Clinical features of polycystic ovary syndrome phenotypes in women with normogonadotropic anovulation in reproductive age

Elena I. Abashova; Абашова Елена Ивановна; Maria A. Shalina; Шалина Мария Александровна; Elena V. Misharina; Мишарина Елена Владимировна; Natalia N. Tkachenko; Ткаченко Наталия Николаевна; Olga L. Bulgakova; Булгакова Ольга Леонидовна

doi:10.17816/JOWD6837-14

Клинические особенности фенотипов синдрома поликистозных яичников у женщин с нормогонадотропной ановуляцией в репродуктивном возрасте

Авторы: Абашова Е.И.¹, Шалина М.А.¹, Мишарина Е.В.¹, Ткаченко Н.Н.¹, Булгакова О.Л.¹
Учреждения:
1. ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Выпуск: Том 68, № 3 (2019)
Страницы: 7-14
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 19.04.2019
Статья одобрена: 15.05.2019
Статья опубликована: 08.07.2019
URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/11877
DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD6837-14
ID: 11877

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Актуальность. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным заболеванием. Частота встречаемости составляет от 8 до 13 % у женщин репродуктивного возраста. СПКЯ — полигенное эндокринное расстройство, ассоциированное с репродуктивными, метаболическими и психологическими особенностями. В настоящее время выделяют четыре фенотипа СПКЯ, которые связаны с метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом и увеличением числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель — изучить клинические особенности фенотипов СПКЯ у женщин с нормогонадотропной ановуляцией в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы. В исследование вошли 60 женщин репродуктивного возраста от 24 до 37 лет (средний возраст — 28 ± 4 года) с СПКЯ и нормогонадотропной, нормопролактинемической ановуляцией. Исследовали уровень антимюллерова, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, пролактина, эстрадиола, андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла. Уровень прогестерона в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью тест-систем производства ООО «Алкор Био» (Россия) на 20–23-й день менструального цикла в течение трех последовательных циклов. Средний уровень прогестерона в крови на 20–23-й день менструального цикла составил 3,1 ± 1,5 нмоль/л. Применяли эхографические методы диагностики поликистозных яичников. Всем женщинам, включенным в исследование, была выполнена гистероскопия на 18–22-й день менструального цикла с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием эндометрия.

Результаты исследования. У женщин с ановуляторными фенотипами СПКЯ фенотип A (классический) выявлен у 32 (53,3 %), фенотип В (ановуляторный) — у 18 (30 %), фенотип D (неандрогенный) — у 10 (16,7 %) женщин. У 32 (53,3 %) пациенток обнаружены изменения углеводного обмена — нарушение толерантности к глюкозе. Клинические и биохимические проявления андрогензависимой дермопатии (акне, жирная себорея, гирсутизм) встречались достоверно (р < 0,05) чаще у больных СПКЯ с фенотипами А (84,4 %) и В (88,9 %), чем у женщин с фенотипом D (30 %). У большинства (93,8 %) пациенток с нарушением толерантности к глюкозе был выявлен андрогенно-ановуляторный фенотип СПКЯ: фенотип А — у 20 (62,5 %) и фенотип В — у 10 (31,3 %). Фенотип D (неандрогенный) обнаружен только у двух женщин с СПКЯ и нарушением толерантности к глюкозе. В результате комплексного гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия хронический эндометрит был диагностирован у 44 (73,3 %) и простая железистая гиперплазия эндометрия — у 13 (21,7 %) пациенток с СПКЯ. Частота встречаемости хронического эндометрита и простой железистой гиперплазии эндометрия у женщин с нормогонадотропной ановуляцией и СПКЯ прямо зависела (r = 0,35; р < 0,05) от нарушений углеводного обмена и отмечалась чаще у пациенток с СПКЯ и нарушением толерантности к глюкозе.

