Эффективность сочетанного трансдермального применения эстрогенов и гормоновыделяющей внутриматочной системы для коррекции менопаузальных расстройств

Полный текст

Введение

Менопауза — период, связанный с угасанием функции репродуктивной системы. Поскольку средняя продолжительность жизни в России, согласно предварительной оценке Росстата, по итогам первого полугодия 2017 г. превысила 72 года, а наступление менопаузы в среднем происходит после 45 лет, то, следовательно, около 25–30 лет жизни женщины проходит в постменопаузе [1]. Несмотря на то что менопауза — естественный биологический процесс, в этот период могут возникать негативные патологические симптомы, здоровье женщины может ухудшаться, развиваются экстрагенитальные патологии. В связи с этим для улучшения качества жизни необходимо проводить коррекцию дефицита половых гормонов [2, 3].

Впервые гормональные препараты для женщин в менопаузе начали применять в США в 40–50-е годы XX в., и сейчас менопаузальную гормональную терапию (МГТ) широко используют за рубежом. К сожалению, в нашей стране частота использования МГТ составляет всего около 1 %, что обусловлено неосведомленностью и страхом осложнений как со стороны пациенток, так и со стороны врачей. Именно поэтому вопросы эффективности и безопасности применения МГТ остаются актуальными [4–7]. Согласно рекомендациям IMS (2016), «МГТ — это нестандартный режим лечения, назначенный стандартной женщине» [8]. Следует индивидуально подбирать режим и пути введения препаратов МГТ с учетом экстрагенитальных заболеваний, данных анамнеза и клинико-лабораторных обследований, выраженности климактерического синдрома. Применение пероральных форм МГТ может быть ограничено из-за нарушения процессов всасывания, при болезнях печени, поджелудочной железы, также у женщин с высоким риском развития венозного тромбоза, мигренью, артериальной гипертензией (>170/100 мм рт. ст.). В таких клинических ситуациях рекомендовано использование парентерального режима. Левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) обладает терапевтическими преимуществами при применении в менопаузальном периоде за счет лечебного эффекта при аномальных маточных кровотечениях и профилактике гиперпластических процессов эндометрия, а также ввиду наличия у препарата гестагенного компонента. ЛНГ-ВМС с трансдермальными эстрогенами расширяет возможность индивидуализации МГТ.

Цель данного исследования заключалась в определении целесообразности и эффективности комбинированного внутриматочного применения левоноргестрела с трансдермальным использованием эстрогенсодержащего препарата 17β-эстрадиола у женщин в пери- и постменопаузе в качестве МГТ.

Материалы и методы

На базе медицинского центра «Живица», Курск, проведено проспективное контролируемое рандомизированное исследование с целью оценки эффективности комбинированного применения ЛНГ-ВМС и 17β-эстрадиола в качестве МГТ. В группу наблюдения были включены 62 пациентки в возрасте от 42 до 55 лет, средний возраст составил 46,84 ± 3,35 года. Из них 20 (32,26 %) женщин находились в перименопаузальном периоде и 42 (67,74 %) в постменопаузе. Критерии включения: возраст старше 41 года и младше 60 лет, различная степень выраженности менопаузальных расстройств и отягощенный экстрагенитальный и гинекологический анамнез, приверженность МГТ. Все женщины после получения в доступной форме полной информации о научном исследовании подписали информированное добровольное согласие. До начала исследования пациентки были разделены на две группы случайным образом.

В первую группу было включено 33 (53,23 %) женщины — 12 женщин в перименопаузе и 21 пациентка в постменопаузе. В качестве МГТ было назначено трансдермальное введение 17β-эстрадиола в минимальной дозировке 2,5 г геля в сочетании с ЛНГ-ВМС. Введение эстрогенов осуществляли в циклическом и непрерывном режимах. При циклическом режиме в перименопаузе эстрогены применяли в течение 21 дня с 7-дневным перерывом на фоне постоянного внутриматочного действия левоноргестрела.

Вторую группу составили 29 (46,77 %) женщин, из которых 8 женщин находились в перименопаузе и 21 пациентка была в постменопаузе. Пациентки получали пероральный комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенного компонента микронизированный 17β-эстрадиол и в качестве гестагенной составляющей — дидрогестерон.

