Possibilities and limits of modern metods of diagnosis of distant metastases locallyadvanced cervical cancer

Full Text

Актуальность проблемы Несмотря на прогнозируемое снижение заболеваемости, связанное с внедрением в повседневную практику акушеров-гинекологов амбулаторного звена скрининговых программ, направленных на раннее выявление фоновых и предраковых процессов шейки матки, а также программ вакцинации против вируса папилломы человека, учитывая установленное эпидемиологическое значение ВПЧ в развитии злокачественных процессов шейки матки и перианальной области, последние годы отмечен рост местно-распространенных форм опухоли [11]. По данным различных авторов, число таких больных на сегодняшний день достигает 50 %, а также установлено смещение пика заболеваемости в более молодые возрастные группы. Очевидно, что при планировании лечения клиницист должен обладать максимальной и достоверной информацией о степени распространенности опухолевого процесса. В этом плане ведущая роль отводится методам лучевой диагностики, таким как магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерная томография (КТ), ультразвуковое исследование (УЗИ). На протяжении последних 15 лет повышенный интерес у клиницистов вызывает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), а также однофатонно-эмиссионная томография (ОФЭКТ) и ОФЭКТ совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ); возобновился интерес к лимфосцинтиграфии. Monteil Jacques et al. (2011) [14] описывает проведенную сравнительную оценку информативности ПЭТ с 18F-ФДТ и МРТ в выявлении метастатических поражений в тазовых и парааортальных лимфатических узлах на примере 40 клинических наблюдений рака шейки матки. Чувствительность МРТ в обнаружении метастазов в тазовых лимфатических узлах составила 67 %, в парааортальных — 60 %, специфичность — 84 и 73 % соответственно. При расчете показателей информативности результатов ПЭТ чувствительность для тазового лимфатического коллектора составила 33 %, для парааортального — 100 %, специфичность 92 и 77 % соответственно [14]. При применении магнитно-резонансной томографии или ультразвукового исследования минимальный размер выявляемых лимфатических узлов соответствует 3 мм, при КТ чувствительность повышается только при размере лимфатического узла большем или равном 10 мм, а с помощью ОФЭКТ не могут быть выявлены лимфатические узлы диаметром менее 12 мм [9]. Совмещение двух типов визуализации — ОФЭКТ и КТ, является новым витком в диагностике сторожевых лимфатических узлов (СЛУ), расширяя возможности радиоиммуносцинтиграфии [17]. Острее стоит вопрос выявления микрометастазов, которые не всегда возможно идентифицировать при рутинной окраске микропрепаратов, для этой цели возможно применение иммуногистохимического метода с использованием моноклональных антител против панцитокератинов и серийных срезов. По мнению Хузина Ф. Ф. с соавт., 2010 г., данный метод является оптимальным способом обнаружения микрометастазов в региорарных лимфатических узлах [3]. Однако, учитывая характер метастазирования рака шейки матки, известны случаи (1–2 % наблюдений) обнаружения изолированного метастатического поражения лимфатических узлов пояснично-парааортальной группы, поэтому признаётся целесообразным удаление лимфатических узлов общей подвздошной и пояснично-аортальной зоны [1, 2, 7]. Из литературного обзора результатов отечественных и зарубежных исследований следует, что несмотря на многолетнюю дискуссию о количестве получаемого материала, отвечающего диагностической адекватности, клиницисты к единому мнению так и не пришли. Ряд авторов является сторонником предоперационной и интраоперационной пункционной биопсии подозрительных на онкологическую принадлежность лимфатических узлов [15], но, учитывая вероятность ложноотрицательных результатов методов клинического стадирования, цитологического исследования, особенно в случае микрометастазов [1], выглядящих реактивными изменениями при рутинной окраске, допустимо считать пункционный материал сомнительных лимфатических узлов недостаточно убедительным. Исследования Geppert M. et al. (1992 г.) выявили реактивные изменения в лимфатических узлах при метастазирующем раке в 65,0 %, проявившиеся в виде катара синусов, при неметастазирующем — в 69,0 % случаев. Еще менее информативными