Efficacy of the different modes of insulin therapy in pregnant women with type 1 diabetes mellitus

Full Text

Несмотря на то, что в течение более 40 лет известно о негативном влиянии гипергликемии на рост и формирование плода, сохраняется высокой частота перинатальных осложнений у беременных с сахарным диабетом [2, 6, 10]. Как хроническая, так и эпизодическая гипергликемия у матери приводит к формированию гиперинсулинемии у плода. Гиперинсулинемия является основной причиной формирования диабетической фетопатии. Весомо больший вклад в среднесуточный уровень гликемии у больных сахарным диабетом (СД) вносит постпрандиальная гликемия. Несмотря на улучшение самоконтроля уровня глюкозы в крови, использование современных препаратов инсулина, близких по фармакологическим свойствам человеческим, достижение целевых значений гликемии как натощак, так и после еды остается серьезной проблемой для больных СД. Для улучшения течения и исходов беременности у женщин с СД необходим жесткий контроль гликемии и достижение значений глюкозы, соответствующих физиологической беременности. Был проведен метаанализ, включающий 12 крупномасштабных исследований профиля глюкозы при физиологической беременности [20]. Двенадцать исследований соответствовали критериям включения 255 беременных женщин с нормальным весом и толерантностью к глюкозе. Сравнивались значения глюкозы, полученные в условиях стационара, и результаты самоконтроля. В 6 исследованиях дополнительно использовался метод непрерывного мониторирования уровня глюкозы в интерстициальной жидкости. По результатам анализа представлены данные уровня глюкозы натощак, через 1 и 2 часа после еды, среднесуточный уровень глюкозы (рис. 1). Время максимальной концентрации глюкозы после приема пищи составило в среднем 69,4 ± 23,9 минут. Полученные значения глюкозы были существенно ниже рекомендуемых в настоящее время терапевтических целей: натощак <5,3 ± 0,4 ммоль/л, через 1 час после еды 7,8 ммоль/л и через 2 часа после еды 6,7 ммоль/л соответственно [15]. Более 40 лет назад академик В. Г. Баранов высказал тезис о том, что достижение значений уровня глюкозы, соответствующего физиологическому, являются основным методом профилактики акушерских и перинатальных осложнений у женщин с СД. Однако достижения физиологических значений гликемии при беременности, особенно незапланированной, увеличивает риск гипогликемических состояний и может привести к ухудшению здоровья матери и ее будущего ребенка [3]. Внедрение метода непрерывного мониторирования уровня глюкозы (НМУГ) в практику более 10 лет назад позволило получить дополнительную информацию о характере гликемического профиля у женщин при физиологической беременности и у женщин с СД. Специфичность метода неоднократно подтверждена в исследованиях, и получена высокая корреляция уровня глюкозы в интерстициальной жидкости и уровня глюкозы в цельной капиллярной крови при самоконтроле [12, 13, 18]. Ряд рандомизированных многоцентровых исследований: STAR-3, the Eurythmics Trial, GDRF (The Juvenile Diabetes Research Foundation) подтвердили эффективность НМУГ в достижении целевых значений гликемии, уровня HbA1c у больных с СД 1-го типа без увеличения частоты гипогликемических эпизодов [23, 24]. В рандомизированном исследовании H. Murphy и др. также подтверждена эффективность применения НМУГ как дополнительного метода контроля углеводного обмена у женщин с сахарным диабетом 1-го типа (СД 1) и сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) типа во время беременности [8]. Для достижения уровня глюкозы, близкого к физиологическому, во время беременности больные СД 1-го типа должны в полной мере владеть навыками самоконтроля, базис-болюсной инсулинотерапии, знать принципы рационального питания. Для получения целевых значений глюкозы после еды беременной женщине