Ранний пренатальный скрининг — состояние, трудности, новые возможности
- Авторы: Кащеева Т.К.1, Николаева Ю.А.1, Баранов В.С.2, Карпов К.П.3, Вохмянина Н.В.3, Романенко О.П.3
-
Учреждения:
- ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН
- «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН
- СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)»
- Выпуск: Том 61, № 3 (2012)
- Страницы: 69-74
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 15.06.2012
- Статья опубликована: 15.06.2012
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/1289
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD61369-74
- ID: 1289
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Ключевые слова
Полный текст
Введение Главной задачей пренатальной диагностики является своевременное выявление врожденной и наследственной патологии и получение максимально точного прогноза для жизни и здоровья плода. Известно, что врожденная патология плода нередко возникает у женщин, не относящихся к группе высокого риска, в том числе и в молодых семьях, с неотягощенным акушерско-гинекологическим или наследственным анамнезом. Важное значение в отборе женщин групп высокого риска по врожденной и наследственной, прежде всего, хромосомной патологии, имеют скринирующие программы, в том числе и программы биохимического скрининга маркерных сывороточных белков (МСБ) в крови беременных женщин. Определение популяционных нормативных значений содержания МСБ в крови матери на разных сроках беременности и оценка значимости тех или иных факторов, влияющих на уровень МСБ, в норме и при патологии плода является первым этапом в развитии массового биохимического скрининга (БС). Следующий этап — оптимизация алгоритма БС и расчета риска рождения ребенка с СД с целью снижения числа ложноположительных результатов и повышения эффективности скрининга МСБ у беременных [4]. В Санкт-Петербурге накоплен многолетний опыт массового пренатального биохимического скрининга, который показал, что его эффективность существенно повышается при переходе от скрининга в 15–17 недель беременности к скринингу в 9–13 недель [2]. Это связано, в первую очередь, с большей «силой» маркеров I триместра, с повышением точности определения уровня сывороточных маркеров (используется иммунофлуоресцентный метод вместо иммуноферментного), с появлением третьего фактора для расчета риска — толщины воротникового пространства (ТВП) по данным УЗИ, проведенного в экспертном учреждении города. В 2009–2011 гг. чувствительность комбинированного скрининга в 9–13 недель беременности составила 96 % (129 из 134 случаев СД у плода) при 7,4 % ложноположительных результатов (ЛПР). В I триместре пороговое значение риска СД было равно 1/250 (0,4 %). Всего в I триместре было обследовано 30 603 пациентки (из них 14 890 (49 %) — 35 лет и более). Высокая доля женщин старше 35 лет объясняется тем, что в рассматриваемый период Комитет по здравоохранению при Правительстве Санкт-Петербурга выделил средства для обеспечения скрининга старшей группы беременных в ранние сроки (распоряжение № 496-р от 28.09.2007). Важно отметить, что комбинированный скрининг в I триместре (охват составил 93 % беременных старшей группы) и массовый биохимический скрининг для молодых беременных во II (88 % охвата) — проводились в полном соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями, и полученные результаты соответствуют лучшим международным показателям [4]. Следует подчеркнуть, что при наличии низкого (менее 0,1 %) риска рождения ребенка с синдромом Дауна по результатам комбинированного обследования (РАРР-А, своб. β-ХГ, ТВП) в 9–13 недель направлять пациентку на скрининг АФП и ХГ во 2-м триместре беременности нет необходимости. Следующий этап обследования для упомянутой группы (она составляет по нашим данным более 76 % беременных) — плановое УЗИ при сроке 18–22 недели беременности (рис. 2) [2]. В 2009–2010 гг. часть врачей ЛПУ 1-го уровня ошибочно продолжали направлять указанных пациенток на повторный биохимический скрининг в 15–17 недель. Подобная ситуация приводила к возникновению излишнего волнения у возрастных беременных и перегрузке приемов генетика. Исследование АФП и ХГЧ во II триместре рекомендуется проводить в случае