оказываются заключения о распространении опухоли в параметральной клетчатке, инвазии стенки мочевого пузыря и прямой кишки. Учитывая частые ложно-негативные, а также ложно-позитивные результаты вышеупомянутых исследований, целесообразным представляется выполнение диагностической лапароскопии и парааортальной лимфаденэктомии с последующим морфологическим исследованием. Кандидатами для этих операций могут оказаться пациентки с местно-распространенными формами рака шейки матки IB2–III стадий. Частота метастазов в парааортальных лимфатических узлах по результатам различных исследований сопоставима. При I стадии выявляемость варьирует в пределах 7–8,9 % случаев, при II стадии в 15–21 %, при III стадии в 28–31,1 %, при IV стадии — в 33–37,0 %; по результатам пункционной биопсии — в 2,4 %, 3,7 %, 19 %, 20 % случаев соответственно [5, 6, 13, 16, 10, 21, 22, 23]. После проведения адьювантной лучевой терапии метастазы в поясничных и парааортальных лимфатических узлах выявляются при I стадии в 0–7,0 %, при II стадии — в 15 % случаев. 5-летняя выживаемость составляет 10–20 % [6]. По мнению некоторых авторов, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в лимфоузлы парааортального коллектора. По данным исследования, проведенного Республиканским клиническим онкологическим диспансером МЗ РТ совместно с Приволжским филиалом РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, после проведения сочетанной лучевой терапии отдаленные метастазы у больных раком шейки матки в течение пяти лет выявляются в 38,1 % случаев при II стадии заболевания и в 68,8 % при III стадии. О правомочности подобных рассуждений говорит и проведенный нами ретроспективный анализ локализации рецидивов рака шейки матки после проведенного комбинированного лечения. Оказалось, что в каждом третьем наблюдении рецидив проявился манифестацией отдаленных метастазов. Причем, большая часть этих метастазов локализовалась в парааортальных лимфатических узлах. Можно заключить, что на момент начала лечения первичной опухоли эти метастазы уже существовали, но не были диагностированы, то есть произошел дефект стадирования, в результате которого лимфатические узлы этой группы не попали в зону лечебных воздействий. История лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии невелика. Первенство выполнения этого хирургического вмешательства окончательно не установлено, поскольку одновременно оспаривалось несколькими хирургами. В 1991–1992 г. были опубликованы первые сообщения J. M. Childers, C. Nezhat, D. Querleu, N. Kadar о трансперитонеальной лапароскопической лимфаденэктомии, носившие описательный характер и касавшиеся немногочисленных клинических групп. Цель исследования Обоснование целесообразности выполнения диагностической лапароскопии и парааортальной лимфаденэктомии у больных раком шейки матки IB–III стадий с целью уточнения степени распространения опухолевого процесса и рационального планирования предстоящего лечения. Материал и методы В НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с апреля 2011 г. по июнь 2012 г. 48 пациенткам с целью хирургического стадирования выполнена диагностическая лапароскопия и парааортальная лимфаденэктомия. В исследовании принимали участие женщины в возрасте от 29 до 71 года, из них женщины репродуктивного возраста составили 35,4 % (рис. 1). Женщины с индексом массы тела более 30 составили 21 %, что позволило проанализировать особенности течения послеоперационного периода у пациенток разных возрастных групп и конституционных параметров. Состояние парааортальных лимфатических узлов предварительно оценивалось с помощью методов лучевой диагностики: магнитно-резонансной томографии, ультразвукового исследования, реже — компьютерной томографии органов брюшной полости и малого таза. Пяти больным на предоперационном этапе выполнена лимфосцинтиграфия с последующей однофотонно-эмиссионной компьютерной томографией. При выполнении лимфосцинтиграфии в качестве маркера чаще применяется коллоидный 99mТс. Инъекция препарата производится парацервикально поквадрантно и подкожно в область тыльной поверхности стоп с последующей регистрацией радиоактивности в области лимфатических узлов. Опыт Schneider A. (2007 г.) показал, что локализация сигнальных лимфатических узлов не коррелирует с гистологическим строением опухоли и стадией