Заключение. Дифференциальный подход к обследованию больных различными фенотипами СПКЯ позволяет персонифицировать терапию данного заболевания и определить комплекс профилактических мероприятий по улучшению качества жизни женщин репродуктивного возраста.

Ключевые слова

синдром поликистозных яичников, фенотип, ановуляция, нарушение толерантности к глюкозе, гирсутизм, гиперандрогения, гистероскопия, иммуногистохимическое исследование эндометрия, хронический эндометрит, гиперплазия эндометрия

Полный текст

Вступление

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является распространенным заболеванием, его встречаемость у женщин репродуктивного возраста составляет от 8 до 13 % [1]. СПКЯ — полигенное эндокринное расстройство, ассоциированное с репродуктивными, метаболическими и психологическими особенностями [2]. Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) в 2018 г. опубликовало международное научно обоснованное руководство по оценке и лечению СПКЯ, где ведущими признаками заболевания названы: гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников [1]. У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении СПКЯ занимает ведущее место, достигая при использовании различных критериев 72,1–82 %, а у женщин с ановуляторным бесплодием СПКЯ выявляют в 55–91 % случаев [3–5]. В настоящее время для диагностики СПКЯ используют пересмотренные в 2012 г. критерии Национального института здоровья США (NIH), критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE), принятые в Роттердаме в 2003 г., и критерии Общества по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS Society) от 2006 г. СПКЯ устанавливают при наличии двух из трех следующих признаков: олиго-/ановуляции (АНО), клинической и/или биохимической гиперандрогении (ГА) и ультразвуковых признаков поликистозной морфологии яичников (ПКЯ). На основании критериев диагностики Национального института здравоохранения США (NIH) от 2012 г. выделяют четыре фенотипа СПКЯ: фенотип A (классический) — наличие ГА, хронической АНО, ультразвуковых признаков ПКЯ (ГА + АНО + ПКЯ); фенотип В (ановуляторный) — сочетание ГА и АНО, но без ПКЯ (ГA + AНO); фенотип С (овуляторный) — присутствие ГА и ПКЯ, но при регулярном овуляторном цикле (ГA + ПКЯ); фенотип D (неандрогенный) — при хронической АНО и ПКЯ, но без клинических или биохимических проявлений ГА (AНO + ПКЯ) [6–8]. Исследователи рекомендуют выделять пациенток с фенотипами А и В в особую группу наблюдения по развитию неблагоприятных метаболических нарушений и связанных с ними осложнений [9, 10].

Цель исследования — изучить клинические особенности фенотипов СПКЯ у женщин с нормогонадотропной АНО в репродуктивном возрасте.

Материалы и методы

В исследование вошли 60 женщин репродуктивного возраста — от 24 до 37 лет (средний возраст — 28 ± 4 года) с СПКЯ и нормогонадотропной, нормопролактинемической АНО. Нарушения менструального цикла по типу опсоменореи наблюдались у 47 (78,3 %) женщин. Все пациентки страдали бесплодием, связанным с отсутствием овуляции (код по МКБ-10 — 97.0). Первичное бесплодие зарегистрировано у 37 (61,7 %) женщин, вторичное бесплодие — у 23 (38,3 %); невынашивание беременности в анамнезе имели 15 (25 %) женщин.

В исследование вошли пациентки с установленной нормогонадотропной АНО, которую диагностировали по уровню фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона со 2-го по 5-й день менструального цикла. Уровень прогестерона в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом (с помощью тест-системы «Алкор Био», Россия) на 20–23-й день менструального цикла в течение трех последовательных циклов. Менструальный цикл считали ановуляторным при уровне прогестерона менее 10 нмоль/л. Средний уровень прогестерона в крови (на 20–23-й день менструального цикла) составил 3,1 ± 1,5 нмоль/л. Исследовали уровень антимюллерова гормона, пролактина, эстрадиола, андрогенов со 2-го по 5-й день менструального цикла. Применяли эхографические методы диагностики поликистозных яичников. В соответствии с согласованными критериями ASRM/ESHRE, принятыми в Роттердаме (2003), для диагностики поликистозных яичников при ультрасонографии необходимо установить наличие в яичнике 12 и более фолликулов диаметром 2–9 мм и/или увеличение овариального объема более 10 мл, при этом достаточно, если данным критериям отвечает хотя бы один яичник [2].