поздней постановки на учет в женскую консультацию (при сроке более 14 недель), либо при выявлении «пограничного» значения риска (от 1/251 до 1/999 или от 0,4 до 0,1 %) после проведения комбинированного скрининга в 9–13 недель. В 2009–2011 гг. содержание АФП и ХГЧ в крови при сроке 15–17 недель было исследовано у 132 929 беременных (88 % охвата). Группа высокого риска составила 7 311 чел. (5,5 %) (рис. 3). После проведения инвазивной пренатальной диагностики (ИПД) и кариотипирования плода у 2 639 пациенток этой группы было выявлено 33 случая трисомии 21. Среди детей 4 672 беременных высокого риска, отказавшихся от ИПД, в 21 случае диагноз трисомии 21 был установлен постнатально. 34 ребенка с СД родилось в группе низкого риска (125 618 чел.) (частота составила 1/3700). Таким образом, за три последних года среди беременных с высоким риском, установленным в 15–17 недель, был выявлен 1 случай СД на 80 инвазивных процедур. Чувствительность биохимического скрининга составила 61 % (54 из 88) при ЛПР 5,5 %. Анализ биохимических маркеров в крови беременных при СД у плода показывает, что отклонения маркеров от нормы зависят от срока беременности и максимальный сдвиг определяется в ранние сроки — в 9–10 недель (табл. 1). Эффективность выявления плодов с СД с помощью УЗИ и отклонений ТВП также снижается с увеличением срока беременности [9]. За время исследований получены данные о 136 беременных с СД у плода, обследованных в ходе скрининга I триместра (рис. 4). Результаты свидетельствуют о том, что исследование образца крови при сроке 13 недель так же, как и измерение ТВП в этом сроке, приводят к снижению чувствительности скрининга практически до уровня скрининга 2-го триместра. Таким образом, данные убедительно говорят о том, что исследование биохимических маркеров лучше проводить в 9–12 недель, а УЗИ в 11–12 недель беременности. Оптимальным сроком для визита в «Клинику одного дня» (где одновременно осуществляется исследование образца крови и УЗИ) является срок 11–12 недель. В I триместре беременности точность определения копчико-теменного размера (КТР) и ТВП играет решающую роль в расчете индивидуального риска, поскольку уровень маркеров I триместра сильнее зависит от срока беременности. Анализ 1000 безвыборочных направлений к образцам крови показал, что распределение ТВП снижено относительно международных стандартов на 0,3–0,5 мм. После подобного исследования в США авторы сделали вывод о существенном занижении не только ТВП, но и в целом срока беременности (т. е. о занижении КТР) неопытными специалистами УЗД, что снижает эффективность скрининга I триместра на 18 % [7]. Сравним эффективность проведения скрининга в I и во II триместрах. Необходимо отметить, что 12 % пациенток не закончили полное обследование в II триместре и не представили данных УЗ-исследования в 11–13 недель беременности (скрининговые сроки). Таким образом, в расчете индивидуального риска не использовался ультразвуковой маркер — ТВП. Группа высокого риска среди обследованных по всем трем маркерам составила 2 416 беременных (7,9 %). Почти половина беременных высокого риска (1 144 чел.) согласилась на проведение инвазивной диагностики для определения кариотипа плода. Трисомия по 21-й хромосоме выявлена в 100 случаях. Из 1 272 новорожденных, матери которых отказались от кариотипирования плода, у 29 поставлен диагноз — синдром Дауна. Среди пациенток с высоким риском после комбинированного скрининга I триместра выявлен 1 случай СД на 19 инвазивных процедур. Частота рождения ребенка с СД у беременных низкого риска (28 187 чел.) составила 1/5700, т. е. снизилась после проведения скрининга по сравнению с популяционной частотой в 8,1 раза. Эффективность профилактики СД при проведении комбинированного скрининга в 9–13 недель беременности в 4 раза выше, чем при биохимическом скрининге в 15–17 недель беременности. В целом несмотря на высокую выявляемость, необходимо отметить, что в I триместре группа риска остается слишком большой. Одной из причин ее увеличения является проведение селективного скрининга среди беременных старше 35 лет. В группе пациенток до 35 лет, обследованных в 9–13 недель беременности, группа риска составила 4,6 %. Однако в отдельных зарубежных публикациях