Принципы безопасного лечения бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий

Полный текст

Актуальность

Более 7 млн детей в мире родились при помощи вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Такие результаты внушили уверенность пациентам в эффективность ВРТ. В то же время по-прежнему актуальны вопросы безопасности методов ВРТ и здоровья будущих детей. Из этого следует, что ВРТ, как и другие новые технологии, должны быть направлены не только на результативность, но и на безопасность лечения.

Процесс создания метода экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) первоначально был связан с трубно-перинеальным фактором бесплодия. Однако в дальнейшем показания к использованию ЭКО стали расширяться. Так, в 1990-х годах появилась методика интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ), которая была разработана для лечения мужского бесплодия.

На сегодняшний день показания к использованию ВРТ достаточно широкие. К ним прежде всего относятся трубный или трубно-перитонеальный факторы бесплодия, относительное бесплодие или субфертильность, наружный генитальный эндометриоз, синдром поликистозных яичников или другие формы ановуляторного бесплодия, старший репродуктивный возраст. Несмотря на то что практика и результаты лечения ЭКО различаются в зависимости от стран, ВРТ претерпели значительные изменения с момента создания в первую очередь за счет увеличения объемов программ ВРТ.

В последнее десятилетие разработан ряд новых подходов, интегрированных в клиническую практику рутинных методов ВРТ, направленных не только на повышение эффективности лечения, но и на обеспечение безопасности лечения. К ним относятся сегментация цикла с последующим переносом эмбрионов, использование селективного переноса одного эмбриона, предымплантационное генетическое тестирование эмбрионов.

Безопасность лечения является гарантией качества современной медицины. ЭКО, как и любой другой вид терапии, может вызывать негативные побочные эффекты. При этом знание рисков лечения помогает выстроить правильный подход к тактике терапии бесплодия [2]. По этой причине на практике необходимо идентифицировать возможные осложнения, связанные с данными видами процедур.

Существует два вида клинических осложнений, возникающих при лечении бесплодия с помощью ВРТ. Во-первых, это общие риски, которые существуют при любой инвазивной процедуре: кровотечение и инфекционные осложнения. Во-вторых, риски, связанные с самим лечением, а именно с контролируемой стимуляцией яичников — развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Dominique de Ziegler et al. подчеркивают, что риски, вызванные лечением, необходимо выявлять еще до начала протокола ВРТ [3]. Правильное прогнозирование рисков лечения и персонализированный подход обеспечивают абсолютную безопасность использования ВРТ.

Синдром гиперстимуляции яичников

Контролируемая стимуляция яичников составляет важную часть успешного лечения. Несколько когортных исследований показали, что количество ооцитов, полученных при трансвагинальной пункции, служит положительным предиктором наступления беременности и родов [4]. В то же время существует взаимосвязь между количеством ооцитов, полученных во время трансвагинальной пункции, и тяжестью СГЯ, а также риском тромбоэмболических осложнений. Например, известно, что частота развития СГЯ возрастает при количестве ооцитов 18 и более, а риски тромбоэмболических осложнений повышаются при пункции 15 фолликулов и более. Частота наступления беременности увеличивается при получении до 11 ооцитов во время трансвагинальной пункции, а затем не изменяется. Таким образом, баланс между эффективностью и безопасностью является принципиальным подходом и имеет большое значение для пациентов, проходящих лечение ЭКО.

Частота развития тяжелой формы СГЯ варьирует от 2 до почти 9 %. Тромбоэмболические осложнения, как правило, связаны с СГЯ, который может перерасти в угрожающее жизни состояние с повышенным риском тромбоэмболических осложнений. Гиперстимуляция яичников теоретически может возникнуть у любой женщины, проходящей лечение методами ВРТ. Тем не менее некоторые пациентки подвергаются гораздо большему риску. Характеристики пациента, такие как возраст, индекс массы тела и этиология бесплодия, следует учитывать при оценке риска развития СГЯ. B. Luke et al. продемонстрировали, что среди 214 219 циклов ЭКО возраст женщины младше 35 лет, ановуляторное бесплодие и трубный фактор были связаны с повышенным риском развития гиперстимуляции яичников [5].

