3D-Доплерометрия плацентарного кровотока в прогнозировании синдрома задержки роста плода

Аннотация

Плацентарный кровоток исследован у 103 женщин с одноплодной беременностью в 7–15 недель гестации методом 3D-энергетической доплерометрии. Гиповаскуляризация плаценты, выявленная с помощью 3D энергетической доплерометрии в 7–15 недель гестации, определена как диагностический критерий плацентарной дисфункции и прогностический маркер синдрома задержки роста плода.

Полный текст

Введение Основой физиологического течения беременности и благоприятных перинатальных исходов является активность плацентарного ангиогенеза и полноценная физиологическая трансформация спиральных артерий в маточно-плацентарные сосуды, кровоснабжающие межворсинчатое пространство плаценты [1, 9]. Физиологические изменения спиральных артерий плацентарного ложа заключаются в их дилатации до уровня радиальных артерий на протяжении I–II триместра гестации под действием формирующихся трофобластических «пробок», которые закрывают просветы спиральных артерий, постепенно рассеиваясь к 12-й неделе беременности [17]. Данными гистологических исследований доказано, что гестационные осложнения (невынашивание, синдром задержки роста плода) обусловлены преждевременным началом материнского кровотока во всей плаценте вследствие отсутствия трофобластических «пробок» в просветах спиральных артерий при снижении инвазии трофобласта [14]. В результате просветы спиральных артерий остаются узкими, формируется тонкий фрагментированный трофобласт. Скрытые для диагностики в I–II триместре беременности анатомические нарушения плацентации и аномальный плацентарный ангиогенез обусловливают гипоперфузию межворсинчатого пространства плаценты, манифестируя в III триместре в виде синдрома задержки роста плода [6, 9]. Исходы таких гестационных осложнений заявляют о себе в раннем неонатальном периоде синдромом дыхательных расстройств, повышенной нервно-рефлекторной возбудимостью или угнетением, бронхолегочной дисплазией, внутрижелудочковыми кровоизлияниями, гипертензионно-гидроцефальным синдромом у новорожденного и спустя годы в виде снижения когнитивных функций, детского церебрального паралича, прогрессирующей гидроцефалии, олигофрении, представляя медико-социальную проблему [3, 4, 16, 19]. Многокомпонентная антенатальная традиционная терапия в III триместре гестации, направленная на компенсацию проявлений плацентарной недостаточности, редко оказывается эффективной [4]. В подобной ситуации досрочное родоразрешение — это единственное мероприятие, сводящее к минимуму риск гибели плода, но требующее длительного выхаживания и реабилитации новорожденного. Поэтому в данном случае оправдан поиск диагностических критериев плацентарных нарушений в I–II триместре гестации, которые, с одной стороны, позволят избежать искусственных попыток медикаментозного пролонгирования беременности при непреодолимых для лекарственной коррекции анатомических дефектах плацентации. С другой стороны, такая ранняя диагностика плацентарных нарушений даст возможность обоснованно и дифференцированно назначить терапию по улучшению плацентации, что благоприятно отразится на течении II–III триместра беременности, снизит показатели материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Современная диагностика патологической плацентации и аномального ангиогенеза основана на оценке перинатальных факторов риска, определении в сыворотке крови матери концентрации биохимических маркеров (плацентарный фактор роста, рецепторы к васкулярному эндотелиальному фактору роста, эндоглин и др.) [10, 15]. Однако такой подход не позволяет дифференцированно прогнозировать исходы беременности, повышает частоту необоснованного стационарного лечения и назначения лекарственных средств в I–II триместре гестации, провоцируя полипрагмазию у пациенток. Ранняя ультразвуковая диагностика нарушений плацентации в I–II триместре беременности основана на 2D-визуализации ретрохориальных гематом, гипертонуса миометрия, регистрации высокорезистентного кровотока в маточных и спиральных артериях [18]. Однако для такого диагностического подхода характерна невысокая чувствительность (67,2 %), отсутствие возможности оценить кровоток и сосудистую архитектонику во всем объеме формирующейся плаценты, трудоемкость доплерометрии кровотока в спиральных артериях матки, что увеличивает длительность воздействия ультразвука на