Роль микробиоты кишечника в развитии осложнений у беременных с гестационным сахарным диабетом

Обложка
  • Авторы: Зинина Т.А.1, Тиселько А.В.2, Ярмолинская М.И.2,3
  • Учреждения:
    1. Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Женская консультация № 22»
    2. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
    3. Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Выпуск: Том 69, № 4 (2020)
  • Страницы: 41-50
  • Раздел: Обзоры
  • Статья получена: 02.06.2020
  • Статья одобрена: 26.08.2020
  • Статья опубликована: 28.09.2020
  • URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/34283
  • DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD69441-50
  • ID: 34283


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Гестационный сахарный диабет объявлен одной из пандемий современности, и его распространенность составляет 5–20 % в европейской популяции. Это обусловливает необходимость поиска новых патогенетических факторов риска с целью разработки эффективных мер профилактики и лечения этого заболевания. Микробиота кишечника играет важную роль в поддержании основных функций в человеческом организме — метаболической, защитной и трофической и претерпевает значительные изменения во время беременности. В настоящее время доказано, что дисбиоз изменяет кишечный метаболизм и может приводить к развитию сахарного диабета. Обнаружены прямые взаимосвязи между представителями кишечной микрофлоры и уровнем инсулина, триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности. В ряде работ были проанализированы ассоциации различных концентраций метаболитов микробиоты кишечника с вероятностью развития гестационного сахарного диабета. Исследования, проведенные в группе женщин с осложненным течением беременности, показали изменения в разнообразии и структуре кишечной микробиоты у пациенток с преэклампсией и артериальной гипертензией, поэтому все авторы подчеркивают необходимость проведения исследований, расширяющих представления о связи различных нарушений микробиоты кишечника с риском развития и особенностях течения гестационного сахарного диабета.

Полный текст

Гестационный сахарный диабет (ГСД) осложняет около 5–20 % беременностей [1].

До настоящего времени частота акушерских и перинатальных осложнений при ГСД превышает популяционный уровень и служит причиной материнской и детской заболеваемости [2]. Принимая во внимание большое патогенетическое сходство ГСД и сахарного диабета (СД) 2-го типа, есть все основания рассматривать ГСД как мультифакторное заболевание. Это обусловливает необходимость поиска новых патогенетических факторов риска с целью разработки эффективных мер профилактики и лечения этого состояния.

Метаболические изменения в организме беременной связаны с появлением нового органа — плаценты. Плацента представляет собой эндокринный орган, продуцирующий в кровь ряд белковых и стероидных гормонов, таких как хорионический гонадотропин, плацентарный лактогенный гормон, прогестерон и эстрогены. Метаболические изменения во время беременности связаны с повышением продукции плацентарных гормонов во второй половине беременности, нарастанием инсулинорезистентности (ИР), достигающей максимальных значений в III триместре беременности [3, 4]. Считают, что снижение чувствительности к инсулину на поздних сроках беременности является физиологическим механизмом, способствующим увеличению всасывания питательных веществ и росту плода [5, 6]. В ряде случаев у беременных с генетической предрасположенностью уровень секреции инсулина и его влияние могут быть недостаточными для поддержания эугликемии и привести к развитию ГСД. Доказано, что своевременное и эффективное лечение материнской гипергликемии может снизить заболеваемость как у матери, так и у новорожденного [7, 8]. Диетотерапия, бесспорно, представляет базовый немедикаментозный метод лечения ГСД, доказавший свою эффективность, но нет единого мнения об оптимальной диетической композиции макронутриентов, которая наилучшим образом позволит поддерживать материнскую эугликемию. Около 30–50 % женщин не могут достичь физиологического метаболического контроля и нуждаются в лечении инсулином [9]. Есть мнение, что для каждой пациентки существует свой оптимальный набор продуктов, позволяющий поддерживать эугликемию, и зависит он от индивидуального состава микробиоты кишечника. Нарушения состава и функции кишечного микробиома может быть одним из провоцирующих факторов развития патологической ИР и привести к развитию ГСД.

Микробиота кишечника играет важную роль в поддержании основных функций в человеческом организме: метаболической, защитной и трофической. Она является одним из контролирующих факторов, участвующих в процессах пищеварения. К этим процессам относятся ферментация полисахаридов, продукция короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), утилизация водорода, продукция лактата, метаболизм аминокислот, желчных кислот, холина, продукция витаминов и некоторых биологически активных соединений — противовоспалительных, антимикробных, иммуностимулирующих [10, 11]. Для обозначения изменений состава, структуры и функции микробиоты кишечника, ассоциированных с состоянием здоровья и заболеваниями, в настоящее время используют термин «дисбиоз». Одна из наиболее важных метаболических функций микробиоты — производство КЖК (ацетат, пропионат и бутират) путем ферментации сложных углеводов (олигосахаридов, резистентного крахмала и растительных клеток). Короткоцепочечные жирные кислоты передают сигналы через рецепторы, связанные с G-белком, которые влияют на важнейшие процессы (например, воспаление, экспрессию белков с плотным соединением и энтероэндокринную регуляцию) и играют решающую роль в поддержании рН, препятствуя распространению некоторых видов патогенных бактерий. Особого внимания заслуживает способность кишечной микробиоты изменять экспрессию генов человеческих моноцитов и снижать выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов моноцитами, стимулировать генерацию регуляторных Т-клеток, тем самым подавляя функцию воспалительных Т-клеток. Бутират (масляная кислота) способен блокировать высвобождение хемокина — интерферон-γ-индуцибельного белка 10 (IP-10) в субэпителиальных миофибробластах толстой кишки человека. Таким образом, иммунорегуляторные свойства КЖК влияют не только системно на иммунные клетки, но и локально на клетки кишечной ткани. Функции микробиома (совокупность всех микроорганизмов, населяющих организм человека) сопоставимы, например, с деятельностью такого органа, как печень, и поэтому, по мнению многих исследователей, его можно считать самостоятельным органом [12–16].