распространения процесса. В то же время далеко не каждое увеличение лимфатических узлов объясняется их метастатическим поражением [9]. Urganciogly I. et al. (1991 г) изучали эффективность лимфосцинтиграфии в предоперационном выявлении в лимфатических узлах таза метастазов рака шейки матки. При сопоставлении с данными гистологического исследования удалённых во время операции лимоузлов, ложноположительные результаты выявлены у трёх пациенток из 16 анализируемых больных раком шейки матки. Таким образом, чувствительность и специфичность в обнаружении метастазов составили 77 %. По данным Ogawa Shinfi et al. (2010 г.), 82 больным раком шейки матки Ia–Ib1 стадий накануне гистерэктомии или трахелэктомии с тазовой лимфаденэктомией вводился поквадрантно в шейку матки 99mТс — фитат. Интраоперационно с помощью гамма-зонда идентифицировались сигнальные лимфатические узлы, которые были обнаружены у 72 из 82 пациенток. Выявляемость составила 88 % [18]. В наше исследование вошли пациентки с IB2, II, III, IVB стадиями, с преобладанием II и III стадий. По гистологическому типу больные распределились следующим образом: из 48 случаев в 12 (30,8 %) был выявлен плоскоклеточный ороговевающий рак шейки матки, в 27 (69,2 %) случаях — плоскоклеточный неороговевающий рак, в 9 (18,8 %) — аденокарцинома (табл. 1) Лапароскопическая лимфодиссекция выполнялась от бифуркации аорты до уровня отхождения почечных сосудов и включала бифуркационные, парааортальные, паракавальные и мезентериальные группы лимфатических узлов. Клетчатка с удаленными лимфатическими узлами извлекалась из брюшной полости в эндоскопических контейнерах. Двум пациенткам из группы предоперационной лимфосцинтиграфии с последующей ОФЭК-КТ, операция была дополнена оптической навигацией. Интраоперационно производилась регистрация навигационной системы, нацеливание, разметка. В обоих случаях, на этапе выполнения лимфосцинтиграфии, в том числе на отсроченных сцинтиграммах, сигнальные лимфатические узлы парааортальной области не удалось идентифицировать по причине остановки транспорта радиофармпрепарата в случаях тотальной тазовой лимфаденопатии. Однако, при позитивной сцинтиграфии в режиме ОФЭК-КТ очагов патологической гиперфиксации 99mТе — технетрила в регионарных лимфатических узлах не определялось. При морфологическом исследовании операционного материала метастатических изменений так же выявлено не было. Учитывая, что у данной пациентки по УЗИ и МРТ органов малого таза и парааортальной области были выявлены признаки вторичных изменений в тазовом лимфатическом коллекторе, клиническое стадирование с применением лимфосцинтиграфии с ОФЭКТ-КТ оказалось более информативным, что вызывает практический интерес и требует дальнейшего изучения. Этап оптической навигации осложнился наложением пневмоперитонеума, в виду которого разметка меняла свои топографические ориентиры относительно новигационной системы. Незначительное изменение внутрибрюшного давления, также препятствовало прицеливанию, что послужило основанием признать неэффективность применения гамма-зонда при лапароскопическом доступе. Послеоперационное течение у всех пациенток после лапароскопической лимфаденэктомии протекало относительно гладко. Лимфорея в послеоперационном периоде продолжалась 3–7 дней, завершаясь к моменту начала II этапа комбинированного лечения — химиолучевого, ни разу не задерживая его начало. В шести случаях при контрольном ультразвуковом исследовании зафиксированы лимфокисты парааортальной области максимальным объемом 5 мл. Результаты исследования Лимфаденопатия парааортальной области была выявлена различными методами исследования, включающими методы лучевой диагностики (магнитно-резонансную томографию, реже — компьютерную томографию органов малого таза; ультразвуковое исследование; лимфосцинтиграфию, совмещенную с ОФЭК-КТ), интраоперационную макроскопическую оценку препарата и морфологическое исследование. Макроскопически увеличение лимфатических узлов было выявлено интраоперационно в восемнадцати случаях (37,5 %), методами лучевой диагностики — в четырнадцати случаях (29,2 %). Морфологическая верификация метастатического поражения лимфатических узлов парааортальной области получена лишь в четырёх случаях (8,3 %) из 48. Лимфаденопатия, выявленная тем или иным методом лучевой диагностики, расцененная