Значение прогестагенов для акушерской практики

Аннотация

В статье представлены данные о метаболизме прогестерона и влиянии метаболитов на организм беременной женщины. Дана оценка препаратам прогестагенов, используемых для поддержки лютеиновой фазы, профилактики и лечения угрожающего аборта и угрожающих преждевременных родов.

Полный текст

Роль прогестерона в репродукции, определенная в первой трети двадцатого столетия, отражена в его названии «прогестационный стероидный кетон». Прогестерон, продуцируемый корой надпочечников, желтым телом яичников и плацентой, обеспечивает не только процесс зачатия, нидации и развития беременности, но и является предшественником всех других стероидных гормонов. В конце прошлого — начале настоящего столетия начаты исследования, определившие влияние прогестерона на иммунный ответ материнского организма, направленный на сохранение беременности [10, 16]. Помимо локальных механизмов иммунной защиты прогестерон обеспечивает общий модулирующий ответ матери через прогестерон — индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), биосинтез которого осуществляют активированные лимфоциты. Рецепторы к прогестерону содержатся в эндометрии, миометрии, преовуляторных и лютеинизированных гранулезных клетках, желтом теле, молочных железах, эндотелии, тимусе и других тканях. Он оказывает релаксирующее, спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру матки, желчевыделительной системы, гладких мышечных клеток сосудистой стенки. В тканях молочной железы концентрация прогестерона выше, чем в плазме. Синергично с эстрогенами прогестерон стимулирует синтез ДНК, число митозов, рост и развитие железистой ткани молочной железы, одновременно блокируя лактацию во время беременности. В связи с дополнительным биосинтезом в разных структурах мозга и значимым на них влиянием прогестерон относят к нейростероидам. Он участвует в когнитивной функции, эмоциональных ответах, влияет на температуру тела. Прогестерон обладает определенным аффинитетом к рецепторам глюкокортикостероидов, андрогенов, минералокортикоидов. Эти особенности проявляются в клиническом течении беременности. Биосинтез прогестерона плацентарными структурами непрерывно повышается в процессе развития беременности. В результате его концентрация в сыворотке крови к концу беременности возрастает в 4–8 раз. Такое повышение концентрации прогестерона к концу беременности, очевидно, связано с усилением эндокринной функции зрелых плацентарных структур, но не совсем понятно с точки зрения подготовки организма беременной к развязыванию родовой деятельности. Хорошо известно токолитическое влияние прогестерона на миометрий. Исследованы многие механизмы такого влияния: регуляция поступления кальция в цитоплазму гладких мышечных клеток, ограничение образования в миометрии рецепторов к окситоцину и тем самым блокада воздействия окситоцина на матку. Прогестерон снижает образование и активность простагландинов в миометрии [9]. Показано и обратное, модулирующее действие простагландинов на восприимчивость прогестероновых рецепторов классов А и В к прогестерону, что, очевидно снижает его токолитический эффект в конце беременности [17]. В процессе физиологического течения беременности наблюдается период снижения концентрации прогестерона. Он соответствует срокам 6/7–8/9 неделе и связан с передачей биосинтеза прогестерона от желтого тела к синцитиотрофобласту плаценты. Именно на этот период приходится основная часть случаев самопроизвольного аборта. Прогестерон, выполняя роль прогормона и являясь биологическим источником для продукции андрогенов, глюкокортикостероидов и альдостерона, одновременно образует много других метаболитов. Среди метаболитов прогестерона особое внимание привлекают «нейростероид» аллопрегненолон и предшественник альдостерона 11-деоксикортикостерон. В структурах мозга аллопрегненолон связывается с рецепторами гамма-аминомасленой кислоты (γ-АМК), нейромедиатора, обладающего анксиолитическим эффектом. Связываясь с рецепторами γ-АМК, аллопрегненолон, может проявлять как седативные качества (сонливость, снижение чувства тревоги), так и прямо противоположный эффект (бессонница, потеря контроля). Влиянием аллопрегненолона, концентрация которого повышается одновременно с продукцией прогестерона, объясняют появление сонливости, психотических реакций при беременности, появление раздражительности, агрессивного поведения в симтомокомплексе предменструального синдрома [6]. Другой метаболит прогестерона, 11-деоксикортикостерон (11-ДОК), обладает минералокортикоидным эффектом. В плаценте также происходит биосинтез 11-ДОК [8]. Это обеспечивает его высокие концентрации в сыворотке крови матери и влияние на объемы биосинтеза альдостерона с реализацией в разную степень развития симптомов, связанных с задержкой натрия и воды в организме. В лютеиновую фазу менструального цикла концентрация 11-ДОК, как метаболита прогестерона, выше, находится в пределах 90–395 пмоль/л по сравнению с 45–250 пмоль/л в фолликулярную фазу. Минералокортикоидный эффект 11-ДОК способствует появлению жалоб на нагрубание и болезненность молочных желез, снижение диуреза, появление отеков, головной боли, характерных для предменструального синдрома. При беременности концентрация 11-ДОК повышается со 150–750 пмоль/л в I триместре до 900–3300 пмоль/л в III триместре. Учитывая слабую минералокортикоидную потенцию 11-ДОК, можно ожидать ее проявления только в