Маркеры овариального резерва яичников также могут быть использованы для оценки риска развития гиперстимуляции яичников. В исследовании R. Tal et al. (2014) при проспективном анализе 263 женщин, перенесших ЭКО, более высокие уровни антимюллерова гормона (пороговое значение — 3,36 нг/мл) более точно указывали на развитие данного осложнения, чем возраст и индекс массы тела [6].

Синдром гиперстимуляции яичников осложняет контролируемую стимуляцию яичников. В идеале женщин, подверженных риску этого расстройства, необходимо идентифицировать до стимуляции и подобрать им протоколы стимуляции, которые минимизируют риски. Применение протоколов с антагонистами и с заменой триггера овуляции на агонист представляют особенно эффективную стратегию. Другие стратегии, которые обладают некоторым преимуществом, предполагают криоконсервацию всех эмбрионов, а не перенос свежих эмбрионов. В последние годы стратегия «замораживания всех эмбрионов» и сегментация циклов позволили избежать тяжелых форм гиперстимуляции яичников. Тем не менее баланс между эффективностью и безопасностью при стимуляции ЭКО в зависимости от количества ооцитов является актуальным вопросом, который следует обсудить с пациентами до проведения ЭКО.

Важный момент — подбор оптимальной стартовой дозировки препаратов для стимуляции овуляции. Так, у молодых пациентов с низкой массой тела и предполагаемым высоким резервом яичников достаточно трудно найти оптимальный баланс стартовой дозы.

На сегодняшний день существуют специальные прогностические модели, разработанные специально для пациентов с высоким риском СГЯ в ЭКО. Их цель заключается в минимизации и предотвращении осложнений лечения.

Высокий уровень антимюллерова гормона или большое количество антральных фолликулов по данным ультразвукового исследования должны быть основанием для изменения протокола стимуляции, чтобы свести к минимуму риск развития СГЯ. В зарубежной литературе есть работы, посвященные персональной стимуляции, правильному выбору доз и правильной работе с пациентами с мультифолликулярными яичниками [7, 8].

Индивидуализация лечения основана на прогнозировании реакции яичников, которая в значительной степени зависит от овариального резерва. Антимюллеров гормон и количество антральных фолликулов считают наиболее точными и надежными маркерами резерва яичника.

Хорошо известно, что ЭКО без цикла стимуляции, в так называемом естественном цикле, характеризуется невысокой эффективностью. Вместе с тем есть пациенты с «хорошим прогнозом», для которых ЭКО без стимуляции может быть лучшим способом достижения беременности [9].

Пациенты с синдромом поликистозных яичников представляют наиболее распространенную и сложную группу, подверженную риску гиперстимуляции яичников. Однако есть пациенты, которые не принадлежат к этой группе, но при этом у них может возникнуть данный вид осложнений. Предпринимались попытки выявить надежные прогностические маркеры развития СГЯ при гормональной стимуляции в протоколе ЭКО. Так, была разработана модель, состоящая из таких предикторов, как репродуктивный анамнез пациентки, число антральных фолликулов, этиология причины бесплодия, наличие или отсутствие гипотиреоза [10]. При помощи данной модели можно рассчитать вероятность развития СГЯ. Возможность предвидеть и прогнозировать ответ яичников имеет большое значение для благоприятного результата лечения.

Таким образом, использование математических алгоритмов до начала лечения позволит обеспечить контроль в отношении стимуляции яичников [11], создавая тем самым оптимальную отправную точку планируемого лечения.

Многоплодная беременность

Из-за серьезных рисков осложнений для матери и ребенка [12, 13], а также из-за высоких расходов, связанных с течением беременности [14], многоплодную беременность рассматривают ведущим осложнением ВРТ. В связи с большим количеством многоплодных беременностей в мире возросла потребность в применении стратегий, направленных на рождение одного здорового ребенка после ВРТ.

Вторым принципом безопасного лечения является уменьшение количества многоплодных беременностей путем применения политики селективного переноса эмбрионов (СПОЭ).