плод [2]. Метод визуализации плацентарного кровотока in vivo на основе 3D энергетической доплерометрии является перспективным диагностическим инструментом для обнаружения патологической васкуляризации плаценты в I–II триместре и прогнозирования плацентарных нарушений в III триместре беременности, основой для терапевтических возможностей своевременной коррекции этих состояний [11, 13]. Целью данной работы явилось выявление возможностей 3D энергетической доплерометрии плацентарного кровотока в I — II триместре беременности в прогнозировании синдрома задержки роста плода. Методика Изучены перинатальные исходы у 103 женщин с одноплодной маточной беременностью в возрасте 27,1 ± 5,6 лет, которым в 7–15 недель гестации выполнялась 3D энергетическая доплерометрия плацентарного кровотока. Пациентки были подразделены на основную (n = 32) и контрольную группы (n = 71). В основную группу вошли пациентки с синдромом задержки роста плода, подтвержденным после рождения у всех детей. Критерием для включения беременных женщин в основную группу было наличие асимметричной формы задержки роста плода после 28 недель гестации, диагностированной при ультразвуковой фетометрии на основании измерения окружности живота плода ниже 5 ‰ и предполагаемого веса плода менее 10 ‰ для соответствующего гестационного срока. Контрольную группу составили пациентки, у которых физиологически протекала беременность, роды и послеродовый период. Критерием включения беременных женщин в контрольную группу было рождение у них живых доношенных здоровых детей с весом более 10 ‰ для соответствующего гестационного срока. Критериями исключения пациенток из исследуемых групп явились хромосомные и генные аномалии, врожденные пороки развития и гемолитическая болезнь у новорожденных. У каждого новорожденного определяли перцентили его веса при рождении с учетом роста, веса и паритета матери, гестационного срока и пола ребенка [12]. Всем беременным женщинам в 7–15, 18–22, 22–24 и 28–34 недели гестации выполняли 2D ультразвуковое исследование матки с фетометрией, оценкой анатомии плода, структуры, локализации и толщины плаценты, количества околоплодных вод, с доплерометрией кровотока в маточных артериях и артерии пуповины на аппарате Voluson 730 Expert (GE Medical Systems, Austria) трансабдоминальным датчиком (АВ2–7). В 7–15 недель гестации всем пациенткам проводили 3D энергетическую доплерометрию кровотока во всем объеме плацентарной ткани на аппарате Voluson 730 Expert (GE Medical Systems, Austria) трансвагинальным датчиком (RIC 2–5H). Исследование проводили в горизонтальном положении пациентки на спине при опорожненном мочевом пузыре с использованием программного обеспечения «Акушерство, I триместр» («Obstetrics, I trimester») с установками «По умолчанию» («Default»). При этом трансвагинальным трехмерным датчиком в двухмерном режиме серой шкалы (В-режим) определяли область сканирования, активировали режим объемной 3D-реконструкции (3D/4D Mode) с энергетическим доплеровским картированием (PD), выбирая зону и угол развертки исследования (Volume Angle 40°) для расположения плодного яйца внутри пробного объема. Далее проводили сканирование плодного яйца в полном объеме в течение 15–20 секунд, получая изображение объемной сосудистой сети плаценты на мониторе ультразвукового аппарата. Затем выполняли постпроцессинговую обработку (без участия пациентки) полученного изображения объемной сосудистой сети плаценты в течение 2–3 минут в программе VOCAL (Virtual Organ Computer-aided AnaLysis), мануально очерчивая плацентарную ткань с шагом поворота не более 15° (соответствует толщине срезов 1,5–2 мм, достаточной для получения достоверных результатов). Автоматически в программе VOCAL получали объем заданной области (полный объем плаценты в см 3) и гистограмму со значением индекса васкуляризации (VI, процентное содержание сосудистых элементов в интересующем объеме ткани). Статистический анализ выполняли с использованием программы «Statistica v6.0» методами параметрической и непараметрической статистики. Данные описывали с помощью среднего арифметического значения и стандартного отклонения (M ± m), медианы и межквартильного размаха (Ме [25 ‰–75 ‰]). Сравнение данных в основной и контрольной группах выполняли с использованием t-критерия Стъюдента, U-критерия Манна–Уитни, критерия χ2. Для анализа ассоциаций зависимого признака с каждым из независимых признаков использовался регрессионный анализ с представлением коэффициента детерминации (Rо2 — для основной группы, Rк2 — для контрольной группы). ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic) выполняли для оценки метода прогнозирования синдрома задержки роста плода в 7–15 недель гестации по данным 3D-доплерометрии плацентарного кровотока путем расчета оптимального порога отсечения для индекса васкуляризации плаценты. Чувствительность, специфичность и отношение правдоподобий для положительных и отрицательных результатов с описанием 95 % доверительного интервала (ДИ) рассчитывали для интерпретации предсказательной эффективности диагностического метода. Различие между группами считали достоверным при р < 0,05. Для оценки воспроизводимости метода 3D-доплерометрии плацентарного кровотока в стандартных условиях рассчитывали индекс надежности на основе повторного проведения исследования основным специалистом у одной и той же пациентки с интервалом 15 минут. Принимая во внимание систематическое различие между парами наблюдений, рассчитывали индекс надежности метода по формуле [5]: Sa2 – Sd2 _ , Sa2 + Sd2 + 2 / n (nd2 – Sd2) где Sа2 — оценка дисперсии n сумм; Sd2 — оценка дисперсии n разностей; n — количество пар наблюдений; d — средняя разность между значениями наблюдений в парах. Результаты исследования Средний вес детей при рождении в основной группе отличался от контроля (2105 ± 371 г и 3510 ± 368 г соответственно, р < 0,05) при отсутствии достоверных различий в сроке родоразрешения в исследуемых группах (36,1 ± 1,4 и 39,1 ± 1,8 недели соответственно, р > 0,05). Вес новорожденных в основной группе соответствовал 4,5 ± 1,5 ‰, тогда как в контроле он составил 61 ± 12 ‰ для гестационного возраста (p < 0,0001). Основная группа характеризовалась высоким процентом гестационных осложнений в сравнении с контролем: угрожающий и начавшийся выкидыш — у 59,4 % (р < 0,0001), гестоз — у 21,9 % (р = 0,0001), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — у 6,3 % пациенток (р = 0,04). Перинатальные исходы у пациенток основной группы характеризовались перинатальным гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (90,6 %), недоношенностью (46,9 %), рождением детей с экстремально низкой массой тела (15,6 %) и респираторным дистресс-синдромом I типа (37,5 %). Признаки инфекционного поражения у новорожденных от матерей основной группы наблюдались в 4 (12,5 %) случаях (инфекция, специфичная для перинатального периода, врожденный везикулопустулез). В основной группе у 84,4 % пациенток выполнено кесарево сечение, причем в 40,6 % случаев — досрочно по показаниям у плода. Роды через естественные родовые пути имели место в 18,8 % случаев. 2D ультразвуковое исследование матки и плодного яйца в 7–15 недель беременности у пациенток исследуемых групп позволило выявить гипертонус миометрия и ретрохориальные гематомы, которые расценивали как ультразвуковые маркеры невынашивания беременности (табл. 1). Применение ультразвуковых маркеров невынашивания беременности в 7–15 недель гестации для прогнозирования синдрома задержки роста плода в III триместре показало невысокие аналитические характеристики данного метода (чувствительность [95 % ДИ]: 53,1 [34, 7; 70, 9] % и специфичность [95 % ДИ]: 69,0 [56, 9; 79, 5] %). Отношение правдоподобий для положительных результатов такого метода составляет 1,7 [1, 1; 2, 8] и для отрицательных результатов — 0,7 [0, 5; 1, 0], что позволяет интерпретировать этот диагностический метод как не имеющий пользы для прогнозирования синдрома задержки роста плода в III триместре беременности. 3D-энергетическое доплеровское картирование сосудистой сети плаценты показало, что индекс васкуляризации (VI) плаценты в контрольной группе достоверно увеличивался с 7-й недели гестации в 3,7 раза с достижением максимума к 11-й неделе (35,6 [31, 3; 41, 9] %, р = 0,02), а затем постепенно снижался в 2,2 раза к 15-й неделе беременности (15,9 [10, 6; 18, 0] %, р = 0,001). В основной группе характер изменений VI плаценты в 7–15 недель гестации был иным: VI постепенно медленно возрастал на протяжении с 7-й по 15-ю неделю в 5,8 раза (2,1 [2, 0; 4, 7] и 12,4 [6, 8; 16, 2] %, р = 0,24). В 7–15 недель гестации значения VI в основной группе были в 3 раза ниже таковых в контроле (8,1 [3, 7; 10, 6] % и 24,2 [15, 7; 31, 3] % соответственно, р = 0,00001), свидетельствуя о гиповаскуляризации