В настоящее время доказано, что дисбиоз изменяет кишечный метаболизм и может привести к развитию ряда дисметаболических состояний. В обзоре A.S. Meijnikman et al. (2018) подтверждено влияние нарушений в составе кишечной микробиоты на развитие аномальной кишечной проницаемости, повышенной абсорбции липополисахаридов (ЛПС), аномальной продукции КЖК. Изменение состава и функции микробиоты предположительно имеет большое значение в развитии таких состояний, как ожирение, ИР и СД [17, 18]. Дефицит масляной кислоты может приводить к ингибированию цикла трикарбоновых кислот в колоноцитах. Установлено, что достаточное количество масляной кислоты обеспечивает митохондриальную функцию и предотвращает аутофагию в колоноцитах. Аутофагия может приводить к повышению всасывания экзогенных антигенов, таких как ЛПС, что сопровождается развитием хронического воспаления и ИР. Кроме того, масляная кислота действует как ингибитор гистондеацетилазы, которая способствует дифференцировке и пролиферации β-клеток поджелудочной железы и контролирует секрецию инсулина [19, 20]. С помощью технологии секвенирования, включая исследования ассоциаций в рамках всего метагенома, в работе J. Qin et al. была обнаружена корреляция между конкретными видами кишечных бактерий, продуктами их метаболизма и развитием СД 2-го типа [21].

Сахарный диабет 2-го типа ассоциирован с повышенной экспрессией генов, участвующих в окислительном стрессе, и провоспалительным сообществом бактерий в микробиоме. Было высказано предположение, что микробные маркеры кишечника могут быть маркерами СД 2-го типа. Ряд исследований продемонстрировал, что присутствие вида Akkermansia muciniphila в кишечнике, которое составляет 3–5 % кишечной микробиоты, отрицательно коррелирует с массой тела у грызунов и людей, хотя физиологические механизмы данного явления недостаточно изучены. Не совсем ясно, где инициируются воспалительные процессы, но измененная микробиота желудочно-кишечного тракта может быть одной из причин развития воспаления и ИР [22, 23].

Дисбиоз приводит к активации воспалительных и аутоиммунных путей, стимуляции эндоканнабиноидной системы, аберрантной секреции кишечного пептида, нарушению передачи сигналов инсулина, накоплению жира в организме. В настоящее время известно, что эндогенные каннабиноиды регулируют энергетический баланс в организме на различных уровнях, в которых задействованы: 1) лимбическая система (гедонистический эффект пищи); 2) гипоталамус (интегративные функции); 3) желудочно-кишечный тракт; 4) жировая ткань. Основными причинами повышения тонуса эндоканнабиноидной системы предположительно являются повышение уровня арахидоновой кислоты (предшественника эндоканнабиноидов) при избыточном содержании жира в рационе, лептино- и инсулинорезистентность, генетические нарушения механизмов инактивации эндоканнабиноидов [24, 25].

Инсулин играет основную роль в использовании жировой ткани, печени и скелетных мышц в качестве биологических буферов при избыточном поступлении питательных веществ. Это важно, потому что избыточное потребление и преобразование ряда макронутриентов может активировать воспаление [26].

Известно, что количество и различные виды жирных кислот могут играть важную роль в формировании ИР. В организме человека стабильный уровень глюкозы в крови и предотвращение резких перепадов ее уровня обеспечивают несколько систем. Центральный гормон, участвующий в этой метаболической системе связи, — инсулин. Усиление воспаления, как проявление дисбиоза, может нарушать эти сложные системы регуляции. Первичными медиаторами воспаления являются фактор некроза опухоли α (TNFα) и воспалительные протеинкиназы, такие как c-JUN N-терминальная киназа и киназа IκB [27]. То что воспаление может быть связано с ИР, предполагали еще более ста лет назад, когда установили, что некоторые противовоспалительные препараты (салицилаты и аспирин) снижали уровень гликемии у больных СД. В настоящее время известно, что эти препараты представляют собой ингибиторы фосфорилирующего действия комплекса ферментов киназы IκB [28].