Селективный перенос одного эмбриона в циклах ВРТ представляет наиболее эффективный способ снижения частоты многоплодной беременности [15]. Однако стратегия СПОЭ может повлиять на общие показатели беременности, поэтому применение этой стратегии должно быть математически обосновано. Для решения этой задачи используют тактику индивидуализированной практики переноса эмбрионов, основанную на определении ключевых клинических параметров, влияющих на наступление беременности, с помощью математического моделирования. В связи с этим возник интерес к прогностическим факторам как к способу отбора пациентов для СПОЭ.

В настоящее время Американское общество репродуктивной медицины (от англ. American Society for Reproductive Medicine — ASRM) селективный перенос одного эмбриона рекомендует для большинства пациентов в возрасте до 35 лет с хорошим прогнозом. Хотя вероятность успешного цикла ВРТ снижается с увеличением возраста, пациенты старшего репродуктивного возраста также подвержены риску многоплодной беременности, поэтому их следует рассматривать в качестве кандидатов на перенос одного эмбриона при наличии бластоцист отличного качества [16].

Внедрение национальной политики переноса одного эмбриона в Швеции снизило частоту рождений близнецов после ЭКО на 17 % без ухудшения показателей частоты наступления беременности. В отсутствие соответствующей законодательный базы чаще всего в клиниках отклоняются от стратегии селективного переноса одного эмбриона и идут навстречу пожеланиям пациентов. В 2013 г. среднее число эмбрионов, перенесенных в свежих циклах в Соединенных Штатах, составляло 1,8 для женщин менее 35 лет и 1,9 для женщин от 35 до 37 лет, то есть большинство центров по-прежнему переносят два эмбриона у пациентов с хорошим прогнозом [17].

В настоящее время опыт применения тактики СПОЭ позволил определить группы пациентов с хорошим прогнозом. По данным М.В. Jacobs и H. Klonoff-Cohen, особое внимание стоит уделить репродуктивному анамнезу женщин [18]. Авторы указывают на прогностические факторы неэффективности ЭКО у молодых пациентов. Например, отсутствие предыдущих родов, наличие биохимических беременностей или спонтанных выкидышей в репродуктивном анамнезе следует рассматривать как маркер неуспешного лечения ЭКО.

Практика СПОЭ окажет значительное влияние на сокращение числа многоплодных родов, и ее следует придерживаться еще на этапе планирования лечения. Не стоит забывать, что целью лечения бесплодия должно быть рождение одного здорового ребенка. Для внедрения СПОЭ в клиническую практику нужно использовать многогранный подход, включающий обучение и консультирование пациентов, а также инструменты прогнозирования успеха ЭКО.

В течение последнего десятилетия были приложены значительные усилия для того, чтобы свести к минимуму многоплодные беременности и одновременно увеличить количество беременностей одним плодом с применением индивидуализированного подхода в лечении ЭКО в соответствии с тенденцией персонализированной медицины.

Заключение

Прогноз исхода лечения, несомненно, является весьма полезным инструментом консультирования в руках специалистов по вспомогательной репродукции, поскольку их клинический опыт не всегда может способствовать безопасному прогнозированию вероятности беременности.

Специалистам по лечению бесплодия необходимо рассматривать ВРТ с двух сторон — с позиции успеха и возможных осложнений. Контроль в отношении стимуляции яичников и сокращение числа перенесенных эмбрионов представляет верную стратегию, которая позволит минимизировать неблагоприятные перинатальные исходы. Использование моделей прогнозирования будет способствовать обеспечению универсально принятой оптимальной практики. То, что ЭКО является сложным лечением и требует больших финансовых и психологических затрат, еще больше подчеркивает необходимость применения эффективных подходов в лечении бесплодия.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Светлана Стелиановна Паскарь

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт‑Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: paskarsvetlana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9308-3241
SPIN-код: 2010-4379

аспирант кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии

Россия, Санкт-Петербург

Алла Станиславовна Калугина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт‑Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: alla19021962@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4796-7812
SPIN-код: 3214-1641

д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и неонатологии

Россия, Санкт-Петербург

Анна Геннадьевна Ткачук

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт‑Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: dr.anna.tkachuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8344-7091
SPIN-код: 3783-3137

канд. мед. наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы