараметрического анализа использовали общий тест Краскела – Уоллиса и для попарного сравнения — тест Манна – Уитни. Критическое значение уровня значимости (р) для проверки нулевых гипотез принимали р < 0,05.
Результаты исследования
Было обследовано 47 женщин с СД 1-го типа. Планирующие беременность и беременные были сопоставимы по возрасту, продолжительности СД, ИМТ. Возраст пациенток составлял от 19 до 42 лет: 32,4 ± 4,1 года — в группе беременных и 29,9 ± 5,1 года в группе планирующих беременность. Длительность заболевания варьировала от года до 27 лет и в группе беременных составила 11,5 ± 8,3 года, а в группе планирующих беременность — 11,6 ± 6,6 года. В группе планирующих беременность средний ИМТ составил 23,0 ± 3,1 кг/м2, у беременных — 23,0 ± 2,7 кг/м2 (табл. 1).
Таблица 1 / Table 1
Клиническая характеристика обследованных пациенток
Clinical characteristics of the examined patients
Показатели | Планирующие беременность (n = 22) | Беременные (n = 25) | p |
Возраст, лет | 29,86 (20–40) | 32,40 (22–40) | 0,066 |
Стаж, лет | 11,57 (2–24) | 11,52 (1–27) | 0,982 |
Индекс массы тела, кг/м2 | 22,98 (19,33–28,73) | 23,03 (17,53–29,74) | 0,954 |
Гликированный гемоглобин, % | 8,36 (5,9–12,6) | 6,88 (5,5–8,6) | <0,001 |
Срок беременности, недели | – | 9,5 (5–14) | – |
Креатинин крови, ммоль/л | 0,077 (0,060–0,096) | 0,065 (0,43–0,81) | <0,001 |
Креатинин мочи, мкмоль/л | 11,28 (8,40–13,45) | 10,89 (7,43–16,7) | 0,501 |
Цистатин С, мг/л | 1,00 (0,73–1,56) | 0,98 (0,33–2,22) | 0,824 |
Суточная потеря белка, г/сут | 0,19 (0,01–0,44) | 0,20 (0,03–0,90) | 0,900 |
СКФ (проба Реберга), мл/мин | 104,4 (83,0–137,0) | 119,0 (86,0–185,0) | 0,017 |
СКФ (EPIcr), мл/мин | 90,1 (66,0–135,0) | 102,1 (75,0–124,0) | 0,005 |
СКФ (EPIcys), мл/мин | 86,3 (45,0–123,0) | 92,2 (58,0–182,0) | 0,366 |
СКФ (EPIcr-cys), мл/мин | 84,68 (59,0–156,0) | 94,3 (65,0–156,0) | 0,046 |
Примечание. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
Среди обследованных 35 женщин получали множественные инъекции инсулина (МИИ), 12 — постоянную подкожную инфузию инсулина (ППИИ). Среднее значение гликированного гемоглобина у беременных в I триместре составило 6,9 ± 0,9 %, у планирующих беременность — 8,4 ± 1,7 % и статистически значимо различалось между группами (р = 0,001).
Группы беременных и планирующих беременность с СД 1-го типа статистически значимо различались по уровню креатинина крови (р = 0,001), а также по уровню СКФ, рассчитанному на основании пробы Реберга (р = 0,017), по EPIcr (р = 0,005) и по EPIcr-cys (р = 0,046). При этом значимых различий по уровню креатинина в моче, цистатина С, СКФ по EPIcrи суточной потере белка получено не было.