Избыточное потребление ряда макронутриентов может косвенно вызывать воспаление в гипоталамусе путем активации толл-подобных рецепторов (TLR-4) в микроглии головного мозга, что в конечном счете вызывает воспалительное повреждение нейронов в гипоталамусе и может привести к развитию заболеваний, связанных с нарушением питания. Было продемонстрировано, что при длительном использовании диет, богатых жирами, уменьшается число нейронов, ответственных за генерацию сигналов сытости в гипоталамусе. На основании экспериментальных моделей на животных была выявлена связь состояния кишечной микробиоты и оси «кишечник – мозг». Установлено, что кишечные бактерии продуцируют и/или потребляют широкий спектр нейротрансмиттеров. Одним из кишечных микробных метаболитов является γ-аминомасляная кислота (ГАМК), которая продуцируется несколькими штаммами Lactobacillus и Bifidobacterium. Известно, что L. reuteri способен продуцировать гистамин, а ацетилхолин вырабатывается как бактериями, так и грибами. Кроме того, в кишечнике человека обнаружены ферменты триптофан-декарбоксилазы, в силу этого можно предположить, что кишечная микробиота продуцирует нейротрансмиттер триптамин. Кроме того, активность кишечной микробной β-глюкуронидазы может повышать концентрацию катехоламинов в виде норадреналина и дофамина [29].

Микробиота может быть источником хронического воспаления кишечника через эндотоксемию, опосредованную липополисахаридным компонентом грамотрицательных бактерий, который взаимодействует с TLR-4. Уровень TNFα повышается в подвздошной кишке на фоне диеты, богатой жирами, еще до того, как у экспериментальных животных увеличивается вес. При избыточном потреблении жиров фрагменты ЛПС, попадающие в кровоток, переносятся хиломикронами в лимфатическую систему, где могут взаимодействовать с рецепторами TLR-4, повышая уровни TNFα, что может способствовать развитию резистентности к инсулину в самых разных органах, начиная с гипоталамуса [30, 31].

На состав кишечной микробиоты, помимо генетических факторов, влияют сопутствующие заболевания, использование антибиотиков, пищевые привычки и беременность.

В настоящее время существуют данные, что при физиологической беременности изменяется состав микробиоты кишечника с I по III триместр. Подтверждено, что у женщин, у которых развился ГСД, наблюдалось снижение богатства (альфа-разнообразие) и увеличение индивидуального разнообразия (бета-разнообразие) микробиоты уже в первой половине беременности. Микробиота у них обогащена таксонами Eisenbergiella, Tyzzerella 4 и Lachnospiraceae NK4A136. Более того, эти кишечные бактерии были ассоциированы с дисбиозом в предыдущих исследованиях [5, 32]. M. Crusell et al. (2018) выявили корреляцию патологического увеличения веса во время беременности (как фактор риска ГСД) с родом Eisenbergiella, другие авторы установили ассоциацию с обилием Bacteroides, Staphylococcus, Enterobacteriaceae и Escherichia coli, снижением численности Bifidobacterium и Akkermansia muciniphila и более низким α-разнообразием [33, 34]. Как Eisenbergiella, так и Tyzzerella 4 положительно коррелировали с уровнями глюкозы в крови натощак, что может быть основанием для рассмотрения их в качестве предикторов развития ГСД во второй половине беременности.

Ряд исследователей подтвердили, что развитие ИР связано не только с изменением соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, но и с развитием метаболического дисбиоза, обусловленного уменьшением количества бутират-продуцирующих бактерий, таких как Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii [35–38].

В ряде работ было выявлено несколько корреляций между уровнем микробных эндотоксинов и биохимическими и гормональными показателями, характерными для метаболического синдрома. Обнаружены прямые взаимосвязи между Collinsella и уровнем инсулина, триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности; между Sutterella и уровнем C-реактивного белка; между соотношением Ruminococcaceae/Lachnospiraceae и уровнем лептина; между концентрацией грелина и Bacteroidaceae; между количеством Coprococci и желудочно-кишечным полипептидом. Установлена обратная связь между обилием Blautia и содержанием инсулина; соотношением Faecalibacterium/Fusobacterium и уровнем глюкозы в крови; между Odoribacter и уровнем артериального давления; между Ruminococcaceae и желудочно-кишечным полипептидом, а также содержанием Prevotellaceae и уровнем грелина.

Активация специфически связанных с G-белком рецепторов, экспрессируемых на L-клетках, при дисбиозе запускает секрецию глюкагоноподобного пептида (GLP-1). Пропионат, бутират и ацетат индуцируют локальное высвобождение пептида YY (PYY) и GLP-1 из энтероэндокринных L-клеток, регулирующих пищеварение и изменяющих функцию печени, посредством модулирования метаболизма липидов с косвенным влиянием на хранение жирных кислот в печени. Известно, что кишечные пептиды контролируют энергетический гомеостаз, метаболизм глюкозы, барьерную функцию кишечника и метаболическое воспаление [6, 39–41].

Y. Guangyong (2019) проанализировали функциональные изменения кишечной микробиоты на основе данных секвенирования 16S рРНК у женщин с ГСД в состоянии компенсации углеводного обмена (ГСД1), у женщин с ГСД, не достигших компенсации (ГСД2), и в группе контроля. Обнаружены нарушения в сигнальном пути инсулина, рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPAR), и сигнальном пути адипоцитокина, которые были дефицитными у пациентов группы ГСД2 по сравнению с контролем и пациентами из группы ГСД1. После корреляционного анализа вышеупомянутых показателей с Faecalibacterium, Blautia и Eubacterium hallii group было установлено, что PPAR положительно коррелировал с относительной распространенностью Faecalibacterium (r = 0,52, p = 8,2) и отрицательно с относительной численностью Blautia (r = 0,43, p = 0,0015). Количество Blautia и Eubacterium hallii group постепенно увеличивалось в порядке от группы контроля до ГСД1 и ГСД2, в то время как при анализе Faecalibacterium были получены противоположные результаты. Эти данные свидетельствуют, что обогащение Blautia сочетается с неблагоприятным метаболическим профилем у беременных с ГСД [42, 43].