Перед назначением МГТ все пациентки проходили стандартное обследование: физикальный осмотр, измерение веса, роста, артериального давления, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза на аппарате Philips HD 11 XE (Голландия) с помощью трансвагинального датчика С8-4v (4–8 МГц), маммография на цифровом маммографе Planmed (Финляндия), денситометрия с использованием денситометра ультразвукового костного SONOST-3000 (ООО «Медоника», Россия), мазки на онкоцитологию, биохимический анализ крови с определением содержания общего белка, триглицеридов, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, холестерина, билирубина, глюкозы крови натощак, коагулограмма с определением протромбинового индекса, содержания фибриногена, активированного частичного тромбопластинового времени. Абсолютных противопоказаний для применения трансдермальных эстрогенов и ЛНГ-ВМС не было ни у одной женщины. Состояние пациенток оценивали в начале терапии, через 3, 6 и 12 мес. вышеописанным образом. Всем женщинам перед началом МГТ проведено консультирование, что повысило их приверженность терапии.

Обработку информации и вычисления осуществляли с использованием IBM PC-совместимого компьютера путем составления таблиц и диаграмм, расчета относительных и средних величин.

Результаты и обсуждение

Соматическая патология

Различная соматическая патология была выявлена у 47 (75,81 %) женщин, причем в большинстве случаев сочетались несколько нозологий, и только 15 (24,19 %) пациенток не имели какого-либо экстрагенитального заболевания. Преобладали такие болезни, как ожирение (44 — 70,97 %, в том числе 6 (13,63 %) женщин с индексом массы тела более 40 кг/м²), артериальная гипертензия (49 — 79,03 %), сахарный диабет 2-го типа легкой степени (11 — 17,74 %), хронический гастродуоденит в анамнезе (32 — 51,61 %), желчнокаменная болезнь (7 — 11,3 %). У 13 (20,97 %) пациенток зарегистрирован отягощенный тромбофилический анамнез. У 2 (3,22 %) женщин при денситометрии диагностирован остеопороз, у 7 (11,30 %) — выявлено снижение минеральной плотности костной ткани Значимых различий в группах сравнения не наблюдалось (табл. 1).

 

Таблица 1 / Table 1

Экстрагенитальная патология перед началом терапии

Extragenital pathology before starting therapy

Соматическая патология	Первая группа		Вторая группа		Всего
	перименопауза	постменопауза	перименопауза	постменопауза	абс.	%
Ожирение	6	19	3	16	44	70,97
Артериальная гипертензия	7	19	5	18	49	79,03
Сахарный диабет	2	4	2	3	11	11,74
Хронический гастродуоденит	6	12	3	11	32	51,61
Желчнокаменная болезнь	1	2	2	2	7	11,3
Тромбофилический анамнез	0	6	3	4	13	20,97
Остеопороз и остеопения	0	4	0	5	9	14,52
Соматически здоровы	5	3	4	3	15	24,19

 

Гинекологическая патология

При анализе гинекологической патологии (табл. 2) мы получили следующие данные: у 31 (50 %) женщины диагностирован эндометриоз различной степени распространенности, у 52 (83,87 %) пациенток выявлена миома матки небольших размеров, у 38 (61,29 %) — в анамнезе зафиксированы гиперпластические процессы эндометрия, у 11 (17,74 %) из которых данная патология носила рецидивирующий характер; фиброзно-кистозная мастопатия встречалась у 58 (93,55 %), атрофические изменения эпителия по онкоцитологическим мазкам — у 32 (51,61 %) женщин, урогенитальные расстройства обнаружены у 19 (30,65 %) пациенток. Как видно из табл. 2, у пациенток основной и контрольной групп гинекологический анамнез был отягощен (без значимых различий в группах сравнения).

 

Таблица 2 / Table 2

Гинекологическая патология, выявленная у женщин до начала терапии

Gynecological pathology before starting therapy

Гинекологическая патология	Первая группа		Вторая группа		Всего
	перименопауза	постменопауза	перименопауза	постменопауза	абс.	%
Эндометриоз	12	7	6	6	31	50
Миома матки	10	17	7	18	52	83,87
Гиперплазия эндометрия	6	17	5	10	38	61,29
Фиброзно-кистозная мастопатия	11	20	8	19	58	93,55
Урогенитальные расстройства	0	8	2	9	19	30,65
Атрофические изменения слизистой влагалища	0	15	3	14	32	51,61

 

Климактерический синдром

Климактерический синдром (КС), неблагоприятно влияющий на качество жизни, присутствовал у 40 (64,52 %) женщин (табл. 3). Эти пациентки жаловались на «приливы» (35 — 87,5 %), повышенное потоотделение (33 — 82,5 %), нарушение сна (25 — 62,5 %), повышенную нервную возбудимость (29 — 72,5 %), головокружение (11 — 27,5 %), головную боль (8 — 20 %), сухость слизистой влагалища (30 — 75 %), учащенное сердцебиение (32 — 80 %), снижение либидо (38 — 95 %).

