Особенности анамнеза и исходы беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом в зависимости от методов его коррекции

Полный текст

Антифосфолипидный синдром (АФС) диагностируют в соответствии с клиническими и лабораторными критериями [1]. Он может развиться как осложнение уже существующей системной патологии (воспалительные, инфекционные, неопластические заболевания — вторичный АФС) или как изолированная патология (первичный АФС), которая иногда предшествует возникновению системного заболевания. При АФС поражается две системы: сосудистая, что проявляется тромботическими осложнениями, и маточно-плацентарный кровоток, что приводит к осложнениям беременности [2].

У женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом повышенные уровни антифосфолипидных антител (АФА) встречаются в 24 % наблюдений при привычном невынашивании беременности и в 20 % случаев при бесплодии [3]. В большинстве случаев АФС (80 %) диагностируют у женщин репродуктивного возраста. Такая же тенденция отмечается и при других аутоиммунных заболеваниях [4]. Акушерские осложнения у беременных с АФС и персистирующей вирусной инфекцией сопровождаются нарушениями в системе гемостаза [5]. Антифосфолипидные антитела многосторонне влияют на процессы формирования и развития трофобласта с момента установления маточно-плацентарного кровотока, их часто выявляют у женщин с тремя и более неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения в анамнезе [6]. Наиболее распространенные нежелательные явления, связанные с АФС у беременных, — преждевременные роды и задержка внутриутробного развития. Преждевременные роды наиболее часто встречаются у пациенток, у которых сочетаются АФС и системная красная волчанка [7].

A. Ruffatti et al. попытались определить причины неблагоприятных неонатальных исходов. Такими факторами оказались присутствие волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител, антител к β₂-гликопротеину-1 (β₂ГП1), наличие в анамнезе сосудистых тромбозов перед беременностью. При отсутствии этих факторов неонатальный исход был более благоприятным [8].

Для женщин с акушерским АФС с тремя или более случаями потери плода и без тромбоза в анамнезе в соответствии с рекомендациями Американской коллегии торакальных врачей (ACCP — American College of Chest Phisicians) 9-го пересмотра до родов следует вводить профилактические или средние дозы нефракционированного гепарина или профилактические дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) в сочетании с низкими дозами аспирина (НДА) (75–100 мг/сут) без лечения [9]. Терапевтические дозы НМГ с поправкой на вес пациентки рекомендованы в случае тромбозов в анамнезе с регулярным контролем активности показателя анти-Xa [10]. Несмотря на то что комбинированная терапия с использованием НДА и НМГ составляет основу лечения женщин с АФС, достоверность доказательств эффективности такой терапии остается спорной [11]. Данные о положительном опыте лечения препаратами НМГ и НДА у женщин с клиническими критериями АФС и циркуляцией некритериальных аутоантител согласуются с результатами отечественных авторов [12]. В литературе также обсуждаются возможности иммуномодулирующей терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов — полиспецифических интактных иммуноглобулинов, преимущественно IgG, изготовленных из плазмы здоровых доноров [13]. Некоторые авторы [14] предлагают в схему антикоагулянтной, антиагрегантной, антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии (внутривенный иммуноглобулин) включать плазмаферез (эфферентную терапию), другие исследователи применяют плазмаферез в сочетании с энзимотерапией [15]. Терапевтическая основа плазмафереза заключается в удалении АФА, а также провоспалительных и прокоагулянтных маркеров, молекул адгезии, вазопрессивных факторов и атерогенных липопротеинов с целью улучшения функций эндотелия организма матери, профилактики тромбоза и увеличения перфузии плаценты [16].

Цель исследования — оценить особенности анамнеза и исходы беременности у женщин с невынашиванием и антифосфолипидным синдромом в зависимости от методов его коррекции.

Материалы и методы

Проведено обследование 137 беременных с прерываниями беременности в анамнезе и АФС. Обследованные женщины были разделены на две группы: I группу (основная) составили женщины (n = 73), которым на прегравидарном этапе проводили комплексную терапию с включением плазмафереза, во II группе (сравнения, n = 64) эфферентную терапию пациенткам не проводили. Основным элементом комплексной терапии обеих групп служил стандартный протокол лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений согласно клиническим рекомендациям.

Критерии включения: привычное невынашивание на фоне развития антифосфолипидного синдрома в анамнезе; наличие оригинального экземпляра письменного информированного согласия на участие в исследовании от пациентки и/или законного представителя; возраст от 22 до 32 лет; беременные с одноплодной беременностью; отсутствие на момент включения, а также на протяжении всего исследования тяжелых сопутствующих терапевтических, инфекционных, иммунологических и хирургических заболеваний и/или осложнений; гомозиготный физиологический набор здоровых генов системы гемостаза; возможность и желание, а также отсутствие любых противопоказаний посещать необходимых специалистов и проводить процедуры, предусмотренные данным исследованием (плазмаферез, инъекционные и инвазивные методы диагностики и лечения, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, лабораторные исследования, рентгенография, ультразвуковое исследование, функциональные пробы и т. д.); способность к адекватному длительному сотрудничеству в процессе клинического исследования.

Критерии невключения: несоответствие установленным возрастным критериям на момент возможного включения в клиническое исследование (моложе 22 и старше 32 лет); наличие тяжелых эндокринных заболеваний, в том числе синдром поликистозных яичников, сахарный диабет 1-го и 2-го типов; тяжелый физический труд, профессиональный спорт, профессиональные вредности; склонность к гемофилии, тромбофилии или наличие мутации генов системы гемостаза (мутация Лейдена (мутация фактора V); мутация гена протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR); мутация метионин-синтетаза-редуктазы (MTRR); мутация ингибитора активатора плазминогена (PAI-I)); наличие в анамнезе или развитие в ходе клинического исследования аборта с генетическими мутациями абортивного материала, свидетельствующими о невозможности благополучного завершения текущей беременности; гормональная терапия (в том числе прием комбинированных оральных контрацептивов с контрацептивной и/или терапевтической целью), признаки средней и тяжелой патологии яичников, патологии щитовидной железы, надпочечников, гипофиза, гипоталамуса, при которой необходима заместительная гормональная терапия; терапевтическая патология средней или тяжелой степени, а также любая патология, по поводу которой необходимо хирургическое вмешательство во время исследования, в ближайший год после исследования или в анамнезе; возникновение зависимости к табаку, алкоголю и других видов наркоманий в процессе исследования.

Критерии исключения: наступление многоплодной беременности; развитие тяжелой болезни и/или осложнения, хирургическое лечение, гормональная терапия; отказ пациентки и/или ее законных представителей от дальнейшего наблюдения; лабораторные и клинические признаки гормональной недостаточности, сохранения и/или усугубления инфекционной патологии; табакокурение, алкоголизм и иные виды вредных привычек; наличие оперативных вмешательств на органах эндокринной системы, травма брюшной полости, черепа.

Каждая из групп была поделена на две подгруппы по принципу наличия или отсутствия лабораторных признаков активной TORCH-инфекции (Toxoplasma — токсоплазменная инфекция; other infections — другие инфекции: сифилис, гепатит В, варицелла-зостер и другие влияющие на плод инфекции; Rubella — краснуха; Cytomegalovirus — цитомегаловирус; Herpes — герпес).

В подгруппах 1 каждой группы по результатам клинического обследования и лабораторных анализов признаков активности TORCH-инфекции не наблюдалось. В подгруппах 2, напротив, были отмечены как клинические, так и лабораторные признаки активизации TORCH-инфекции. При этом частота встречаемости определенной инфекционной сопутствующей патологии в обеих подгруппах была сопоставима. В обеих подгруппах (I₂ и II₂) до наступления беременности проводили терапию, направленную на деактивацию TORCH-инфекции на основе клинических рекомендаций, после исчезновения признаков активности инфекционного процесса приступали к планированию беременности, в группе I — к проведению плазмафереза. Количество невынашиваний беременности было сопоставимо в группах и подгруппах.

С целью идентификации инфекционного процесса, отслеживания динамики его развития, эффективности лечения и верификации клинического и лабораторного излечения определяли антитела классов IgG и IgM, их авидность, наличие/отсутствие антигенов инфекционных агентов, их титр. Исследования проводили на автоматических анализаторах Architect 2000 (Abbott, США) и Immulite 2000 (Siemens, Германия), используя стандартизованные оригинальные реагенты. При этом определяли маркеры следующих инфекций: сифилиса, вируса Эпштейна – Барр, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, токсоплазмоза, хламидиоза, вируса иммунодефицита человека, гепатитов А, В и С.

Ключевые параметры звеньев гемостаза исследовали с помощью тромбоцитарного и плазменного компонентов. Для этого применяли импедансный агрегометр Multiplate (Roche, Франция). Концентрацию фибриногена, активность и содержание факторов свертывания крови, гепарина, ингибитора плазмина, плазминогена, протеинов С, S определяли на автоматическом коагулометре ACL-700 (Laboratories Instrumentals, США). У всех обследованных женщин выявляли наиболее часто встречающиеся полиморфизмы генов системы гемостаза: мутации Лейдена; гена протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы; метионин-синтетаза-редуктазы; мутацию ингибитора активатора плазминогена. В исследование включали только тех пациенток, у которых отсутствовали лабораторные признаки перечисленных выше мутаций. Молекулярные исследования венозной крови проводили с использованием ПЦР на амплификаторах Rotor-Gene (QIAGEN, Германия) и ДТ-96 («ДНК-Технология», Россия). Лабораторную диагностику АФС осуществляли с помощью идентификации аутоантител: волчаночного антикоагулянта, антител к фосфолипидам (IgG, IgM, IgA к кардиолипину, фосфатидилсерину, гликопротеину, аннексину, протромбину) и/или к β-субъединице хорионического гонадотропина человека (IgM и IgG). Антитела выявляли на анализаторе MultiScan EX. Определяли их содержание до лечения, после сеансов плазмафереза, а также на протяжении всего периода беременности. Более того, обязательно фиксировали изолированное или сочетанное повышение концентрации того или иного типа антител.

Плазмаферез проводили пациенткам, включенным в основную группу, соблюдая клинические рекомендации по применению данной процедуры при подготовке к беременности с целью удаления из крови (снижения концентрации) аутоантител, а также учитывая показания и противопоказания к эфферентной терапии. Плазмаферез осуществляли по прерывистой методике на фоне обязательной стандартизованной премедикации, включавшей антигистаминные и гормональные препараты. Все женщины получали традиционную предперфузионную подготовку, направленную на полное выведение (существенное снижение концентрации) аутоантител, обусловливающих и свидетельствующих о развитии антифосфолипидного синдрома. Среднее количество извлекаемой в течение одной процедуры плазмы составляло 976,5 ± 112,3 мл. В связи с этим предперфузионную подготовку всем женщинам проводили в формате инфузионной терапии в режиме умеренной гемодилюции с коррекцией электролитного и белкового баланса. Операция завершалась постепенным (в течение 30–40 мин) восполнением плазменного дефицита свежезамороженной донорской плазмой не менее 80 % объема эксфузированной плазмы, белковыми кровезаменителями, кристаллоидами. Кровь эксфузировали в стерильные пластикатные контейнеры с антикоагулянтом типа «Гемакон» и подвергали центрифугированию на центрифуге ОС-6М в течение 20 мин при скорости 1500 об/мин. После центрифугирования плазму удаляли, а эритроцитарную массу разводили изотоническим раствором натрия хлорида в соотношении 1 : 1,5 при температуре 37 °С. Подобное экстракорпоральное «отмывание» эритроцитов выполняли трехкратно последовательно без временных интервалов.

Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программы Statistica 6. Нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова – Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм (σ). При сравнении количественных признаков двух совокупностей несвязанных выборок, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента. Критерий Манна – Уитни применяли, если сравниваемые совокупности несвязанных выборок не подчинялись закону нормального распределения. Критерий Вилкоксона использовали при сравнении двух связанных выборок. При сравнении качественных признаков применяли χ². Критический уровень значимости статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Результаты

Средний возраст пациенток, принявших участие в исследовании, составил 26,1 ± 2,7 года. Статистически значимые различия по возрасту между пациентками основных групп, группы сравнения и подгруппами отсутствовали (p > 0,05). Антифосфолипидный синдром чаще развивался у пациенток с осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом. У пациенток с привычной потерей плода достоверно чаще регистрировали хронический сальпингоофарит и нарушение менструальной функции (табл. 1), что, вероятно, обусловлено неоднократным гормональным стрессом, который, помимо репродуктивной дисфункции, способствовал снижению иммунорезистентности, присоединению и/или прогрессированию инфекционной патологии, в том числе TORCH-инфекции, а также усугублению течения АФС. Гормональные перестройки, вызванные потерей беременности (особенно неоднократной), накладывались или самостоятельно провоцировали развитие вторичной иммуносупрессии, которая способствовала длительному персистированию инфекционного агента, прогрессированию АФС с чрезмерным напряжением и извращением иммунного ответа, формируя тем самым порочный круг, связь в котором усиливалась при каждой новой потере беременности, стрессе или присоединении/активации инфекционного агента.

 

Таблица 1 / Table 1

Частота гинекологической патологии в зависимости от количества репродуктивных потерь

Frequency of gynecological pathology depending on the number of reproductive losses

Параметр		Группа (подгруппа)
		I1 (n = 36)	I2 (n = 37)	II1 (n = 34)	II2 (n = 30)
Однократная потеря беременности	Общее количество	7	7	6	6
	Хронический эндометрит, %	28,6	14,3	16,7	16,7
	Хронический сальпингоофорит, %	28,6	42,9	33,3	33,3
	Эктопия шейки матки, %	14,3	14,3	16,7	16,7
	Нарушение менструального цикла, %	42,9	57,1	50,0	50,0
	Генитальная инфекция (герпес, хламидийная и уреаплазменная инфекции), %	28,6	14,3	16,7	33,3
Привычная потеря беременности (2 раза и более)	Общее количество	29	30	28	24
	Хронический эндометрит, %	31,0	36,7*	32,1	33,3
	Хронический сальпингоофорит, %	55,2*	60,0*	71,4*	75,0*
	Эктопия шейки матки, %	10,4	16,7	17,9	12,5
	Нарушение менструального цикла, %	75,9*	83,3*	85,7*	83,3*
	Генитальная инфекция (герпес, хламидийная и уреаплазменная инфекции), %	51,7*	66,7*	75,0*	54,2*

Примечание: * р < 0,05 при сравнении идентичных параметров у женщин с однократной и многократной потерей беременности.

 

По изменению содержания АФА в зависимости от количества гестационных потерь было выявлено постепенное, более значимое — с четвертой потери беременности, увеличение как исходного титра антител, так и титра антител, сохраняющегося после проведения эфферентной терапии (табл. 2). При сравнении показателей содержания АФА в подгруппах с TORCH^– и TORCH⁺ в основной группе и группе сравнения вне зависимости от количества репродуктивных потерь достоверно повысился уровень АФА, особенно уровень IgG к кардиолипину, IgG к β₂ГП1 в подгруппах с TORCH⁺. Один из ключевых моментов — уменьшение с помощью плазмафереза титра АФА вне зависимости от наличия или отсутствия TORCH-инфекции (о чем свидетельствуют сопоставимые после терапии в обеих подгруппах основной группы уровни АФА). На этом этапе исследования была четко показана эффективность использования эфферентной терапии как способа снижения содержания АФА. Вне зависимости от TORCH^– и TORCH⁺ и количества репродуктивных потерь во всех случаях происходит достоверное снижение уровня IgG к кардиолипину, IgG к β₂ГП1 после процедуры плазмафереза. При пяти репродуктивных потерях и более плазмаферез помимо снижения уровня IgG к кардиолипину, IgG β₂ГП1 способствовал снижению и уровня волчаночного антикоагулянта.

 

Таблица 2 / Table 2

Содержание в крови маркеров антифосфолипидного синдрома в зависимости от количества репродуктивных потерь после эфферентной терапии, Ме (HQ; LQ)

Blood levels of antiphospholipid syndrome markers depending on the number of reproductive losses after efferent therapy, Me (HQ; LQ)

Параметр	Подгруппа
	I1 (n = 36)		I2 (n = 37)		II1 (n = 34)		II2 (n = 30)
	исх.	тер.	исх.	тер.	исх.	тер.	исх.	тер.
Количество репродуктивных потерь — 1
Волчаночный антикоагулянт	2,4 (2,2; 3,4)	1,1 (0,9; 1,5)	3,6 (3,1; 4,0)	1,2^ (0,8; 1,7)	2,2 (2,1; 3,6)	1,9 (1,3; 2,3)	3,7 (3,2; 4,1)	2,4 (2,2; 2,7)
IgG к кардиолипину	18,0 (17,6; 19,0)	4,4^ (2,6; 6,5)	23,2# (21,6; 25,1)	4,1^ (2,2; 5,8)	19,1 (17,7; 21,0)	10,7 (8,1; 12,3)	22,4 (20,3; 24,9)	15,2# (14,2; 16,7)
IgG β2-гликопротеину-1	12,5 (8,3; 14,3)	4,8^ (3,1; 5,4)	16,2# (15,2; 17,1)	3,3^ (2,7; 3,6)	11,4 (10,2; 12,8)	6,6 (5,9; 7,4)	17,3# (15,8; 18,1)	10,4# (8,5; 11,7)
Количество репродуктивных потерь — 2
Волчаночный антикоагулянт	2,7 (2,5; 3,4)	1,3^ (0,9; 1,4)	3,5 (3,0; 4,2)	1,4^ (0,9; 1,5)	2,1 (2,0; 3,3)	1,7 (1,5; 2,2)	3,7 (3,1; 4,0)	2,1 (2,0; 2,5)
IgG к кардиолипину	17,3 (17,1; 18,7)	4,7^ (2,9; 5,2)	24,1# (22,3; 25,0)	4,8^ (3,4; 5,1)	21,0 (18,8; 22,6)	9,5 (8,0; 10,1)	25,6# (23,1; 27,2)	16,8# (13,5; 16,9)
IgG β2-гликопротеину-1	12,2 (9,1; 13,4)	4,9^# (3,8; 5,1)	16,0# (15,1; 17,0)	3,5^ (3,1; 3,7)	12,7 (11,5; 12,9)	6,9 (5,9; 7,2)	16,4# (15,5; 17,3)	11,2# (9,9; 11,8)
Количество репродуктивных потерь — 3
Волчаночный антикоагулянт	4,3* (3,6; 4,4)	1,9*# (1,5; 2,4)	3,5 (3,0; 4,2)	1,4^ (0,9; 1,5)	2,1 (2,0; 3,3)	1,7 (1,5; 2,2)	3,7 (3,1; 4,0)	2,1 (2,0; 2,5)
IgG к кардиолипину	18,4 (14,2; 19,7)	4,0^# (2,9; 5,1)	21,6# (20,0; 23,8)	3,7^ (2,0; 3,9)	20,4 (18,4; 21,6)	12,1 (9,1; 13,5)	20,2 (19,3; 23,2)	16,4# (14,1; 17,1)
IgG β2-гликопротеину-1	13,4 (8,9; 13,6)	4,5^ (3,2; 5,0)	15,1# (15,0; 16,1)	3,0^ (2,2; 3,3)	11,6 (10,4; 12,9)	6,7 (5,8; 7,2)	18,1# (17,0; 18,9)	11,2# (9,6; 11,9)
Количество репродуктивных потерь — 4
Волчаночный антикоагулянт	6,2*^ (5,7; 6,6)	2,3* (2,1; 3,0)	8,3* (6,2; 9,1)	1,9* (1,9; 2,5)	7,1* (6,0; 7,3)	2,5 (2,2; 2,9)	8,9* (7,1; 9,0)	2,9# (2,4; 3,3)
IgG к кардиолипину	23,4* (22,5; 25,6)	3,2^ (2,7; 5,5)	29,4*# (27,1; 30,5)	4,0^ (3,2; 5,1)	22,6 (20,7; 24,0)	13,4 (10,9; 15,5)	27,8# (24,2; 29,1)	16,7 (15,2; 17,9)
IgG β2-гликопротеину-1	18,9* (17,3; 19,5)	5,9^# (4,5; 6,4)	22,4*# (19,8; 23,8)	3,0^ (2,5; 3,4)	17,7* (16,5; 19,7)	11,1* (9,9; 12,4)	22,8 (17,8; 23,7)	12,4 (9,6; 13,9)
Количество репродуктивных потерь — 5 и более
Волчаночный антикоагулянт	8,3* (7,8; 8,6)	2,9*^ (2,3; 3,3)	10,9*# (9,1; 11,3)	1,5 (1,1; 3,6)	8,2* (7,5; 8,8)	3,7* (3,5; 4,2)	10,8*# (9,7; 12,0)	3,2*# (2,7; 3,5)
IgG к кардиолипину	23,4* (22,5; 25,6)	3,2^ (2,7; 5,5)	29,4*# (27,1; 30,5)	4,0^ (3,2; 5,1)	22,6 (20,7; 24,0)	13,4 (10,9; 15,5)	27,8# (24,2; 29,1)	16,7 (15,2; 17,9)
IgG β2-гликопротеину-1	28,1* (27,0; 29,7)	5,1^# (4,2; 5,4)	29,8* (26,8; 31,3)	3,8^ (2,7; 3,9)	29,6* (26,8; 30,7)	15,2* (12,9; 16,3)	31,4* (29,1; 33,2)	19,2*# (19,0; 22,9)

Примечания: исх. — исходно; тер. — после терапии; * р < 0,05 при сравнении идентичных параметров у женщин с однократной и многократной потерей беременности; ^ р < 0,05 между идентичными показателями подгруппы сравнения и основной группы; ^# при сравнении идентичных параметров при наличии и отсутствии TORCH-инфекции.

 

Вне зависимости от исходных концентраций АФА их количество после курса эфферентной терапии было сопоставимо у женщин, в анамнезе которых было не более трех гестационных потерь. При этом содержание АФА по отношению к исходным величинам уменьшилось на 60–95 %, что указывает на оптимальный выбор характеристик терапии и длительности ее проведения. Исходя из показателей содержания АФА после терапии, женщины с количеством репродуктивных потерь более трех в меньшей степени отвечали на эфферентную терапию. Концентрация антител после плазмафереза составляла 40–70 % первоначального значения.

Согласно корреляционному анализу (табл. 3) наиболее сильная прямая зависимость с количеством репродуктивных потерь в анамнезе была выявлена для IgG β₂ГП1, которая носила характер умеренной только при TORCH-инфицировании. Меньше всего такая корреляция была характерна для волчаночного антикоагулянта (от умеренной до средней). Уровень IgG к кардиолипину коррелировал с количеством репродуктивных потерь только в случае отсутствия TORCH-инфекции. Было также отмечено, что по мере увеличения срока гестации корреляционные связи усиливались.

 

Таблица 3 / Table 3

Корреляционные связи между количеством репродуктивных потерь и наличием антифосфолипидных антител в зависимости от количества репродуктивных потерь (r; р)

Correlation between the number of reproductive losses and the presence of antiphospholipid antibodies depending on the number of reproductive losses (r; р)

Сравниваемые показатели	Подгруппа
	I1 (n = 36)	I2 (n = 37)	II1 (n = 34)	II2 (n = 30)
Количество репродуктивных потерь/волчаночный антикоагулянт	0,41 р = 0,001	0,32 р = 0,022	0,54 р = 0,017	0,77 р = 0,002
Количество репродуктивных потерь/IgG к кардиолипину	0,73 р = 0,001	0,30 р = 0,001	0,85 р = 0,022	0,12 р = 0,033
Количество репродуктивных потерь/IgG β2-гликопротеину-1	0,82 р = 0,035	0,76 р = 0,011	0,90 р = 0,002	0,53 р = 0,034

Примечание: * р < 0,05 при сравнении идентичных параметров у женщин с однократной и многократной потерей беременности.

 

Вероятно, при увеличении количества гестационных потерь и сроке гестации на эффективность терапии плазмаферезом влияют как минимум два фактора. Во-первых, существенное количество прерываний беременности, бесспорно, приводит к включению иных, не гемостазиологических и иммунологических, механизмов невынашивания. Во-вторых, по мере увеличения временного интервала от момента осуществления плазмафереза постепенно нивелируется его элиминирующий эффект и концентрация антител вновь нарастает.

В основной группе женщин, в анамнезе которых была зафиксирована однократная гестационная потеря, в 100 % наблюдений беременность завершилась родами. Преждевременные роды произошли у 1 (7,1 %) женщины, срочные роды — у 13 (92,9 %). У пациенток основной группы, в анамнезе которых было две и более гестационные потери, в подгруппе I₁ беременность завершилась родами в 96,6 % случаев, в подгруппе I₂ — в 86,7 %. В подгруппе I₁ был зафиксирован один (4,5 %) случай самопроизвольного выкидыша, в подгруппе I₂ было три (13,3 %) таких случая. Срочные роды у данных пациенток отмечены в 26 (78,8 %) случаях, а преждевременные — в 7 (21,2 %). В 33 % случаев родоразрешение было проведено путем операции кесарева сечения.

В группе сравнения беременность завершилась родами в 50 % случаев лишь у женщин, в анамнезе которых была одна гестационная потеря. Беременность закончилась родами в 13 (46,4 %) наблюдениях у женщин подгруппы II₁, в анамнезе которых было две гестационные потери и более. В 12 (75 %) случаях у беременных подгруппы II₁ родоразрешение проведено с помощью кесарева сечения. Среди показаний к оперативному родоразрешению путем кесарева сечения преобладали преэклампсия тяжелой степени, кровотечение, гипоксия и задержка развития плода. У пациенток подгруппы II₂, в анамнезе которых было две гестационные потери и более, роды произошли у 7 (29,2 %), в 70,8 % были отмечены самопроизвольные выкидыши на ранних сроках беременности. Всего в группе сравнения беременность закончилась родами у 26 (40,6 %), из них преждевременные роды зарегистрированы у 14 (53,8 %), репродуктивные потери составили 38 (59,4 %) случаев.

Среди наиболее часто встречающихся причин «первого» самопроизвольного выкидыша называют гормональную дисфункцию, генетические мутации, инфекции. Возможно, первичной причиной был и АФС, который по мере увеличения количества репродуктивных потерь, а также присоединения TORCH-инфекции и тромбофилии становился все более весомым патогенным фактором, зависящим уже не только от дисфункции иммунной системы, — в нем переплетались множество других порочных кругов.

Исходя из данных, приведенных в табл. 4, следует, что изолированное присутствие АФА любого класса оказывает существенно меньшее патогенное влияние на течение и исход беременности, чем их сочетанное взаимодействие. Сочетанное присутствие АФА в основной группе установлено у 38 пациенток, при этом прерывание беременности произошло у 4 (10,5 %) женщин, в группе сравнения — у 28 человек, репродуктивные потери зафиксированы у 26 (92,9 %). При изолированном определении АФА репродуктивные потери наблюдались у 1 (2,9 %) пациентки из 35 беременных, а в группе сравнения — у 12 (33, %) из 36.

 

Таблица 4 / Table 4

Маркеры антифосфолипидного синдрома и исходы беременностей после эфферентной терапии в зависимости от гестационных потерь и уровня антифосфолипидных антител

Antiphospholipid syndrome markers and pregnancy outcomes after efferent therapy depending on reproductive losses and antiphospholipid antibody levels