Кишечные бактерии могут использовать пищевые метиламины (холин, L-карнитин и фосфатидилхолин) и продуцировать триметиламин (ТМА), который затем окисляется до триметиламиноксида (ТМАО) печеночным ферментом флавинсодержащей монооксигеназой. Красное мясо, яйца, молочные продукты и морская рыба служат основными диетическими источниками метиламинов. Предположили, что повышенные уровни ТМАО в крови связаны с избыточным потреблением красного мяса, риском развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время патогенетическая роль ТМАО в метаболизме глюкозы изучена мало. Кроме того, информация о таксономическом составе бактерий, продуцирующих ТМАО при состояниях, когда в организме распространены Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria phyla, ограничена. Все большее количество исследований связывают повышенный уровень ТМАО с развитием СД [44, 45].

В 2018 г. в большом перекрестном исследовании были изучены связи между концентрацией TMAO в плазме на ранних сроках и во второй половине беременности и вероятностью развития ГСД [46]. У 276 женщин с ГСД и 552 беременных в группе контроля определяли плазменные концентрации ТМАО методом жидкостной хроматографии со стабильным изотопным разбавлением тандемной масс-спектрометрией. В первой части исследования «случай – контроль» при скорректированном отношении шансов (ОШ) развития ГСД сравнивали самый высокий квартиль TMAO с самым низким квартилем, и он составил 1,94 (95 % ДИ 1,28–2,93). Каждый прирост стандартной девиации (SD) ТМАО в плазме был связан с повышением шансов ГСД на 22 % (95 % ДИ 5–41) [46, 47]. Во второй части исследования у женщин, находившихся в самом высоком квартиле, также были повышены шансы развития ГСД (скорректированное ОШ 2,06; 95 % ДИ 1,28–3,31) по сравнению с женщинами в самом низком квартиле. Скорректированное ОШ для ГСД на прирост SD ТМАО в плазме составило 1,26 (95 % ДИ 1,08–1,47). Авторы сделали вывод, что полученные данные подтверждают положительную связь между концентрациями ТМАО в плазме и риском развития ГСД [46, 47].

Заболеваемость ГСД растет параллельно с увеличением избыточного веса и тяжести ожирения у женщин репродуктивного возраста. В краткосрочной перспективе у женщин с ГСД повышается риск развития преэклампсии, частоты преждевременных родов и оперативного родоразрешения путем операции кесарева сечения, в долгосрочной — риск развития ожирения, СД 2-го типа, гипертензивных нарушений как у матери, так и новорожденного [48, 49].

Известно, что дисбиоз вызывает воспалительный ответ организма, изменяя функцию эндотелия, которая определяет состояние сердечно-сосудистой системы. В обзоре L.F. Gomez-Arango et al. представлены данные о механизмах влияния микробиоты кишечника на артериальное давление. Бактерии, принадлежащие к родам Streptococcus, Escherichia, Lactobacillus и Bifidobacterium, могут синтезировать нейротрансмиттеры. Изменения состава и функциональной активности кишечной микробиоты могут выступать патологическими факторами развития артериальной гипертензии. Это подтверждают данные о зависимости между продукцией КЖК и уровнем артериального давления [6, 50–52].

Основные продуценты бутирата в кишечнике человека принадлежат к типу Firmicutes (Coprococci, Eubacterium, Roseburia и Faecalibacterium). Бактерии, продуцирующие КЖК, могут влиять на артериальное давление опосредованно через ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1). Установлено, что бутират увеличивает содержание мРНК PAI-1 в культивируемых гепатоцитах [53].

В эксперименте было показано, что в микробиоте кишечника крыс с гипертонической болезнью содержится меньше бифидобактерий и меньше видов бактерий, продуцирующих КЖК. Лечение миноциклином (группа тетрациклинов) увеличивало количество бактерий, продуцирующих КЖК, и в то же время снижало артериальное давление. Результаты исследования подтверждают необходимость дальнейшего изучения аллельных вариантов рецепторов КЖК в качестве генов-кандидатов для взаимодействий между хозяином и микробиотой, способствующих повышению чувствительности к соли и развитию гипертензии.

L.F. Gomez-Arango et al. [6] подтвердили, что систолическое артериальное давление отрицательно коррелирует с обилием продуцентов бутирата Odoribacter и Clostridiaceae у беременных с избыточной массой тела и ожирением при сроке беременности 16 нед. Результаты этого исследования позволяют предположить, что экспрессия гена бутираткиназы Odoribacteraceae и Clostridiaceae у беременных при сроке гестации 16 нед. связана со снижением артериального давления. Неясно, какой путь выработки бутирата в основном использует кишечная микробиота, но, согласно исследованиям, бутираткиназа присутствует в большинстве кишечных экосистем. При пероральном приеме бутирата снижалась концентрация интерлейкина-1 и TNFα в ответ на диету с высоким содержанием жиров у мышей. Следовательно, снижение уровня бутирата может способствовать повышению артериального давления у беременных.