 

Таблица 3 / Table 3

Степень выраженности симптомов климактерия до начала терапии

Severity of menopausal symptoms before starting therapy

Климактерический синдром	Первая группа		Вторая группа		Всего
	перименопауза	постменопауза	перименопауза	постменопауза	абс.	%
Легкой степени	1	12	1	9	23	57,5
Средней степени	0	3	0	7	10	25
Тяжелой степени	0	4	0	3	7	17,5

 

Динамика симптомов климактерического синдрома на фоне терапии

Через месяц терапии все пациентки с легкой и средней степенями тяжести КС отметили значительное уменьшение симптомов, а через 3 мес. их полное купирование. Из 7 (17,5 %) пациенток, которые обратились с КС тяжелой степени, на фоне терапии нейровегетативные проявления уменьшились до легкой степени у 2 женщин из первой группы и у 1 пациентки из второй группы, до средней степени тяжести — у остальных 4 женщин групп сравнения (рис. 1). Таким образом, полученные данные еще раз подтверждают высокую эффективность МГТ в лечении КС независимо от режима и пути введения гормональных препаратов.

 

Рис. 1. Динамика климактерического синдрома тяжелой степени через месяц после начала менопаузальной гормональной терапии

Fig. 1. Dynamics of severe menopausal syndrome one month after the start of menopausal hormone therapy

 

Наличие кровянистых выделений

При анализе характеристики менструальной функции у женщин в перименопаузе и кровянистых выделений у женщин в постменопаузе были получены следующие данные.

В первой группе «ациклические» кровянистые выделения и обильные менструации отмечены у большинства пациенток — у 11 (91,67 %) из 12 обследованных в перименопаузе. В течение первых 3 мес. терапии «ациклические» нерегулярные выделения наблюдали у 6 (50 %) женщин, через 6 мес. — у 2 (16,67 %), через год они сохранились у 1 (8,33 %) пациентки. Об уменьшении кровопотери во время менструации сообщили все пациентки уже при первом осмотре через 3 мес. Аменорея через год зарегистрирована у 5 (41,67 %) женщин. Все пациентки первой группы, которые находились в постменопаузе, с началом терапии не отмечали кровянистых выделений, более того, у женщин с гиперплазией эндометрия в анамнезе не выявлено ни одного случая рецидива с начала терапии.

Во второй группе из 8 женщин в перименопаузе у 5 (62,5 %) наблюдались обильные менструации. В течение первых 3 мес. у 3 (37,5 %) пациенток данные жалобы сохранились, через 6 мес. 2 (25 %) пациентки жаловались на «ациклические» мажущие кровянистые выделения. Две (9,52 %) пациентки из второй группы, находившиеся в постменопаузе, в первые месяцы приема отмечали скудные кровянистые выделения, через 6 мес. симптомы исчезли.

Таким образом, применение трансдермального 17β-эстрадиола в сочетании с ЛНГ-ВМС эффективно и целесообразно для женщин с менометроррагиями и метроррагиями с эндометриозом и гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе.

Влияние на минеральную плотность костной ткани

Известно, что первой линией терапии постменопаузального остеопороза является МГТ. Однако адекватно оценить это с помощью денситометрии можно только через 1,5–3 года терапии. У 9 женщин, у которых до начала МГТ зафиксировано снижение минеральной плотности костной ткани по данным ультразвуковой остеоденситометрии и биохимическим показателям крови (кальций общий и ионизированный, фосфор, щелочная фосфатаза), мы определяли содержание биохимического маркера формирования кости — остеокальцина, концентрация которого в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани. Результаты исследования показали высокую эффективность МГТ в профилактике и лечении остеопороза, при этом значимые различия в сравниваемых группах отсутствовали.