При обследовании группы планирующих беременность СКФ, рассчитанная по пробе Реберга, составила 104 мл/мин, однако при расчете СКФ с использованием цистатина С была значительно ниже и составила 86,3 мл/мин по EPIcys и 84,68 мл/мин по EPIcr-cys. Аналогично в группе беременных СКФ по пробе Реберга составила 119 мл/мин, тогда как при использовании формул EPIcys и EPIcr-cys отмечалось снижение СКФ до 92,3 и 94,3 мл/мин соответственно. В группе беременных были выявлены корреляции между стадиями СКФ по EPIcys и EPIcr (коэффициент корреляции — 0,455, р = 0,022) при использовании коэффициента корреляции Спирмена. Корреляции между СКФ в пробе Реберга и СКФ, рассчитанной по формуле EPIcys (коэффициент корреляции — 0,083, р = 0,585), а также СКФ в пробе Реберга и уровнем сывороточного цистатина С (коэффициент корреляции — 0,022, р = 0,887) в обеих группах обнаружено не было. Большинство беременных при определении СКФ по формуле EPIcr относились к стадии С1 (87,5 %) и только 12,5 % к стадии С2, что статистически значимо отличалось от группы пациенток, планирующих беременность, в которой процент больных со стадиями снижения СКФ С1 и С2 оказался сопоставимым (р = 0,002) (рис. 1). При стадировании СКФ по формуле EPIcys большинство беременных также имели С1 стадию, тогда как большинство планирующих беременность относились к стадии С2. Однако статистической значимости в этом случае получено не было. Обращает на себя внимание, что стадия С3а в обеих группах была установлена исключительно при расчете СКФ по EPIcys (рис. 2). При стадировании СКФ на основании результатов пробы Реберга большинство женщин из обеих групп было отнесено к стадии С1, а процентное соотношение женщин со стадиями С1 и С2 в группах планирующих беременность и беременных статистически значимо не отличалось (рис. 3).
Рис. 1. Частота выявления хронической болезни почек при расчете скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPIcr в группе планирующих беременность и беременных
Fig. 1. Frequency of detection of chronic kidney disease stages when estimating the glomerular filtration rate by CKD-EPIcr equation in the study groups
Рис. 2. Частота выявления хронической болезни почек при расчете скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPIcys в группе планирующих беременность и беременных
Fig. 2. Frequency of detection of chronic kidney disease stages when estimating the glomerular filtration rate by CKD-EPIcys equation in the study groups
Рис. 3. Частота выявления хронической болезни почек при расчете скорости клубочковой фильтрации по пробе Реберга в группе планирующих беременность и беременных
Fig. 3. Frequency of detection of chronic kidney disease stages when estimating the glomerular filtration rate by the creatinine clearance test in the study groups
При непараметрическом анализе с применением критерия Краскела – Уоллиса в группах планирующих беременность и беременных не было выявлено различий в уровне гликированного гемоглобина, стаже СД, ИМТ, уровне креатинина крови и суточной потере белка в зависимости от стадии СКФ по EPIcys. При непараметрическом анализе с помощью критерия Манна – Уитни в группе планирующих беременность и беременных также не было обнаружено различий в уровне гликированного гемоглобина, стаже СД, ИМТ, сроке беременности, уровне креатинина крови, цистатина С и суточной потере белка в зависимости от стадии СКФ в пробе Реберга. Однако в зависимости от стадии СКФ по EPIcr были получены достоверные различия по уровню цистатина С (p = 0,035) в группе беременных. В группе планирующих беременность такое различие выявлено не было.
Обсуждение
Несмотря на обнадеживающие результаты применения цистатина С для расчета СКФ, необходимо принимать во внимание ряд факторов, которые могу повлиять на уровень цистатина С и, как следствие, на интерпретацию оценки функции почек. При определении уровня цистатина С в крови существует риск лабораторной ошибки. В 2011 г. Институт справочных материалов и измерений (IRMM) выпуcтил сертифицированный референтный материал ERMDA471/IFCC, что сделало возможным калибровку результатов при определении цистатина С в крови. Однако иммунологические методы оценки цистатина С, используемые в настоящее время в клинической практике, по мнению исследователей, недостаточно точны [6, 12]. Возможной причиной ошибки при оценке уровня цистатина С может служить и то, что для разработки справочных материалов применяли замороженные в течение 5 лет образцы крови [12]. Еще одной причиной повышения уровня цистатина С в крови может быть воспалительный процесс [13, 25]. Stevens et al. показали, что более высокий уровень цистатина С ассоциирован с повышением уровня С-реактивного белка и лейкоцитов в крови [13]. Существуют также данные, что на уровень цистатина С может влиять курение [25].
Интересна перспектива использования цистатина С в качестве маркера снижения функции почек при СД. По данным Oberbauer et al., у пациентов с СД 1-го типа, микроальбуминурией и нормальной СКФ, измеренной по клиренсу иоталамата, уровень цистатина С был значимо выше по сравнению с группой контроля (1,27 ± 0,18 и 0,52 ± 0,15 мг/л, p < 0,05) в связи с уменьшением в размерах фильтрационных щелей почечных клубочков (53,3 ± 0,7 и 54,8 ± 0,8 Å, p < 0,05) [26]. Таким образом, представляется целесообразным изучение уровня цистатина С в качестве маркера прогрессирования ДН у пациентов с СД 1-го типа. T. Le Bricon, E. Thervet показали, что при расчете СКФ по уровню креатинина результат может быть завышен на 30 % [27]. L. Pucci сравнил точность расчета СКФ по формулам Кокрофта – Гаулта и MDRD у 128 пациентов с СД 1-го типа. Оказалось, что значения СКФ, рассчитанные с использованием цистатина, более чувствительны для раннего выявления нарушения функции почек, особенно в диапазоне СКФ от 90 до 75 мл/мин [28]. Кроме того, в исследовании 85 пациентов с СД 1-го типа в течение 10,1 года измеряли динамику изменения СКФ (золотой стандарт). У каждого пациента за это время было выполнено в среднем 5,6 измерения. Исходное среднее значение СКФ в данной когорте соответствовало диапазону референтных значений (106,1 ± 2,6 мл/мин/1,73 м2). Скорость снижения СКФ (ΔСКФ) вычисляли с помощью линейной регрессии. Снижение ренальной функции наблюдалось у 19 больных, у которых значения ΔСКФ были >3,3 мл/мин/1,73 м2 в год. У таких пациентов средние значения ΔСКФ составляли: 1) по золотому стандарту — 6,5 мл/мин/1,73 м2; 2) по уровню цистатина С — 6,1 мл/мин/1,73 м2; 3) по уровню сывороточного креатинина — 4,2 мл/мин/1,73 м2; 4) по формуле Кокрофта – Гаулта — 3,6 мл/мин/1,73 м2 и 5) по формуле MDRD — 3,4 мл/мин/1,73 м2. Авторы полагают, что в популяции лиц с СД 1-го типа с исходно нормальными значениями СКФ цистатин С является более точным показателем степени снижения ренальных функций, чем методы, основанные на уровне креатинина [29]. В исследование Perkins et al. были включены две группы больных СД 1-го типа — 286 пациентов с нормоальбуминурией и 248 пациентов с микроальбуминурией, имеющих нормальные показатели СКФ. В течение 4–10 лет проводили наблюдения за динамикой СКФ, рассчитанной по формуле eGFRcr-cys. Было установлено, что снижение СКФ более 3,3 % в год отмечалось у 10 % в группе с нормоальбуминурией и у 35 % в группе с микроальбуминурией [30]. В другом исследовании авторы оценивали СКФ по уровню креатинина, цистатина С и альбумина в моче. В исследовании приняли участие пациенты с СД 1-го типа, которые были разделены на три группы: с нормоальбуминурией (n = 63), микроальбуминурией (n= 30), макроальбуминурией (n = 32). Полученные результаты продемонстрировали, что СКФ, рассчитанная по уровню цистатина С, коррелировала со степенью альбуминурии, что свидетельствует о надежности показателя как более раннего маркера изменения функции почек у пациентов с СД [31].
По мнению ряда исследователей [27–29], цистатин С является более точным маркером снижения функции почек при ДН. В нашем исследовании СКФ, рассчитанная с использованием цистатина С, была значительно ниже, чем в пробе Реберга, что позволило диагностировать ранние изменения СКФ при ДН и своевременно начать нефропротективное лечение на этапе прегравидарной подготовки, в случае наличия беременности — своевременно начать профилактику гестоза. При выраженном поражении почек, начиная с 3-й стадией ХБП, возможно «завышение» показателя СКФ по пробе Реберга вследствие усиления канальцевой секреции. Определение уровня цистатина С и СКФ с использованием этого показателя позволит более точно установить стадию ХБП, что особенно актуально при наличии у пациентки абсолютных противопоказаний для пролонгирования беременности.
Заключение
Таким образом, результаты исследования показали, что определение сывороточного уровня цистатина С и скорости клубочковой фильтрации с применением данного показателя повышает надежность диагностики поражения почек у больных СД 1-го типа при нормальном уровне креатинина в крови и отсутствии снижения СКФ, рассчитанной с использованием креатинина. Полученные данные обосновывают целесообразность определения данного маркера в рутинной клинической практике у больных СД 1-го типа.
Об авторах
Наталья Викторовна Боровик
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Автор, ответственный за переписку.
Email: borovik1970@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0835-6741
SPIN-код: 9010-7276
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции
Россия, Санкт-ПетербургМария Игоревна Ярмолинская
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
д-р мед. наук, профессор РАН, руководитель отдела эндокринологии репродукции, руководитель центра «Диагностика и лечение эндометриоза»
Россия, Санкт-ПетербургОльга Борисовна Главнова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: o.glavnova@mail.ru
врач-эндокринолог отделения гинекологической эндокринологии
Россия, Санкт-ПетербургАлена Викторовна Тиселько
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: alenadoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2512-833X
SPIN-код: 5644-9891
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции
Россия, Санкт-ПетербургСветлана Валерьевна Суслова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: sv07s@mail.ru
врач-эндокринолог отделения гинекологической эндокринологии
Россия, Санкт-ПетербургЕкатерина Сергеевна Шилова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России
Email: katia.shilova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5225-6054
SPIN-код: 9703-5970
врач-эндокринолог, младший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции; младший научный сотрудник
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: клинические рекомендации / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. — 8-й выпуск // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — № 1S. — С. 1–112. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Ed. by I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Y. Mayorov. 8th ed. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-112. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/DM20171S8.
- Donnelly R, Emslie-Smith AM, Gardner ID, Morris AD. ABC of arterial and venous disease: vascular complications of diabetes. BMJ. 2000;320(7241):1062-1066. https://doi.org/10.1136/bmj.320.7241.1062.
- Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др. Эпидемиология хронической болезни почек в Российской Федерации по данным Федерального регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом (2013–2016) // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — № 3. — С. 160–169. [Shamkhalova MSh, Vikulova OK, Zheleznyakova AV, et al. Trends in the epidemiology of chronic kidney disease in Russian Federation according to the Federal Diabetes Register (2013-2016). Diabetes mellitus. 2018;21(3):160-169. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/DM9687.
- Hovind P, Tarnow L, Rossing P, et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes: inception cohort study. BMJ. 2004;328(7448):1105. https://doi.org/10.1136/bmj.38070.450891.FE.
- Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Incidence of endstage renal disease among persons with diabetes — United States, 1990-2002. MMWR Morb Wkly Rep. 2005;54(43):1097-1100.
- Abboud O, Adler S, Bertram K. KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2013;3(1):1-150.
- Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А., и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению // Нефрология. — 2012. — Т. 16. — № 1. — С. 89–115. [Smirnov AV, Shilov EM, Dobronravov VA, et al. Natsional’nye rekomendatsii. khronicheskaya bolezn’ pochek: osnovnye printsipy skrininga, diagnostiki, profilaktiki i podkhody k lecheniyu. Nephrology. 2012;16(1):89-115. (In Russ.)]
- Проба Реберга – Тареева // Клиническая нефрология — 2010. — № 6. — С. 78–79. [Proba Reberga-Tareeva. Clinical Nephrology. 2010;(6):78-79. (In Russ.)]
- Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Часто задаваемые вопросы о скорости клубочковой фильтрации // Клиническая нефрология. — 2009. — № 3. — С. 35–42. [Arutyunov GP, Oganezova LG. Frequently asked questions about glomerular filtration rate. Clinical Nephrology. 2009;(3):35-42. (In Russ.)]
- Tangri N, Stevens LA, Schmid CH, et al. Changes in dietary protein intake has no effect on serum cystatin C levels independent of the glomerular filtration rate. Kidney Int. 2011;79(4):471-477. https://doi.org/10.1038/ki.2010.431.
- Fabbian F, Pala M, Monesi M, et al. The estimation of glomerular filtration rate in type 2 diabetic patients may depend on the equation used. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17(20):2791-2797.
- Delanaye P, Cavalier E, Cristol JP, Delanghe JR. Calibration and precision of serum creatinine and plasma cystatin C measurement: impact on the estimation of glomerular filtration rate. J Nephrol. 2014;27(5):467-475. https://doi.org/10.1007/s40620-014-0087-7.
- Stevens LA, Schmid CH, Greene T, et al. Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels. Kidney Int. 2009;75(6):652-660. https://doi.org/10.1038/ki.2008.638.
- Baxmann AC, Ahmed MS, Marques NC, et al. Influence of muscle mass and physical activity on serum and urinary creatinine and serum cystatin C. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(2):348-354. https://doi.org/10.2215/CJN.02870707.