с СД 1-го типа необходимо умение правильно оценить в потребляемой пище не только количество углеводов, но и количество белков и жиров, которые существенно влияют на характер гликемического профиля после еды. Количество белка и жира, эквивалентное 100 ккал, соответствует 1 хлебной единице (ХЕ) и приводит к повышению уровня глюкозы после еды на 3–4 часа. Трудоемкой для пациента является процедура выбора болюсной дозы инсулина. Для получения физиологического профиля действия инсулина в настоящее время используются инсулиновые дозаторы, с помощью которых можно программировать скорость и длительность введения инсулина (имитировать как быструю, так и медленную фазу его секреции) [21]. Используя различные режимы болюсного введения инсулина (многоволновой болюс или болюс двойной волны) с помощью инсулиновой помпы, больная с сахарным диабетом может изменять скорость и длительность введения болюсной дозы, учитывая состав пищи [17, 19, 26]. Расчет дозы инсулина, вводимого перед едой, включает: анализ уровня глюкозы в крови перед едой, количество употребляемых в пищу углеводов, белков и жиров, выбор вида болюса в зависимости от состава пищи и программирование длительности введения инсулина. С помощью калькулятора, имеющегося в инсулиновом дозаторе, в который внесены целевые значения гликемии, длительность действия используемого инсулина, рассчитанный углеводный коэффициент (количество ЕД инсулина/на 1ХЕ), коэффициент чувствительности (величина изменения уровня глюкозы при введении 1 ЕД инсулина), больная с СД может максимально точно рассчитать дозу инсулина, вводимую перед едой. Целью нашей работы было проведение анализа эффективности применения различных режимов болюсного введения инсулина при использовании инсулинового дозатора и режима множественных инъекций инсулина у беременных женщин с СД 1-го типа. Субъекты и методы Обследовано 109 беременных женщин с СД 1-го типа. Группа беременных, использующих множественные инъекции инсулина (МИИ), составила 45 человек; группа женщин, использующих простой болюс с помощью помповой инсулинотерапии (ПИ), — 30 человек и группа беременных, использующих болюс двойной волны (многоволновой болюс), составила 34 человека. Возраст женщин и ИМТ были сопоставимы в исследуемых группах. Длительность СД 1-го типа составляла от 2 до 30 лет и также не отличалась в исследуемых группах. Все женщины, участвующие в исследовании, прошли обучение в школе «Диабет и беременность», обучены навыкам подсчета ХЕ, принципам инсулинотерапии и получили рекомендации по диете (в сутки 40 % — углеводов, 30 % — белков, 30 % — жиров). С целью анализа гликемического профиля всем женщинам проводилось НМУГ в течение 6 суток во II и III триместрах беременности (система Paradigm Real-time, система CGMS, система Guardin, Medtronic). Целевой уровень глюкозы был определен как 3,3–7,2 ммоль/л. В группе женщин, использующих ПИ, применялись помпы Medtronic и помпы Акку-Чек® Комбо. Оценивался уровень постпрандиальной глюкозы после основных приемов пищи, средний уровень глюкозы в течение суток, HbA1c во всех триместрах беременности. Для оценки вариабельности глюкозы использовался индекс стандартной девиации (SD). Проанализирована общая прибавка веса во время беременности, частота и тяжесть гестоза, срок гестации при родоразрешении, частота оперативного родоразрешения, частота макросомии и неонатальных гипогликемий. Все женщины получали аналоги инсулина ультракороткого действия для болюсного введения (новорапид, хумалог) и группа женщин, использующая МИИ, получала аналоги инсулина продленного действия (левемир, лантус). Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов непараметрической статистики программы Statistica for Windows 8.0. Сравнение количественных параметров в группах осуществляли с использованием критериев Манна–Уитни, Уилкоксона. Анализ корреляций осуществлялся методом Спирмана. Различия считались достоверными при p < 0,05. Результаты В группе беременных, использующих болюс двойной волны для достижения целевых значений постпрандиальной гликемии, получены статистически достоверные (p < 0,01) более низкие, близкие к физиологическим, уровни глюкозы после завтрака, обеда и ужина: 6,1 ± 0,9 ммоль/л, 6,4 ± 0,7 ммоль/л, 6,3 ± 0,0,9 ммоль/л соответственно (рис. 2). В группе беременных, использующих только простой болюс с помощью инсулиновой помпы значения постпрандиальной гликемии составили 7,1 ± 1,3 ммоль/л, 6,8 ± 1,3 ммоль/л, 7,2 ± 1,4 ммоль/л, а в группе беременных с СД 1-го типа, использующих МИИ 8,0 ± 2,3 ммоль/л, 9,2 ± 1,2 ммоль/л, 6,9 ± 1,6 ммоль/л соответственно (p < 0,01). Обращает на себя внимание достоверно (p < 0,01) меньшая вариабельность глюкозы (SD) в группе беременных, использующих многоволновой болюс (3 группа) 1,8 ± 0,6, по сравнению с показателями 1 и 2 группе беременных с СД 1 типа, использующих только простой (быстрый) болюс: 2,5 ± 0,8 и 2,1 ± 0,6 соответственно. Не было найдено достоверных отличий уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в I, II и III триместрах беременности в 1 и 2 группах обследуемых (рис. 3). В 3 группе беременных, использующих функцию многоволнового болюса, уровни HbA1c составили 6,5 ± 1,4 %, 5,7 ± 0,8 %, 5,7 ± 0,7 % и достигли во II и в III триместрах беременности физиологических значений. Значения среднего уровня глюкозы в крови были самым низким в группе 3, составили 6,2 ± 0,3 ммоль/л; в группе 2: 6,5 ± 0,7 ммоль/л и достоверно (p < 0,01) отличались от группы 1–7,2 ± 1,3 ммоль/л. Частота гестоза средней и тяжелой степени была значительно ниже в группе беременных женщин с СД 1-го типа, использующих многоволновой болюс и составила 6 % по сравнению с показателями в группе женщин, использующих простой болюс; с помощью инсулиновой помпы 20,0 % и 46,6 % в группе женщин, использующих МИИ. Общая прибавка веса превысила физиологическую в группе женщин, использующих МИИ, и составила 14,0 ± 3,6 кг, по сравнению со значениями в группах 2 и 3, использующих ПИ, простой болюс 12,6 ± 2,8 кг и ПТ и многоволновой болюс 12,6 ± 3,6 кг соответственно. Срок родоразрешения был максимально близким к физиологическому в группе 3 и составил 38,5 ± 0,9 недель. В группах 1 и 2 эти показатели составили: 37,1 ± 1,8 и 37,7 ± 1,8 недель, соответственно. Частота преждевременных родов не отличалась в 1 и 2 группах беременных с СД 1 типа и составила 17,7 % и 20 % соответственно. В группе 3 частота преждевременных родов составила 6,0 %. Частота оперативного родоразрешения была достаточно высокой и достоверно не отличалась в обследуемых группах — 71 % в 1 группе беременных, 80 % во 2 группе и 76 % в 3 группе. Частота макросомии у новорожденных от матерей с СД 1 типа, использующих многоволновой болюс, составила 17,6 %, и достоверно не отличалась от этого показателя в группе женщин, использующих простой болюс с помощью инсулиновой помпы — 20 %. Частота макросомии была достоверно (p < 0,01) самой высокой в группе женщин, использующих МИИ, — 40 %. Частота неонатальных гипогликемических состояний была достоверно (p < 0,001) меньше в группе женщин с СД 1-го типа, использующих режим многоволнового болюса, — 15 %, чем в группе женщин, использующих простой болюс с помощью инсулиновой помпы, — 23 % и значительно отличалась от группы женщин, использующих простой болюс в режиме МИИ, — 46 %. Обсуждение Полученные данные согласуются с данными литературы о возможности достижения лучшего гликемического контроля у пациентов с СД 1-го типа, использующих системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы и программированное введение инсулина с помощью инсулиновых дозаторов [21, 22]. Дискутабельным до недавнего времени оставался