По данным исследования, проведенного в группе женщин с осложненным течением беременности, отмечены изменения в богатстве, разнообразии и структуре кишечной микробиоты у женщин с преэклампсией. Уменьшение количества Ruminococcus, Clostridiales и повышение уровня гамма-протеобактерий и энтеробактерий наблюдалось у женщин с преэклампсией по сравнению со здоровыми беременными [54–57].

J. Liu et al. исследовали кишечную микробиоту у женщин с преэклампсией и выявили уменьшение содержания пробиотических бактерий Coprococcus catus и увеличение Clostridium perfringens и Bulleidia moorei (патогенные бактерии) [54].

В другом исследовании отмечено увеличение количества Blautia, Ruminococcus, Bilophila и Fusobacterium, а также снижение Faecalibacterium, Gemmiger, популяции Akkermansia, Dialister и Methanobrevibacter в образцах, взятых до родов у женщины с преэклампсией по сравнению с контрольной группой. Кроме того, исследователи сообщили, что уровни печеночных ферментов и артериальное давление у беременных положительно коррелировали с содержанием Anaerococcus, Ruminococcus и Oribacterium. Отмечена отрицательная корреляция между уровнем ЛПС в материнской крови и содержанием Akkermansia, тогда как уровень IL-6 положительно коррелировал с концентрацией Oribacterium и Bilophila [58].

Возможность изменения кишечной микробиоты путем диетических вмешательств во время беременности вызывает все больший интерес, учитывая потенциальное воздействие на здоровье матери и новорожденного. На сегодняшний день представлено недостаточно данных о связи между составом диеты, состоянием кишечной микробиоты при беременности, осложненной ГСД. С помощью диеты можно в короткие сроки изменить состав микробиоты [59, 60]. Исторически основным принципом диеты при ГСД является ограничение легкоусвояемых углеводов, потому что это приводит к снижению уровня глюкозы в крови после приема пищи, что нивелирует влияние гипергликемии на плод и снижает риск развития макросомии [61]. Однако в работе T. Korem et al. (2017) продемонстрирована высокая межличностная вариабельность постпрандиальной гликемии, что было ранее подтверждено в работах D. Zeevi et al. (2015) [62, 63]. Недавние исследования позволяют предположить, что существуют значительные различия между индивидуальными реакциями на определенные макронутриенты и что источником этих различий могут быть генетические, эпигенетические и микробные воздействия. В литературе широко обсуждается необходимость персонифицированного подхода к диете у пациентов с нарушением углеводного обмена. Метаболический ответ на различные продукты питания, основанный на индивидуальном составе кишечной микробиоты, является одной из новых и важных тем, представляющих интерес в области персонализированного питания [64, 65].

Прием пробиотиков — один из возможных путей изменения состава и функции кишечного микробиома. По данным недавнего рандомизированного контролируемого исследования пробиотического вмешательства у женщин с нормальным весом во время беременности при комбинированном подходе к диете и приему пробиотиков частота ГСД снизилась с 34 до 13 % [66].

Подтверждено снижение частоты случаев преэклампсии у беременных, принимавших пробиотики. Авторы предположили, что артериальное давление нормализовалось за счет высвобождения пептидов, ингибирующих ангиотензин-превращающий фермент и уменьшающих выработку провоспалительных цитокинов [67–69].

Многие исследователи подчеркивают необходимость проведения рандомизированных контролируемых исследований для подтверждения или опровержения эффективности использования пробиотиков с целью профилактики акушерских и перинатальных осложнений у женщин с ГСД.

Ряд исследований в настоящее время доказали положительный метаболический эффект диеты, основанной на характеристиках кишечной микробиоты пациентов. Эти данные важны и свидетельствует о том, что необходимо придерживаться индивидуального подхода к питанию беременных с метаболическими нарушениями. Потенциальное влияние модификации образа жизни, определенных диетических вмешательств на состав и функцию микробиоты кишечника вызывает значительный интерес с точки зрения поиска оптимальной стратегии профилактики и лечения ГСД.

Заключение

Представленные в обзоре данные позволяют утверждать, что кишечная микробиота существенно влияет на метаболические процессы в организме беременной, определяет ее течение и исходы. Любые изменения структуры и состава материнской микробиоты могут быть факторами риска развития гестационного сахарного диабета и таких осложнений беременности, как преэклампсия, гипертензивные нарушения. Совершенствование методов диагностики видового состава и функционального состояния микробиоты, разработка персональных диетических рекомендаций могут быть эффективным резервом терапии осложнений беременности у женщин с гестационным сахарным диабетом. Исходя из этого все авторы сходятся во мнении о необходимости проведения исследований, расширяющих представления о связи различных нарушений микробиоты кишечника с развитием заболеваний, которые включены в перечень пандемий современности, — гестационного сахарного диабета, ожирения, гипертензивных нарушений.

Дополнительная информация

Обзор подготовлен в рамках темы ФНИ 2019/2021 «Разработка рациональной стратегии ведения преконцепционного, гестационного и постнатального периодов, а также модели прогнозирования и профилактики перинатальных осложнений для обеспечения безопасного родоразрешения в группах повышенного риска». Номер государственной регистрации АААА-А19-119030490046-1.