сообщается о возможности снижения ложноположительных результатов до 2,5–3 % [6]. Основные резервы подобной эффективности комбинированного скрининга кроются в стандартизации определения срока беременности и измерения ТВП. Биохимический скрининг во II триместре беременности основан на постоянном контроле нормативных значений и их коррекции. Разброс в определении срока беременности различными специалистами УЗД нивелируется путем постоянного определения медиан распределения уровня биохимических маркеров. Точность установления срока беременности в 15–17 недель существенна, однако не является критической, поскольку медианы АФП и ХГЧ изменяются достаточно медленно [книга ПД, 2006]. При биохимическом скрининге в 9–13 недель ситуация совершенно иная. Динамика изменений уровня РАРР-А и своб. β-ХГЧ требует точности определения срока беременности до 1 дня. Высокая точность измерения биохимических маркеров I триместра в современных анализаторах остается невостребованной, если разброс срока беременности в протоколах разных специалистов УЗД при одном копчико-теменном размере (КТР) составляет от 4 до 7 дней! Служба пренатальной диагностики уже не раз обращалась с просьбой унифицировать таблицы определения срока беременности по КТР в обследуемом регионе [4]. Для исключения дополнительных погрешностей первичное исследование нормативных значений содержания маркеров в крови жительниц Петербурга в 9–13 недель осуществлялось на одном УЗ аппарате одним специалистом [1]. Опыт проведения скрининга в режиме клиники одного дня показал необходимость постоянного контроля высокого качества УЗИ. Выполнение стандартных условий измерений на УЗ аппарате (унификация измерений) привело к тому, что медианы биохимических маркеров I триместра стабильны в течение 6 лет у всех центров, соблюдающих эти условия [8]! Для повышения эффективности профилактики ВПР и, в первую очередь, синдрома Дауна Правительство РФ приняло решение о повсеместном внедрении раннего скрининга, осуществляющегося с помощью высокоточных анализаторов, и обязательной сертификации врачей-экспертов УЗД с постоянным аудитом качества измерений ТВП (Распоряжение Правительства РФ № 1141 от 17/12/2010, приказ МЗ РФ № 71-н от 01/02/2011 о мероприятиях, направленных на проведение пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка). Пилотные исследования по эффективности раннего биохимического скрининга в нашей лаборатории начались с 2006 г. В настоящее время мы имеем возможность сравнить различные варианты скрининга. Как следует из таблицы 2 внедрение пренатального скрининга в I триместре значительно (в 2,4 раза) улучшило выявление плодов с СД по сравнению со II триместром (59 % и 25 % соответственно). Это связано не только с большей чувствительностью комбинированного скрининга, но и с тем, что в ранние сроки у пациенток наблюдается большая готовность к дополнительному обследованию. Вместе с тем, следует отметить, что эффективность скрининга зависит не только от сроков беременности, но и от сознательности отношения беременных к пренатальной диагностике вообще и к биохимическому скринингу в частности. В таблице 2 суммированы причины рождения детей с СД в Санкт-Петербурге при скрининге во II триместре (1997–2006 гг.) и после перехода на ранние сроки (2007–2011 гг.). Следует отметить достигнутые за эти годы высокую организованность и взаимодействие медико-генетической службы и ЛПУ города. В 2011 году 93 % беременных старшей возрастной группы участвовали в раннем пренатальном скрининге. Чувствительность скрининга у пациенток старше 35 лет достигла 88 %. При этом, однако, возросло число отказов от инвазивной пренатальной диагностики (ИПД). Причины отказов разные. С одной стороны, всегда найдутся «советчики», даже среди медицинских работников, по некомпетентности преувеличивающие риск прерывания беременности после ИПД. С другой — в последнее время СМИ активно пропагандируют возможности воспитания детей с СД, не предоставляя слова специалистам и лишая женщин объективной информации о состоянии здоровья и обучения детей с данной патологией. Давно назрела необходимость создания единой базы скрининга, ведь получив ответ с высоким риском рождения ребенка с СД в одной лаборатории, беременная стремится