- Peralta CA, Shlipak MG, Judd S, et al. Detection of chronic kidney disease with creatinine, cystatin C, and urine albumin-to-creatinine ratio and association with progression to end-stage renal disease and mortality. JAMA. 2011;305(15):1545-1552. https://doi.org/10.1001/jama.2011.468.
- Manetti L, Pardini E, Genovesi M, et al. Thyroid function differently affects serum cystatin C and creatinine concentrations. J Endocrinol Invest. 2014;28(6):346-349. https://doi.org/10.1007/bf03347201.
- Fricker M, Wiesli P, Brandle M, et al. Impact of thyroid dysfunction on serum cystatin C. Kidney Int. 2003;63(5):1944-1947. https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00925.x.
- Poge U, Gerhardt T, Bokenkamp A, et al. Time course of low molecular weight proteins in the early kidney transplantation period — influence of corticosteroids. Nephrol Dial Transplant. 2004;19(11):2858-2863. https://doi.org/10.1093/ndt/gfh341.
- Bjarnadottir M, Grubb A, Olafsson I. Promoter-mediated, dexamethasone-induced increase in cystatin C production by HeLa cells. Scand J Clin Lab Invest. 1995;55(7):617-623. https://doi.org/10.3109/00365519509110261.
- Holden SH, Barnett AH, Peters JR, et al. The incidence of type 2 diabetes in the United Kingdom from 1991 to 2010. Diabetes Obes Metab. 2013;15(9):844-852. https://doi.org/10.1111/dom.12123.
- Peng TY, Ehrlich SF, Crites Y, et al. Trends and racial and ethnic disparities in the prevalence of pregestational type 1 and type 2 diabetes in Northern California: 1996-2014. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(2):177 e171-177 e178. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.10.007.
- Peralta CA, Katz R, Sarnak MJ, et al. Cystatin C identifies chronic kidney disease patients at higher risk for complications. J Am Soc Nephrol. 2011;22(1):147-155. https://doi.org/10.1681/ASN.2010050483.
- Blankenberg S, Zeller T, Saarela O, et al. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph (MORGAM) biomarker project. Circulation. 2010;121(22):2388-2397. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.901413.
- Barr EL, Reutens A, Magliano DJ, et al. Cystatin C estimated glomerular filtration rate and all-cause and cardiovascular disease mortality risk in the general population: AusDiab study. Nephrology (Carlton). 2017;22(3):243-250. https://doi.org/10.1111/nep.12759.
- Liu X, Foster MC, Tighiouart H, et al. Non-GFR determinants of low-molecular-weight serum protein filtration markers in CKD. Am J Kidney Dis. 2016;68(6):892-900. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2016.07.021.
- Oberbauer R, Nenov V, Weidekamm C, et al. Reduction in mean glomerular pore size coincides with the development of large shunt pores in patients with diabetic nephropathy. Exp Nephrol. 2001;9(1):49-53. https://doi.org/10.1159/000020698.
- Le Bricon T, Thervet E, Froissart M, et al. Plasma cystatin C is superior to 24-h creatinine clearance and plasma creatinine for estimation of glomerular filtration rate 3 months after kidney transplantation. Clin Chem. 2000;46(8 Pt 1):1206-1207.
- Pucci L, Triscornia S, Lucchesi D, et al. Cystatin C and estimates of renal function: searching for a better measure of kidney function in diabetic patients. Clin Chem. 2007;53(3):480-488. https://doi.org/10.1373/clinchem.2006.076042.
- Premaratne E, MacIsaac RJ, Finch S, et al. Serial measurements of cystatin C are more accurate than creatinine-based methods in detecting declining renal function in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2008;31(5):971-973. https://doi.org/10.2337/dc07-1588.
- Perkins BA, Ficociello LH, Ostrander BE, et al. Microalbuminuria and the risk for early progressive renal function decline in type 1 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2007;18(4):1353-1361. https://doi.org/10.1681/ASN.2006080872.
- Domingueti CP, Foscolo RB, Simoes ESAC, et al. Evaluation of creatinine-based and cystatin C-based equations for estimation of glomerular filtration rate in type 1 diabetic patients. Arch Endocrinol Metab. 2016;60(2):108-116. https://doi.org/10.1590/2359-3997000000151.