×

Об авторах

Татьяна Александровна Зинина

Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Женская консультация № 22»

Автор, ответственный за переписку.
Email: zininat@mail.ru

врач — акушер-гинеколог

Россия, Санкт-Петербург

Алена Викторовна Тиселько

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: alenadoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2512-833X
SPIN-код: 5644-9891

д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отдела гинекологии и эндокринологии

Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН, руководитель отдела гинекологии и эндокринологии, руководитель Центра диагностики и лечения эндометриоза; профессор кафедры акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Sacks DA, Hadden DR, Maresh M, et al. Frequency of gestational diabetes mellitus at collaborating centers based on IADPSG consensus panel-recommended criteria: The Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study. Diabetes Care. 2012;35(3):526-528. https://doi.org/10.2337/dc11-1641.
  2. Schneider S, Hoeft B, Freerksen N, et al. Neonatal complications and risk factors among women with gestational diabetes mellitus. Acta Obstet Gyn Scan. 2011;90(3):233-237. https://doi.org/10.1111/j.1600-0412.2010. 01040.x.
  3. Айламазян Э.К., Абашова Е.И., Аржанова О.Н., и др. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины / под ред. Э.К. Айламазяна. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 432 с. [Aylamazyan EK, Abashova EI, Arzhanova ON, et al. Sakharnyy diabet i reproduktivnaya sistema zhenshchiny. Ed. by E.K. Aylamazyan. Moskow: GEOTAR-Media; 2017. 432 р. (In Russ.)]
  4. Desoye G, Nolan CJ. The fetal glucose steal: An underappreciated phenomenon in diabetic pregnancy. Diabetologia. 2016;59(6):1089-1094. https://doi.org/10.1007/s00125-016-3931-6.
  5. Koren O, Goodrich JK, Cullender TC, et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012;150(3):470-480. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.07.008.
  6. Gomez-Arango LF, Barrett HL, McIntyre HD, et al. Connections between the gut microbiome and metabolic hormones in early pregnancy in overweight and obese women. Diabetes. 2016;65(8):2214-2223. https://doi.org/10.2337/db16-0278.
  7. Nguyen TH, Yang JW, Mahone M, Godbout A. Are there benefits for gestational diabetes mellitus in treating lower levels of hyperglycemia than standard recommendations? Can J Diabetes. 2016;40(6):548-554. https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2016.05.009.
  8. American Diabetes Association. Management of diabetes in pregnancy: Standards of medical care in Diabetes-2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S137-S143. https://doi.org/10.2337/dc18-S013.
  9. Wong VW, Jalaludin B. Gestational diabetes mellitus: Who requires insulin therapy? Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2011;51(5):432-436. https://doi.org/10.1111/j.1479-828X.2011.01329.x.
  10. Vajro P, Paolella G, Fasano A. Microbiota and gut-liver axis: Their influences on obesity and obesity-related liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(5):461-468. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e318284abb5.
  11. Ситкин С.И., Вахитов ТЯ, Демьянова ЕВ. Микробиом, дисбиоз толстой кишки и воспалительные заболевания кишечника: когда функция важнее таксономии // Альманах клинической медицины. – 2018. – Т. 46. – № 5. – С. 396−425. [Sitkin SI, Vakhitov TYa, Demyanova EV. Microbiome, gut dysbiosis and infammatory bowel disease: That moment when the function is more important than taxonomy. Almanac of clinical medicine. 2018;46(5):396-425. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-5-396-425.
  12. Scheithauer TP, Dallinga-Thie GM, de Vos WM, et al. Causality of small and large intestinal microbiota in weight regulation and insulin resistance. Mol Metab. 2016;5(9):759-770. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2016.06.002.
  13. Nastasi C, Candela M, Bonefeld CM, et al. The effect of short-chain fatty acids on human monocyte-derived dendritic cells. Sci Rep. 2015;5:16148. https://doi.org/10.1038/srep16148.
  14. Canfora EE, Jocken JW, Blaak EE. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015;11(10):577-591. https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.128.
  15. Clarke G, Stilling RM, Kennedy PJ, et al. Minireview: Gut microbiota: The neglected endocrine organ. Mol Endocrinol. 2014;28(8):1221-1238. https://doi.org/10.1210/me.2014-1108.
  16. Metzler-Zebeli BU, Newman MA, Ladinig A, et al. Transglycosylated starch accelerated intestinal transit and enhanced bacterial fermentation in the large intestine using a pig model. Br J Nutr. 2019;122(1):1-13. https://doi.org/10.1017/S0007114519000849.
  17. Meijnikman AS, Gerdes VE, Nieuwdorp M, Herrema H. Evaluating causality of gut microbiota in obesity and diabetes in humans. Endocr Rev. 2018;39(2):133-153. https://doi.org/10.1210/er.2017-00192.
  18. Sircana A, Framarin L, Leone N, et al. Altered gut microbiota in Type 2 diabetes: Just a coincidence? Curr Diab Rep. 2018;18(10):98. https://doi.org/10.1007/s11892-018-1057-6.
  19. Chriett S, Zerzaihi O, Vidal H, et al. The histone deacetylase inhibitor sodium butyrate improves insulin signalling in palmitate-induced insulin resistance in L6 rat muscle cells through epigenetically-mediated up-regulation of Irs1. Mol Cell Endocrinol. 2017;439:224-232. https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.09.006.