Избыточная масса тела выявлена у 26 (43,3 %) женщин, из них ожирение I степени отмечено у 6. Индекс массы тела в среднем составил 24,9 ± 3,8 кг/м². У обследованных женщин не было сахарного диабета 1-го или 2-го типа. По данным перорального глюкозотолерантного теста обнаружено нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) у 32 (53,3 %) пациенток.

Всем женщинам, включенным в исследование, была выполнена гистероскопия на 18–22-й день менструального цикла с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием эндометрия. Гистологическое исследование проведено по стандартной методике с окраской гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическое исследование выполнено с использованием антител к рецепторам эстрогена альфа [клон 1D5] и прогестерона [клон PgR 636], противовоспалительных маркеров СD8 [клон СD8/144B], СD20 [клон L26], СD4 [клон L26] и СD 138 [клон М115] производства Dako Cytomation в стандартном разведении 1 : 50. Экспрессию рецепторов эстрогена и прогестерона в эпителии желез и стромальном компоненте оценивали путем подсчета процента окрашенных ядер методом Histochemical Score (в модификации McCartey, 1986), изображения анализировали при помощи программмы Морфология 5.2 («ВидеоТест», Россия).

Результаты обследования

В исследование были включены больные с ановуляторными фенотипами СПКЯ. С учетом фенотипов СПКЯ обследованные женщины были разделены на три группы: фенотип А (клиническая и/или биохимическая ГА, хроническая АНО и ПКЯ по УЗИ) установлен у 32 (53,3 %) женщин; фенотип В (ГА и АНО без ПКЯ по УЗИ) — у 18 (30 %); фенотип D (хроническая АНО и ПКЯ, но без клинической/биохимической ГА) — у 10 (16,7 %). Распределение больных СПКЯ по фенотипам представлено на рис. 1.

Рис. 1. Частота встречаемости фенотипов синдрома поликистозных яичников

Fig. 1. Frequency of polycystic ovary syndrome phenotypes

У 53,1 % пациенток с фенотипом А была выявлена избыточная масса тела, тогда как индекс массы тела превышал нормальные значения у 33,3 и 30 % женщин с фенотипами В и D соответственно. НТГ отмечено у большинства пациенток с фенотипом А (62,5 %) и фенотипом В (55,6 %). У 20 % женщин с фенотипом D НТГ встречалось достоверно реже (р < 0,05) .

Клинические проявления андрогензависимой дермопатии (акне, жирная себорея, гирсутизм) наблюдались у 27 (84,4 %) больных СПКЯ с фенотипом А, у 16 (88,9 %) — с фенотипом В, тогда как у женщин с фенотипом D данные клинические проявления встречались достоверно реже (р < 0,05) — в 30 % случаев.

При гормональном обследовании лабораторные признаки ГА были выявлены у пациенток с фенотипами А и В. Однако достоверные (р < 0,05) отличия зарегистрированы лишь при исследовании уровней свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата у пациенток с фенотипами А, B и D. Уровень андростендиона был выше референтных значений у больных с гиперандрогенными фенотипами (А и В), но достоверно не отличался у женщин с фенотипом D. Кроме того, уровень лютеинизирующего гормона был достоверно выше (р < 0,05) у пациенток с фенотипом А, чем с фенотипом D (12,2 ± 1,5 и 7,4 ± 1,1 МЕ/л соответственно). Достоверных различий в уровнях фолликулостимулирующего, антимюллерова гормонов, пролактина, эстрадиола, дигидротестостерона, гидроксипрогестерона, прогестерона у больных СПКЯ и ановуляторными фенотипами выявлено не было. Данные гормонального обследования представлены в табл. 1.