случаях предрасположенности к увеличению образования и накопления этого метаболита. Однако очевидно, что такая конституциональная особенность будет повышать риск развития у беременных отечного синдрома, эндотелиальной дисфункции с повышением АД и появлением других симптомов гестоза [20]. Таким образом, эффекты прогестерона и его метаболита 11-ДОК на организм беременной женщины не совпадают: прогестерон, являясь антагонистом альдостерона, способствует повышению экскреции натрия с мочой и снижает сосудистое сопротивление, а 11-ДОК, обладающий минералокортикоидным эффектом, оказывает противоположное действие. Обладая глюкокортикоидной активностью, прогестерон способствует изменениям углеводного обмена в процессе беременности: усилению глюконеогенеза и развитию определенной резистентности материнских тканей к инсулину. Эти изменения закрывают высокую потребность плодово-плацентарного комплекса в глюкозе, но определяются как «стрессовый тест для β-клеток поджелудочной железы». Наконец, прогестерон через большие количества своих сульфатных метаболитов, скапливающихся в транспортной системе печени для утилизации в экскретируемой желчи, может явиться индуктором развития внутрипеченочного холестаза во время беременности [12]. Таким образом, прогестерон, являясь главным стероидным гормоном, обеспечивающим развитие и поддержку беременности, в то же время непосредственно и/или через свои метаболиты может инициировать такие осложнения как отечный синдром, гестоз, гестационный диабет, внутрипеченочный холестаз. Значение прогестерона для сохранения и развития беременности определило его место в профилактике и лечении угрозы аборта. Прямым показанием для лечения прогестероном является недостаточность желтого тела. К этой группе традиционно относят беременность, индуцированную с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, поскольку получение ооцитов всегда связано с аспирацией гранулезной ткани и, следовательно, уменьшением объема лютеиновых клеток. Так как формирование плацентарных структур, достаточных для выполнения адекватной эндокринной функции, заканчивается к 15/17 неделям беременности, дальнейшее лечебное применение аналогов прогестерона представлялось малообоснованным и даже нежелательным в связи с побочными эффектами метаболитов прогестерона. Однако появление работ, свидетельствующих о способности прогестерона блокировать экспрессию окситоциновых рецепторов и стимуляцию сокращений миометрия простагландинами [13, 21], привело к заключению о целесообразности его применения в случаях угрожающих преждевременных родов и истмико-цервикальной недостаточности. Использование микронизированного прогестерона в начальной суточной дозе 1600 мг при угрозе преждевременных родов относят к 1983 г. [22]. С целью снижения общей дозы прогестерона и достижения синергичного токолитического эффекта введение прогестерона сочетают с препаратами бета-миметиков [21]. Еще одно показание — истмико-цервикальная недостаточность. Получены обнадеживающие данные при использовании прогестерона в форме геля у беременных при длине шейки матки менее 28 мм. У четверти из них в анамнезе уже были преждевременные роды [23]. Среди большого числа синтетических агонистов прогестерона лишь единичные пригодны для использования в акушерской практике. Сродство к рецепторам других стероидных гормонов, определяя сопутствующие андрогенные, антиандрогенные, глюкокортикоидные и другие свойства, исключает их из применения во время беременности. Чрезвычайно важным качеством прогестагена является его биологическая потенция и биологическая доступность. Наряду со сродством к рецепторам стероидных гормонов биологическая потенция и биодоступность определяют приемлемость, переносимость и, следовательно, клиническую безопасность прогестагена. С этих позиций допускают к использованию с целью поддержки беременности масленый раствор прогестерона с его ежедневным внутримышечным введением, микронизированный прогестерон для перорального и/или интравагинального введения, микронизированный прогестерон в виде биоактивного вагинального геля, 17-оксипрогестерон капронат с внутримышечным введением и дидрогестерон (дюфастон) для перорального применения. Все указанные препараты получают синтетическим путем, преимущественно используя метод деградации растительного стероида диосгенина, разработанный R. Marker’ом в 1940 г., реже — с применением других методов. Каждый из препаратов имеет свои преимущества и недостатки, своих сторонников и противников как на уровне локальных медицинских коллективов, так и на уровне отдельных стран. Например, в Российской Федерации достаточно широко продолжают использовать масленый раствор 1 и 2,5 % прогестерона, что оправдано в связи с его высокой эффективностью и сравнительной с другими препаратами дешевизной. С другой стороны, ежедневные внутримышечные инъекции доставляют дискомфорт, представляют риск развития асептических абсцессов. В России по существу запрещен к применению с целью лечения угрозы невынашивания беременности 17-оксипрогестерон капронат, введенный в практику еще в 1956 г., фактический аналог 17-оксипрогестерона с остатками капроновой кислоты в С-17 позиции. Причины этому — побочные эффекты, связанные с применением препарата и отраженные в обзоре Cochrane, 2006, содержащем заключение о терапевтической «вредности применения 17-оксипрогестерона для профилактики преждевременных родов». Многие другие исследования, посвященные 