переделать его в другой, естественно, в более поздние и менее информативные сроки и теряет драгоценное время проведения обследования. Возникла и новая ситуация — за последние годы 9 женщин отказались от прерывания беременности, уже зная кариотип плода и диагноз будущего ребенка. К сожалению, родившиеся больные дети были сразу же переданы на попечение государства. Опыт комбинированного скрининга у 30 000 беременных Санкт-Петербурга позволяет выявить основные трудности перехода на массовый скрининг в 9–13 недель беременности. Во-первых, необходимо четкое соблюдение сроков направления беременных на обследование. Во-вторых, судя по текущим протоколам УЗИ в 10–14 недель, наблюдается общая тенденция к занижению срока беременности и величины ТВП (в 80 % протоколов из ЛПУ 1-го уровня ТВП = 1 мм), что приводит к некорректной оценке отклонений биохимических маркеров и неинформативной оценке риска рождения ребенка с СД. В-третьих, для полноценного скрининга 60 000 беременных города не хватает высокопрофессиональных специалистов УЗД и не существует законодательных механизмов, обеспечивающих постоянное совершенствование их навыков и контроль качества измерения КТР и ТВП. И, наконец, необходимо создать общегородскую сеть пренатального скрининга, объединяющую как все лаборатории, определяющие биохимические маркеры, так и УЗ кабинеты. Применение подобной базы данных поможет оперативно выявить беременных, обследование которых является неполным, и обеспечить итоговый комбинированный расчет риска. Переход к раннему пренатальному скринингу необходимо осуществлять, сохранив все достижения городской службы пренатальной диагностики, дополнив и усилив работающий в городе алгоритм обследования беременных несколькими высокотехнологичными центрами «Клиники одного дня».Об авторах
Татьяна Константиновна Кащеева
ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН
Email: tkklpd@mail.ru
вед. н. сотр., д. б. н.
Юлия Анатольевна Николаева
ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМНакушер-гинеколог
Владислав Сергеевич Баранов
«Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН
Email: iagmail@ott.ru
заведующий Лабораторией пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний, д. м. н., член–корр. РАМН, профессор
Константин Павлович Карпов
СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)»зам. гл. врача по КЭР, к. м. н.
Наталия Васильевна Вохмянина
СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)»зав. биохимической лабораторией, к. м. н.
Ольга Пантелеймоновна Романенко
СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)»гл. врач, д. м. н., проф.
Список литературы
- Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в 1 триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Некрасова Е. С. [и др.] // Журнал акушерства женских болезней. — 2007. — № 1. — С. 28–34.
- Итоги массового биохимического скрининга беременных в Санкт-Петербурге (2008–2009) / Кащеева Т. К. [и др.] // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып. 14 / ред. А. Б. Масленников. — Новосибирск, 2010. — С. 160–165.
- Николаидес К. Ультразвуковое исследование в 11–13 недель беременности. — СПб.: Петрополис, 2007. — 144 с.
- Cовременные алгоритмы пренатальной диагностики наследственных болезней: метод. пособие / Баранов В. С. [и др.]. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. — 130 с.
- Cuckle H. S. Monitoring quality control of nuchal translucency // Clin. Lab. Med. — 2010. — Vol. 30. — P. 593–604.
- Danish Fetal Medicine Reseach Group. Impact of new national screening policy for Down’s screening in Denmark: population based cohort study / Ekelund C. K. [et al.] // Br. Med. J. — 2008. — Vol.337. — a2547.
- Evans M. I., Van Decruyes H., Nikolaides K. H. Nuchal translucency measurements for first trimester screening: the “price” of inaccuracy // Fetal Diag. Ther. — 2007. — Vol. 22. — P. 401–404.
- First trimester combined screening for trisomy 21 at 8–13 weeks / Wright D. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 36. — P. 404–411.
- Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A / Kagan K. O. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 31. — P. 619–624
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)