Таблица 1 / Table 1

Уровень гонадотропинов, пролактина, половых стероидных гормонов и антимюллерова гормона в периферической крови пациенток с ановуляторными фенотипами синдрома поликистозных яичников

Gonadotropin, prolactin, sex steroid hormone and anti-mullerian hormone levels in the peripheral blood of patients with anovulatory phenotypes of polycystic ovary syndrome

Показатель	Фенотип А (n = 32) M ± m	Фенотип В (n = 18) M ± m	Фенотип D (n = 10) M ± m	p
ФСГ, МЕ/л	6,7 ± 1,3	6,1 ± 1,9	6,3 ± 0,7
ЛГ, МЕ/л	12,2 ± 1,5*	10,8 ± 2,3	7,4 ± 1,1*	*<0,05 (фенотипы А, D)
АМГ, нг/мл	9,6 ± 4,7	9,2 ± 3,4	10,5 ± 4,3
Эстрадиол, пмоль/л	199,2 ± 79,4	238,8 ± 81,4	171,3 ± 84,9
Пролактин, мМЕ/л	270,8 ± 34,2	348,6 ± 25,0	202,6 ± 38,1
ДЭА-сульфат, мкмоль/л	13,1 ± 1,6*	11,7 ± 1,6	8,3 ± 1,1*	*<0,05 (фенотипы А, D)
17-OHP, нмоль/л	3,6 ± 1,3	3,9 ± 1,5	3,3 ± 0,7
Андростендион, нмоль/л	12,9 ± 1,7	12,5 ± 1,3	10,8 ± 1,7
Свободный тестостерон, пмоль/л	12,2 ± 2,3*	13,6 ± 2,5**	6,9 ± 1,3	<0,05 (фенотипы А, D) *<0,05 (фенотипы B, D)
Прогестерон, нмоль/л	3,2 ± 1,7	2,7 ± 1,3	3,2 ± 1,2

Примечание. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; АМГ — антимюллеров гормон; ДЭА-сульфат — дегидроэпиандростерона сульфат; 17-OHP — 17-гидроксипрогестерон.

Увеличение овариального объема, как диагностического критерия СПКЯ, при эхографическом исследовании было выявлено у женщин с фенотипами А и D. Однако достоверно больший средний объем яичника наблюдался у пациенток с фенотипом А (11,5 ± 0,6 см³) по сравнению с пациентками с фенотипом D (7,9 ± 1,3 см³).

Для большинства больных СПКЯ и нормогонадотропной АНО (вне зависимости от выделенных фенотипов) нарушение ритма менструаций отмечалось с менархе и проявлялось олиго-/аменореей в 78,3 % случаев, однако аномальные маточные кровотечения (АМК) в анамнезе чаще (р < 0,05) наблюдались у женщин с фенотипом D (80 %).

При гистероскопическом обследовании у 23 (38,3 %) пациенток с СПКЯ были обнаружены полипы эндометрия: достоверно чаще (р < 0,05) полипы эндометрия встречались у женщин с фенотипом D. Синехии в полости матки были выявлены у 11 (18,3 %) женщин с ановуляторными фенотипами. В результате комплексного гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия хронический эндометрит был обнаружен у 44 (73,3 %) женщин с СПКЯ, без достоверных различий по фенотипам заболевания. Хронический эндометрит расценивали как умеренно выраженный воспалительный процесс с увеличением количества цитотоксических Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и плазмоцитов в эндометрии. Однако у больных СПКЯ выявленные патологические процессы в эндометрии достоверно коррелировали (r = 0,44; р < 0,05) с нарушениями углеводного обмена (НТГ) (рис. 2).