17-оксипрогестерону, не подтверждают заключение обзора Cochrane, многие страны продолжают его использование с целью профилактики и лечения преждевременных родов, обращая внимание на его эффективность, вполне сравнимую с применением прогестерона [15]. Тем не менее, сомнения относительно целесообразности использования 17-оксипрогестерона капроната в акушерской практике остаются в связи с его нежелательными эффектами: аллергические реакции, нарушения сна, депрессия, головокружения, диспепсические явления и др. [14]. Препараты микронизированного прогестерона — капсулы (100 и 200 мг), вагинальный гель (90 мг в аппликаторе) достаточно давно используются в акушерской практике. Оральное применение микронизированного прогестерона снизилось после 1990-х, когда была показана его недостаточная биодоступность при таком пути введения [11]. Значимое повышение доз препарата для перорального приема с целью получения лечебной концентрации способствует увеличению частоты побочных эффектов, связанных с воздействием его метаболитов на печень, ЦНС, и обменные процессы. Интравагинальное применение сопровождается сравнительно низкими концентрациями прогестерона и его метаболитов в сыворотке крови, исключает первичный пассаж препарата через печень, по своей эффективности не уступает препаратам для внутримышечного введения. Показана сопоставимая эффективность капсул микронизированного прогестерона и форм препарата в виде геля [7]. К числу препаратов прогестерона, широко используемых для целей сохранения беременности, относится дидрогестерон (Дюфастон). Технология синтеза дидрогестерона на основе молекулы прогестерона разработана в 1950-е [5]. Сохраняя структуру, свойственную прогестерону, дидрогестерон за счет минимальных изменений в молекуле приобретает уникальные свойства в виде метаболической стабильности, высокой избирательности связывания с прогестероновыми рецепторами и высокой биодоступности при пероральном приеме. Получены убедительные данные, свидетельствующие, что дидрогестерону свойственна не только самая высокая энергия связывания с прогестероновыми рецепторами, но и самая низкая энергия связывания с рецепторами к другим стероидам [2]. Следовательно, молекула дидрогестерона фактически не обладает сопутствующими андрогенным, эстрогенным, глюкокортикоидным, минералокортикоидным свойствами, поскольку не способна к активации указанных рецепторов. Это обстоятельство делает дидрогестерон незаменимым в подготовке к беременности женщин с недостаточностью лютеиновой фазы, незаменимым для лечения лютеиновой недостаточности. Большой блок исследований, посвященных дидрогестерону, свидетельствует о его эффективности в реабилитации поврежденного эндометрия, при нарушениях менструального цикла, дисфункциональных маточных кровотечениях других состояниях [4, 19]. Поддержку беременности дидрогестероном проводят более 50 лет. За это время накоплен огромный опыт и оценена его эффективность. Доказано отсутствие у дидрогестерона мутагенного, тератогенного или карциногенного потенциала, а фармакологический контроль не выявил случаев врожденных пороков развития, связанных с использованием дидрогестерона во время беременности [18]. Согласно заключению Правления Российского общества акушеров-гинекологов от января 2010 г., избирательность действия дидрогестерона исключает нежелательные гормональные эффекты и обеспечивает безопасность в отношении правильного формирования половой системы и полового поведения ребенка, а благодаря уникальной молекулярной структуре он оказывается клинически эффективным в минимальных дозах. Проспективные исследования, посвященные применению дидрогестерона с целью поддержки беременности, выявили параллельное снижение частоты развития гестоза у получавших его женщин [1, 3]. Есть несколько очевидных причин благоприятного влияния дидрогестерона на течение беременности и снижение частоты такого серьезного осложнения, как гестоз. Предпосылки для развития гестоза закладываются уже на ранних стадиях плацентации. В их числе нарушенный ответ иммунной системы материнского организма на беременность, приобретенные и наследственные формы тромбофилии, любые нарушения углеводного обмена, а также влияние таких факторов, как оксидативный стресс, дисфункция эндотелия, реакции системного воспаления, эндокринные нарушения, в том числе индуцируемые метаболитами прогестерона (аллопрегненолон, 11-ДОК и др.). В то же время, являясь высокоселективным прогестагеном и не конвертируясь в активные метаболиты, дидрогестерон не влияет на функциональное состояние эндокринной системы, не влияет на гемостатический потенциал: 1) полное отсутствие связывания дидрогестерона с глюкокортикоидными рецепторами и, следовательно, полное отсутствие глюкокортикоидного эффекта снижает риск развития дисфункции эндотелия с высокой степенью биосинтеза вазоактивных простаноидов, что характерно для нарушений углеводного обмена; 2) отсутствие у дидрогестерона минералокортикоидного эффекта снижает вероятность задержки натрия и развития отечного синдрома, тогда как 11-ДОК, один из метаболитов прогестерона, проявляет этот минералокортикоидный эффект; 3) отсутствие влияния на активацию коагуляционного потенциала снижает риск образования тромбоцитарных агрегатов, микротромбов, риск развития других сосудистых нарушений в маточно-плацентарном комплексе, которые являются индукторами патофизиологических факторов, лежащих в основе патогенеза гестоза.