как метастатическое поражение, чаще оказывалась ложнопозитивной. Несмотря на достаточно высокие показатели чувствительности и специфичности, прогностическая ценность положительного теста не велика. Лишь в 50 % случаев выявления лимфаденопатии при УЗИ и в 25 % случаев при МРТ мы можем доверять представленным заключениям. При этом, в случае отсутствия лимфаденопатии по результатам данных методов исследования, вероятность достоверности исследованиия довольно высока; прогностическая ценность отрицательного теста — 97 %. На основании результатов гистологического исследования удаленных лимфатических узлов в 7 случаях (14,6 %) из 48 описанных наблюдений произошло рестадирование: в четырех случаях в сторону увеличения стадии опухолевого процесса, в трёх случаях — в сторону уменьшения стадии, что повлекло за собой коррекцию плана лечения. Морфологическое исследование операционного материала, полученного путем лапароскопической лимфодиссекции на I этапе комбинированного лечения, в дальнейшем позволило корректировать поля предполагаемого облучения. Клинический пример пациентки 47 лет, которой на I этапе лечения была выполнена лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия по поводу аденокарциномы шейки матки. Клинический диагноз — рак шейки матки сT2bNхМх. Учитывая полученные в результате хирургического вмешательства данные о наличии отдаленного метастаза — в парааортальном лимфатическом коллекторе (микрометастаз в 1-ном парааортальном л/узле из 8-ми исследованных), не выявленный методами лучевой диагностики на предоперационном этапе, произошло хирургическое рестадирование. Заключительный диагноз — рак шейки матки рT3bN1M1. Дальнейшее лечение пациентка получала в стандартном объеме, соответствующем установленной стадии, с включением парааортальной области при разметке полей облучения. На фоне облучения, с целью радиосенсибилизации, проводилось введение Цисплатина в монорежиме, в дозе 40mg/m2 с периодичностью 1 раз в неделю. По данным литературы, число токсических осложнений при использовании сочетания тазового и парааортального полей облучения составляет 8 %, в то время как при использовании только тазового поля облучения, число токсических осложнений составляет 4 %. Смертность от осложнений лучевого лечения при использовании сочетания полей облучения так же выше. Следовательно, клиницист должен обладать максимально полным представлением о распространенности опухолевого процесса при планировании полей предстоящего облучения. В случае морфологически установленной интактности лимфатических узлов парааортального лимфатического коллектора, пациентка может избежать неоправданно расширенного поля лучевого воздействия и, наоборот, при морфологическом подтверждении метастатического поражения этого региона, обеспечивается оптимально радикальное лучевое лечение. Заключение Выполнение лапароскопической парааортальной лимфаденэктомии с последующим гистологическим исследованием в качестве хирургического стадирования, позволяет уточнить степень распространения опухолевого процесса и индивидуализировать лечебную тактику у больных местно-распространенными формами рака шейки матки.

About the authors

Margarita Vitaliyevna Kargopolova

N. N. Petrov research institute of oncology

Email: spbkmv@bk.ru
MD, department of oncogynecological

Sergey Yanovich Maksimov

N. N. Petrov research institute of oncology

Email: info@niioncologii.ru
professor, MD, head of oncogynecological department

Igor Viktorovich Berlev

N. N. Petrov research institute of oncology

Email: iberlev@gmail.com
professor, MD, department of oncogynecological

Anzhella Slavikovna Khadzhimba

N. N. Petrov research institute of oncology

Email: info@niioncologii.ru
PhD, department of oncogynecological

Oleg Fedorovich Chepik

N. N. Petrov research institute of oncology

Email: info@niioncologii.ru
professor, MD, department of pathomorphology

Sergey Nikolayevich Novikov

N. N. Petrov research institute of oncology

Email: info@niioncologii.ru
MD, department of radiology

Eduard Dmitriyevich Gershfeld

N. N. Petrov research institute of oncology

Email: info@niioncologii.ru
PhD, department of oncogynecological

Yekaterina Aleksandrovna Vyshinskaya

J. P. Pavlov state medical university

Email: oncology.spbgmu@mail.ru
MD

References

Supplementary files