Рис. 2. Гистологическое исследование биоптатов эндометрия у женщин с ановуляторными фенотипами синдрома поликистозных яичников

Fig. 2. Histological examination of endometrial biopsy specimens in women with anovulatory phenotypes of polycystic ovary syndrome

По данным гистологического исследования простая железистая гиперплазия эндометрия диагностирована у 13 (21,7 %) обследованных пациенток с СПКЯ. У 31,3 % пациенток с СПКЯ и НТГ данная патология эндометрия встречалась достоверно чаще (р < 0,05), чем у женщин с СПКЯ без НТГ (10,7 %). При иммуногистохимическом исследовании биоптатов эндометрия отмечалось неравномерное распределение и снижение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону как в железах, так и в стромальном компоненте (260–40 и 90–10 H-Score соответственно), из них в 10 (76,9 %) случаях при простой железистой гиперплазии в эндометрии выявлено неравномерное распределение и снижение экспрессии рецепторов прогестерона в железах и стромальном компоненте при относительно высокой экспрессии рецепторов к эстрогенам.

Гистологическая картина биоптатов эндометрия от женщин с АНО и хроническим эндометритом (без гиперплазии эндометрия) в 23 (38,3 %) случаях была представлена слабовыраженной секреторной трансформацией желез эндометрия и отставанием в развитии стромального компонента. Экспрессия рецепторов прогестерона при иммуногистохимическом исследовании характеризовалась неравномерным распределением и снижением в железах и стромальном компоненте эндометрия. Таким образом, частота встречаемости хронического эндометрита и простой железистой гиперплазии эндометрия у женщин с нормогонадотропной АНО и СПКЯ зависела (r = 0,35; р < 0,05) от нарушений углеводного обмена и выявлялась чаще у пациентов с СПКЯ и НТГ (рис. 3).

Рис. 3. Частота встречаемости хронического эндометрита и простой железистой гиперплазии эндометрия у женщин с синдромом поликистозных яичников и нарушением толерантности к глюкозе. СПКЯ — синдром поликистозных яичников; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

Fig. 3. Incidence of chronic endometritis and simple glandular hyperplasia of the endometrium in women with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance. PCOS, polycystic ovary syndrome; IGT, impaired glucose tolerance

Обсуждение

Принято считать, что СПКЯ ассоциирован с метаболическими нарушениями, резистентностью к инсулину, НГТ, сахарным диабетом (СД) и увеличением числа факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [8–10]. По данным метаанализа 35 исследований, проведенного N.S. Kakoly et al. (2018), у женщин с СПКЯ чаще отмечались НТГ, СД 2-го типа и метаболический синдром [11]. В датском популяционном исследовании 2017 г. частота развития СД 2-го типа была в 4 раза выше у женщин с СПКЯ по сравнению с группой контроля, кроме того, СД 2-го типа был диагностирован в более молодом возрасте у пациенток с установленным диагнозом СПКЯ [12].

По данным исследований, посвященных изучению распространенности фенотипов СПКЯ у женщин репродуктивного возраста, установлено, что фенотип А встречается у 44–65 % женщин, фенотип В — у 8–33 %, фенотип С — у 3–29 %, а фенотип D — у 23 % [8, 9]. Проспективное исследование 1212 пациенток с СПКЯ и 254 здоровых женщин, сопоставимых по индексу массы тела, показало, что фенотип А ассоциирован с большей выраженностью инсулинорезистентности и гиперандрогении, фенотип В был более метаболически неблагоприятным, чем фенотип D. Авторы предложили выделять пациенток с фенотипами А и В в особую группу по развитию неблагоприятных метаболических нарушений и связанных с ними осложнений [9]. Сочетание нарушений углеводного обмена и заболеваний, ассоциированных с нормогонадотропной АНО, приводит к изменениям в системе стероидогенеза и фолликулогенеза в яичниках [13, 14]. В нашем исследовании у большинства (93,8 %) больных с НТГ был выявлен андрогенно-ановуляторный фенотип СПКЯ: фенотип А — у 20 (62,5 %) женщин и фенотип В — у 10 (31,3 %). Фенотип D (неандрогенный) встретился только у 2 женщин с СПКЯ и НТГ. У пациенток с СПКЯ без нарушений углеводного обмена андрогенно-ановуляторный фенотип СПКЯ (А и В) отмечался достоверно (р < 0,05) реже, в 71,4 % случаев. Фенотип D (неандрогенный) был обнаружен у 28,6 % женщин без нарушений углеводного обмена. Клинические проявления андрогензависимой дермопатии (акне, жирная себорея, гирсутизм) наблюдались у 27 (84,4 %) больных СПКЯ с фенотипом А, у 16 (88,9 %) — с фенотипом В, тогда как у женщин с фенотипом D данные клинические проявления встречались достоверно реже (р < 0,05) — в 30 % случаев.