вопрос об эффективности и безопасности применения инсулиновых дозаторов у больных СД во время беременности. В настоящее время ряд исследований подтверждают эффективность и безопасность применения инсулиновых дозаторов совместно с НМУГ в достижении оптимального гликемического контроля у беременных с СД 1-го и СД 2-го типа без увеличения частоты гипогликемических эпизодов [4, 5, 23, 27]. В рандомизированном исследовании H. Murphy и соавт. [8] получено статистически достоверное снижение частоты акушерских и перинатальных осложнений у беременных с СД 1-го типа, использующих НМУГ. Авторы подтвердили снижение частоты преждевременных родов и частоты неонатальных гипогликемий в группе беременных, использующих НМУГ с целью оптимизации инсулинотерапии. Эти данные согласуются с полученными нами результатами уменьшения частоты преждевременных родов до 6 % у беременных, использующих ПИ и НМУГ, и снижение частоты неонатальных гипогликемий до 15 %, что статистически достоверно ниже, чем в группе беременных с СД 1-го типа, использующих МИИ. В ряде исследований [7, 9, 14] представлены данные об увеличении частоты макросомии у беременных с СД 1-го типа, использующих инсулиновые помпы и отсутствии отличий в исходах беременности у больных СД 1-го типа использующих ПИ и МИИ. Вероятная причина увеличения частоты макросомии у больных с СД 1-го типа, использующих ПИ, связана с тем, что пациенты не используют в полной мере все режимы инсулиновой помпы в достижении строгого контроля постпрандиальной гликемии. Еще в 90-х годах прошлого века L. Jovanovic был выдвинут тезис о том, что превышение гликемии после еды более 6,6 ммоль/л приводят к гиперинсулинемии плода и, как следствие, к формированию макросомии [16]. Вероятно, необходим пересмотр нормативов целевых значений гликемии у беременных женщин с СД 1-го типа во время беременности. В нашем исследовании подтверждена эффективность применения калькулятора болюса и режима многоволнового болюса во время беременности для достижения целевых значений постпрандиальной гликемии, близких физиологическим, что является основным средством профилактики макросомии и других проявлений диабетической фетопатии. Значительное уменьшение частоты гестоза в группе беременных с СД 1-го типа, использующих многоволновой болюс, вероятно, связано не только с достижением лучшего уровня постпрандиальной глюкозы, но и с уменьшением вариабельности глюкозы при использовании данного режима. Индекс SD (стандартной девиации) в группе беременных, использующих оптимальный болюсный режим ПИ, составил 1,8 ± 0,6 и был достоверно (p < 0,01) ниже данного показателя в группе женщин, использующих МИИ, — 2,5 ± 0,8. Рядом исследований подтверждена негативная роль патологической вариабельности глюкозы в формировании оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, которая лежит в основе формирования гестоза у беременных женщин с СД [1, 11, 25]. Заключение Преимущества помповой инсулинотерапии в лечении СД 1-го типа во время беременности по сравнению с использованием режима множественных инъекций инсулина состоят в эффективном достижении целевой гликемии, уменьшении вариабельности глюкозы в крови, снижении частоты гестоза и уменьшении проявлений диабетической фетопатии.

About the authors

Vladimir Vsevolodovoch Potin

FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS

Email: iagmail@ott.ru
PhD, Honoured figure, professor, Head of Gynecological Endocrinilogy Department

Natalia Viktorovna Borovik

FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS

Email: iagmail@ott.ru
MD, Department of Gynecological Endocrinology

Alena Viktorovna Tiselko

FSBI «The D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology» NWB RAMS

Email: alenadoc@mail.ru
PhD, MD, Department of Reproductive Endocrinology

References

Supplementary files