Параметр		Подгруппа
		I1 (n = 36)		I2 (n = 37)		II1 (n = 34)		II2 (n = 30)
		сочетанное	изолированное	сочетанное	изолированное	сочетанное	изолированное	сочетанное	изолированное
Волчаночный антикоагулянт, абс. (%)	исх.	4 (11,1 %)	5 (13,9 %)	4 (10,8 %)	7 (18,9 %)	5 (14,7 %)	5 (14,7 %)	2 (6,7 %)	5 (16,7 %)
	тер.	2 (5,6 %)*	2 (5,6 %)*	2 (5,4 %)*	3 (8,1 %)*	5 (14,7 %)	4 (11,8 %)	2 (6,7 %)	3 (10,0 %)
IgG к кардиолипину, абс. (%)	исх.	7 (19,4 %)	3 (6,5 %)	10 (27,0 %)	4 (10,8 %)	6 (17,6 %)	4 (11,8 %)	9 (30,0 %)	5 (16,7 %)
	тер.	5 (13,9 %)	2 (5,6 %)	9 (24,3 %)	4 (10,8 %)	5 (14,7 %)	4 (11,8 %)	9 (30,0 %)	5 (16,7 %)
IgG β2-гликопротеину-1, абс. (%)	исх.	18 (50,0 %)	6 (16,7 %)	17 (45,9 %)	11 (29,7 %)	16 (47,0 %)	9 (26,4 %)	17 (56,6 %)	8 (26,7 %)
	тер.	6 (16,7 %)*	2 (5,6 %)*	6 (16,2 %)*	1 (2,7 %)*	12 (35,3 %)	6 (17,6 %)	17 (56,6 %)	7 (23,3 %)
Количество гестационных потерь, абс. (%)	1	3 (8,3 %)	4 (11,1 %)	3 (8,1 %)	4 (10,8 %)	3 (8,8 %)	3 (8,8 %)	2 (6,7 %)	4 (13,3 %)
	≥2	19 (52,8 %)	10 (27,8 %)	13 (35,1 %)	17 (48,6 %)	13 (38,2 %)	15 (44,1 %)	10 (33,3 %)	14 (46,7 %)
Исходы беременности	Роды	21 (95,5 %)^	14 (100 %)	13 (81,3 %)^	20 (95,2 %)^	–	16 (88,9 %)	2 (16,7 %)	8 (44,4 %)
	Репродуктивные потери	1 (4,6 %)^	–	3 (18,8 %)^	1 (4,8 %)^	16 (100 %)	2 (11,1 %)	10 (83,3 %)	10 (55,6 %)

Примечание: исх. — исходно; тер. — после терапии; * р < 0,05 при сравнении идентичных параметров у женщин с однократной и многократной потерей беременности; ^ р < 0,05 между идентичными показателями подгруппы сравнения.

 

Заключение

Антифосфолипидный синдром чаще развивался у пациенток с осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом. У пациенток с персистирующей TORCH-инфекцией достоверно чаще наблюдались хронические эндометрит и сальпингоофарит.

Титр АФА вне зависимости от наличия или отсутствия TORCH-инфекции снижался после проведения плазмафереза, в то же время такая положительная динамика наблюдалась лишь у пациенток, у которых гестационные потери в анамнезе составили менее четырех. Уровень АФА по отношению к исходным величинам снизился на 60–95 %, что указывает на оптимальный выбор характеристик терапии плазмафереза и продолжительности его проведения.

При выполнении корреляционного анализа выявлена наиболее сильная прямая зависимость у женщин с большим количеством репродуктивных потерь в анамнезе к IgG β₂ГП1, которая носила характер умеренной только при TORCH-инфицировании. Меньше всего такая корреляция была характерна для волчаночного антикоагулянта (от умеренной до средней). Уровень IgG к кардиолипину коррелировал с количеством репродуктивных потерь только в случае отсутствия TORCH-инфекции. Вероятно, на снижение эффективности терапии с применением плазмафереза при увеличении количества гестационных потерь и срока гестации влияет как минимум два фактора: во-первых, существенное количество прерываний беременности приводит к включению иных, не гемостазиологических и иммунологических, механизмов невынашивания; во-вторых, по мере увеличения временного интервала от момента осуществления плазмафереза постепенно нивелируется его элиминирующий эффект и концентрация антител вновь нарастает.

Об авторах

Елена Николаевна Кравченко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: kravchenko.en@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9481-8812

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии дополнительного последипломного образования

Россия, Омск

Анастасия Александровна Гончарова

Бюджетное учреждение здравоохранения Омской области «Городской клинический перинатальный центр»

Email: goncharova220986@rambler.ru

заместитель главного врача по клинико-экспертной работе

Россия, Омск

Лариса Владимировна Куклина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации

Email: kuklinalara@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1496-6450

канд. мед. наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии дополнительного последипломного образования

Россия, Омск

Список литературы

Дополнительные файлы