плаценты (рис. 1). Применение ROC-анализа при прогнозировании синдрома задержки роста плода в 7–15 недель гестации по данным 3D доплерометрии плацентарного кровотока позволило определить оптимальный порог отсечения для VI (12,4 %), значение которого соответствовало наилучшему сочетанию чувствительности (84,4 %) и специфичности (84,5 %) метода. Показатель площади под ROC-кривой 0,89 (95 % ДИ [0, 81; 0, 97], р < 0,001) свидетельствовал о высокой прогностической силе и клинической значимости данного метода (рис. 2). Значение оптимального порога отсечения для индекса васкуляризации (12,4 %) в 7–15 недель гестации, позволяющее наиболее эффективно прогнозировать синдром задержки роста плода в III триместре гестации по данным 3D-доплерометрии плацентарного кровотока, соответствует 10 ‰ для 7–15 недель беременности в контрольной группе. Для уточнения диагностического порога применения данного метода был рассчитан 10 ‰ индекс васкуляризации для каждой недели гестации, начиная с 7-й по 15-ю (табл. 2). Применение диагностического порога VI менее 10 ‰ с 7-й по 15-ю неделю гестации позволило интерпретировать результаты 3D-доплерометрии плацентарного кровотока как полезные для прогнозирования синдрома задержки роста плода в III триместре, поскольку рассчитанное отношение правдоподобий для положительных результатов метода — 8,0 [4, 2; 15, 6] и для отрицательных результатов метода — 0,11 [0, 04; 0, 31]. Значения индекса васкуляризации менее 10 ‰ интерпретировали как гиповаскуляризацию плаценты с высоким риском синдрома задержки роста плода в III триместре беременности. Коэффициент надежности метода 3D-доплерометрии плацентарного кровотока при повторном проведении исследования основным специалистом у одной и той же пациентки с интервалом 15 минут соответствовал значению 0,91, позволяя доверять данным такого исследования и использовать его для динамического наблюдения у беременных пациенток с высоким риском развития плацентарных нарушений. Обсуждение результатов Синдром задержки роста плода наряду с другими гестационными осложнениями (невынашивание, гестоз и др.) представляет собой исход плацентарных нарушений, формирующихся в I — II триместре беременности [9]. Диагностика патологической плацентации и аномального плацентарного ангиогенеза в ранние сроки гестации затруднена, так как чаще основана на симптомах угрожающего или начавшегося выкидыша, рассматриваемых как предиктор гестационных осложнений в III триместре [7]. Однако наши попытки прогнозирования синдрома задержки роста плода на основе клинических данных, 2D ультразвуковых маркеров невынашивания беременности в 7–15 недель гестации дали невысокие и ненадежные результаты (чувствительность 53,1 %, специфичность 69,0 %). Использование 3D энергетического доплеровского картирования плацентарного кровотока в 7–15 недель гестации позволило определить особенности плацентарного кровотока в I триместре при физиологическом течении беременности в виде параболического изменения VI плаценты с максимальными значениями индекса на 11-й неделе гестации. Такие изменения VI в I — II триместре могут быть связаны с формированием гетероморфизма кровотока за счет достоверной разницы в кровоснабжении центральных и периферических зон растущей плаценты [8]. Напротив, снижение VI плаценты в 3 раза в сравнении с контролем (p = 0,00001), незначительный линейный рост данного индекса с 7-й по 15-ю неделю гестации у пациенток с синдромом задержки роста плода, свидетельствовали о гиповаскуляризации плаценты, нарушении формирования котиледонов и гетероморфизма плацентарного кровотока в I — II триместре беременности, предопределяя гестационные осложнения. Исследование аналитических характеристик 3D энергетической доплерометрии плацентарного кровотока позволило установить высокую клиническую значимость метода (чувствительность 84,4 %, специфичность 84,5 %, коэффициент надежности 0,91) при использовании значений 10-го перцентиля индекса васкуляризации плаценты в качестве диагностического порога для прогнозирования синдрома задержки роста плода в 7–15 недель гестации. Таким образом, гиповаскуляризация плаценты в 7–15 недель гестации является диагностическим критерием плацентарной дисфункции в I — II триместре гестации и прогностическим маркером плацентарных нарушений, синдрома задержки роста плода в III триместре беременности, определяя неблагоприятные перинатальные исходы.