Оценка безопасности

За период наблюдения все пациентки первой группы отмечали хорошую переносимость, эффективность терапии и отсутствие значимых симптомов, требующих отмены лечения. Не было ни одного случая рецидива гиперпластических процессов эндометрия, роста миоматозных узлов и увеличения распространенности эндометриоза.

У пациенток второй группы были выявлены некоторые побочные эффекты. У 5 (17,24 %) женщин наблюдались нагрубание и болезненность молочных желез, у 7 (24,14 %) пациенток — головные боли, у 2 (6,87 %) — обострилась желчнокаменная болезнь, в том числе у 1 женщины диагностирован билиарный сладж. При обследовании влагалищных мазков у 6 (20,69 %) женщин из второй группы обнаружен кандидозный кольпит (рис. 2).

 

Рис. 2. Осложнения пероральной менопаузальной гормональной терапии в контрольной группе

Fig. 2. Complications of oral menopausal hormone therapy in the control group

 

По данным УЗИ органов малого таза и маммографии, которые были проведены через год от начала терапии, патологических изменений, связанных с приемом МГТ, в обеих группах выявлено не было.

При исследовании онкоцитологических мазков установлено отсутствие атрофических изменений слизистой у 30 (93,75 %) женщин из 32, имевших их до начала терапии.

Клинико-лабораторное обследование показало, что у пациенток первой группы через 6 мес. улучшились показатели липидограммы и биохимические показатели, характеризующие гепатобилиарную систему. Во второй группе у 2 (6,90 %) пациенток диагностирована гипертриглицеридемия, у 1 (3,45 %) — значимое повышение билирубина, в связи с чем терапия была отменена, у 4 (13,79 %) — повысился уровень трансаминаз.

При проведении МГТ у пациенток второй группы прогестагены поступали в системный кровоток. При системном использовании прогестагенов их доза должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечить надежную защиту эндометрия, однако при этом могут возникнуть побочные эффекты. Таким образом, поскольку уровень прогестагена в крови при внутриматочном использовании ниже, чем при применении оральных прогестагенов, побочные эффекты в этом случае менее выражены, что является дополнительным преимуществом использования данного метода у женщин с патологией гепатобилиарной системы.

Кроме того, при применении ЛНГ-ВМС в качестве гестагенного компонента гормональной заместительной терапии нет необходимости в ежедневном приеме таблетированных средств, что существенно повышает комплаентность.

Заключение

Исследование показало, что независимо от пути введения МГТ одинаково эффективна для купирования климактерического синдрома и профилактики остеопороза. Однако существует ряд преимуществ использования трансдермального 17β-эстрадиола в сочетании с ЛНГ-ВМС, что позволяет расширить возможности для индивидуализации и безопасности МГТ. Данная схема МГТ высокоэффективна у женщин с метроррагиями и гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе, что согласуется с данными Кокрейновского систематического обзора (2015), в котором при применении ЛНГ-ВМС зафиксированы более высокие показатели по сравнению с терапией пероральными прогестагенами для лечения аномальных маточных кровотечений [9]. Эксперты Эндокринологического общества по менопаузальным расстройствам считают, что ЛНГ-ВМС является эффективным средством для профилактики гиперплазии и рака эндометрия, особенно у женщин с ожирением [10].

Таким образом, МГТ способна повысить качество жизни, улучшить состояние у женщин с КС даже тяжелой степени и сопутствующими изменениями в организме, вызванными дефицитом половых гормонов. Эстрогены трансдермально в сочетании с внутриматочным введением левоноргестрела представляют собой эффективное и безопасное средство, способствующее не только исчезновению климактерических симптомов, но и улучшению здоровья и соответственно качества жизни женщин, имеющих в анамнезе экстрагенитальную патологию, гиперпластические процессы эндометрия и молочной железы, эндометриоз, менометроррагии.

Об авторах

Ирина Николаевна Медведева

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: medirina2011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4763-5375

канд. мед. наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии. Факультет последипломного образования

Россия, Курск

Ксения Сергеевна Святченко

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России; ОБУЗ «Курская городская поликлиника № 7»

Email: Ksenia.ksmu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1999-3519

аспирант кафедры акушерства и гинекологии. Факультет последипломного образования; врач — акушер-гинеколог женской консультации

Россия, Курск

Список литературы

Дополнительные файлы