В нашем исследовании значимые достоверные различия в уровнях андрогенов (свободного тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата) в сыворотке крови были обнаружены у женщин с андрогенно-ановуляторными фенотипами (А и В), что согласуется с рекомендациями Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) 2018 г. по определению диагностических критериев СПКЯ [2].

Известно, что риск гиперплазии и рака эндометрия повышается при ожирении, СД и артериальной гипертензии [15, 16]. Относительная или абсолютная гиперэстрогенимия, вызывая пролиферативные изменения эндометрия в условиях недостаточного влияния прогестерона, способствует развитию гиперплазии [17]. Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток нормального и гиперплазированного эндометрия через различные механизмы локального регулирования, включая повышение экспрессии собственных рецепторов [18], регуляцию ростовых факторов или их рецепторов [19]. Эстрадиол индуцирует продукцию и секрецию в эндометрии важнейшего фактора пролиферации — инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [20]. Известно, что инсулин, стимулируя собственные рецепторы и рецепторы ИФР-1, способен увеличивать продукцию андрогенов в яичниках. Кроме того, повышенный уровень инсулина и ИФР-1 ингибирует синтез глобулина, связывающего половые стероидные гормоны, способствуя избыточному содержанию свободных андрогенов [20, 21]. В нашем исследовании частота встречаемости хронического эндометрита и простой железистой гиперплазии эндометрия у женщин с нормогонадотропной АНО и СПКЯ прямо зависела (r = 0,35; р < 0,05) от нарушений углеводного обмена и чаще отмечалась у больных СПКЯ и НТГ.

Заключение

Таким образом, у женщин с ановуляторными фенотипами СПКЯ фенотип A (классический) выявлен у 32 (53,3 %), фенотип В (ановуляторный) — у 18 (30 %), фенотип D (неандрогенный) — у 10 (16,7 %).

У 32 (53,3 %) пациенток обнаружены изменения углеводного обмена (НТГ).

Клинические и биохимические проявления андрогензависимой дермопатии (акне, жирная себорея, гирсутизм) встречались достоверно чаще (р < 0,05) у больных СПКЯ с фенотипом А (84,4 %) и с фенотипом В (88,9 %), чем у женщин с фенотипом D (30 %).

У большинства (93,8 %) пациенток с НТГ был установлен андрогенно-ановуляторный фенотип СПКЯ: фенотип А — у 20 (62,5 %) и фенотип В — у 10 (31,3 %). Фенотип D (неандрогенный) выявлен только у 2 женщин с СПКЯ и НТГ.

В результате комплексного гистологического и иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия хронический эндометрит был обнаружен у 44 (73,3 %) и простая железистая гиперплазия эндометрия у 13 (21,7 %) обследованных женщин с СПКЯ.

Частота встречаемости хронического эндометрита и простой железистой гиперплазии эндометрия у пациенток с нормогонадотропной АНО и СПКЯ прямо зависела (r = 0,35; р < 0,05) от нарушений углеводного обмена; хронический эндометрит и простая железистая гиперплазия эндометрия чаще отмечалисьу больных СПКЯ и НТГ.

Таким образом, дифференцированный подход к обследованию больных с различными фенотипами СПКЯ позволяет персонифицировать терапию данного заболевания и определить комплекс профилактических мероприятий по улучшению качества жизни женщин репродуктивного возраста.