  20. Khan S, Jena G. The role of butyrate, a histone deacetylase inhibitor in diabetes mellitus: Experimental evidence for therapeutic intervention. Epigenomics. 2015;7(4):669-680. https://doi.org/10.2217/epi.15.20.
  21. Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. https://doi.org/10.1038/nature11450.
  22. Everard A, Belzer C, Geurts L, et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(22):9066-9071. https://doi.org/10.1073/pnas. 1219451110.
  23. Tilg H, Moschen AR. Microbiota and diabetes: An evolving relationship. Gut. 2014;63(9):1513-1521. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-306928.
  24. Caricilli AM, Saad MJ. The role of gut microbiota on insulin resistance. Nutrients. 2013;5(3):829-851. https://doi.org/10.3390/nu5030829.
  25. Романцова Т.И., Дедов И.И., Кузнецов И.С. Эндоканнабиноидная система: структура и потенциальные возможности в регуляции массы тела // Ожирение и метаболизм. – 2006. – Т. 3. – № 4. – C. 2−11. [Romantsova TI, Dedov II, Kuznetsov IS. Endokannabinoidnaya sistema: struktura i potentsial’nye vozmozhnosti v regulyatsii massy tela. Obesity and metabolism. 2006;3(4):2-11. (In Russ.)]. https://doi.org/10.14341/2071-8713-5138.
  26. Gregor MF, Hotamistigli GS. Inflammatory mechanisms in obesity. Ann Rev Immunol. 2011;29:415-445. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-031210-101322.
  27. Dali-Youcef N, Mecili M, Ricci R, et al. Metabolic inflammation: Connecting obesity and insulin resistance. Ann Med. 2013;45(3):242-253. https://doi.org/10.3109/07853890.2012.705015.
  28. Williamson RT, Lond MD. On treatment of glycosia and diabetes mellitus with sodium salicylate. Brit Med J. 1901;1(2100):760-762. https://doi.org/10.1136/bmj.1.2100.760.
  29. Van de Wouw M, Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota-Gut-Brain Axis: Modulator of host metabolism and appetite. J Nutr. 2017;147(5):727-745. https://doi.org/10.3945/jn.116.240481.
  30. Ding S, Chi MM, Scull BP, et al. High-fat diet: bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS One. 2010;5(8):e12191. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0012191.
  31. Ghoshal S, Witta J, Zhong J, et al. Chylomicrons promote intestinal absorption of lipopolysaccharides. J Lipid Res. 2009;50(1):90-97. https://doi.org/10.1194/jlr.M800156-JLR200.
  32. Wen L, Duffy A. Factors influencing the gut microbiota, inflammation, and Type 2 diabetes. J Nutr. 2017;147(7):1468S-1475S. https://doi.org/10.3945/jn.116.240754.
  33. Crusell M, Hansen TH, Nielsen T, et al. Gestational diabetes is associated with change in the gut microbiota composition in third trimester of pregnancy and postpartum. Microbiome. 2018;6(1):89. https://doi.org/10.1186/s40168-018-0472-x.
  34. Ma S, You Y, Huang L, et al. Alterations in gut microbiota of gestational diabetes patients during the first trimester of pregnancy. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:58. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00058.
  35. Gohir W, Whelan FJ, Surette MG, et al. Pregnancy-related changes in the maternal gut microbiota are dependent upon the mother’s periconceptional diet. Gut Microbes. 2015;6(5):310-320. https://doi.org/10.1080/19490976. 2015.1086056.
  36. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Distinct composition of gut microbiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr. 2008;88(4):894-899. https://doi.org/10.1093/ajcn/88.4.894.
  37. Santacruz A, Collado MC, García-Valdés L, et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and biochemical parameters in pregnant women. Br J Nutr. 2010;104(1):83-92. https://doi.org/10.1017/S0007114510000176.
  38. Stanislavski MA, Dabelea D, Wagner BD, et al. Pre-pregnancy weight, gestational weight gain, and the gut microbiota of mothers and their infants. Microbiome. 2017;5(1):113. https://doi.org/10.1186/s40168-017-0332-0.
  39. Wang J, Zheng JM, Shi W, et al. Dysbiosis of maternal and neonatal microbiota associated with gestational diabetes mellitus. Gut. 2018;67(9):1614-1625. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-315988.
  40. Ferrocino I, Ponzo V, Gambino R, et al. Changes in the gut microbiota composition during pregnancy in patients with gestational diabetes mellitus (GDM). Sci Rep. 2018;8(1):12216. https://doi.org/10.1038/s41598-018-30735-9.
  41. DiGiulio DB, Callahan BJ, McMurdie PJ, et al. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(35):11060-11065. https://doi.org/10.1073/pnas.1502875112.
  42. Ye G, Zhang L, Wang M, et al. The gut microbiota in women suffering from gestational diabetes mellitus with the failure of glycemic control by lifestyle modification. J Diabetes Res. 2019;2019:6081248. https://doi.org/10.1155/2019/6081248.
  43. Kameyama K, Itoh K. Intestinal colonization by a Lachnospiraceae bacterium contributes to the development of diabetes in obese mice. Microbes Environ. 2014;29(4):427-430. https://doi.org/10.1264/jsme2.me14054.
  44. Obeid R, Awwad HM, Rabagny Y, et al. Plasma trimethylamine N-oxide concentration is associated with choline, phospholipids, and methyl metabolism. Am J Clin Nutr. 2016;103(3):703-711. https://doi.org/10.3945/ajcn.115. 121269.
  45. Dambrova M, Latkovskis G, Kuka J, et al. Diabetes is associated with higher trimethylamine N-oxide plasma levels. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(4):251-256. https://doi.org/10.1055/s-0035-1569330.
  46. Li P, Zhong C, Li S, et al. Plasma concentration of trimethylamine-N-oxide and risk of gestational diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 2018;108(3):603-610. https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy116.
  47. Huo X, Li J, Cao YF, et al. Trimethylamine N-Oxide metabolites in early pregnancy and risk of gestational diabetes: A nested case-control study. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(11):5529-5539. https://doi.org/10.1210/jc.2019-00710.
  48. Buchanan TA, Xiang AH, Page KA. Gestational diabetes mellitus: Risks and management during and after pregnancy. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(11):639-649. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.96.
  49. Carr DB, Newton KM, Utzschneider KM, et al. Gestational diabetes or lesser degrees of glucose intolerance and risk of preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2011;30(2):153-163. https://doi.org/10.3109/10641950903115012.
  50. Lyte M. Probiotics function mechanistically as delivery vehicles for neuroactive compounds: Microbial endocrinology in the design and use of probiotics. Bioessays. 2011;33(8):574-581. https://doi.org/10.1002/bies.201100024.
  51. El Aidy S, Dinan TG, Cryan JF. Immune modulation of the brain-gut-microbe axis. Front Microbiol. 2014;5:146. https://doi.org/10.3389/fmicb.2014.00146.
  52. Mell B, Jala VR, Mathew AV, et al. Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat. Physiol Genomics. 2015;47:187-197. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00136.2014.
  53. Smith TJ, Piscatelli JJ, Andersen V, et al. n-Butyrate induces plasminogen activator inhibitor type 1 messenger RNA in cultured Hep G2 cells. Hepatology. 1996;23(4):866-871. https://doi.org/10.1002/hep.510230430.
  54. Liu J, Yang H, Yin Z, et al. Remodeling of the gut microbiota and structural shifts in preeclampsia patients in South China. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(4):713-719. https://doi.org/10.1007/s10096-016-2853-z.
  55. Wang J, Gu X, Yang J, et al. Gut microbiota dysbiosis and increased plasma LPS and TMAO levels in patients with preeclampsia. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:409. https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00409.
  56. Dunn AB, Hanson L, Vande Vusse L, Leslie S. Through the microbial looking glass: premature labor, preeclampsia, and gestational diabetes: A scoping review. J Perinat Neonatal Nurs. 2019;33(1):35-51. https://doi.org/10.1097/JPN.0000000000000375.
  57. Chen X, Li P, Liu M, et al. Gut dysbiosis induces the development of pre-eclampsia through bacterial translocation. Gut. 2020;69(3):513-522. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319101.
  58. Lv LJ, Li SH, Li SC, et al. Early-Onset preeclampsia is associated with gut microbial alterations in antepartum and postpartum women. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:224. https://doi.org/10.3389/fcimb.2019. 00224.
  59. Singh RK, Chang HW, Yan D, et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017;15(1):73. https://doi.org/10.1186/s12967-017-1175-y.
  60. Scott KP, Gratz SW, Sheridan PO, et al. The influence of diet on the gut microbiota. Pharmacol Res. 2013;69(1):52-60. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2012.10.020.
  61. Hernandez TL, Anderson MA, Chartier-Logan C, et al. Strategies in the Nutritional Management of Gestational Diabetes. Clin Obstet Gynecol. 2013;56(4):803-815. https://doi.org/10.1097/GRF.0b013e3182a8e0e5.
  62. Korem T, Zeevi D, Zmora N, et al. Bread affects clinical parameters and induces gut microbiome-associated personal glycemic responses. Cell Metab. 2017;25:1243-1253. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.05.002.
  63. Zeevi D, Korem T, Zmora N, et al. Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell. 2015;163(5):1079-1795. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.11.001.
  64. Bashiardes S, Godneva A, Elinav E, Segal E. Towards utilization of the human genome and microbiome for personalized nutrition. Curr Opin Biotechnol. 2018;51:57-63. https://doi.org/10.1016/j.copbio.2017.11.013.
  65. Zmora N, Zeevi D, Korem T, al. Taking it personally: Personalized utilization of the human microbiome in health and disease. Cell Host Microbe. 2016;19(1):12-20. https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.12.016.
  66. Nitert MD, Barrett HL, Foxcroft K, et al. SPRING: An RCT study of probiotics in the prevention of gestational diabetes mellitus in overweight and obese women. BMC Pregnancy Childbirth. 2013;13:50. https://doi.org/10.1186/1471-2393-13-50.
  67. Brantsaeter AL, Myhre R, Haugen M, et al. Intake of probiotic food and risk of preeclampsia in primiparous women: The Norwegian Mother and Child Cohort Study. Am J Epidemiol. 2011;174(7):807-815. https://doi.org/10.1093/aje/kwr168.
  68. Lye HS, Kuan CY, Ewe JA, et al. The improvement of hypertension by probiotics: Effects on cholesterol, diabetes, renin, and phytoestrogens. Int J Mol Sci. 2009;10(9):3755-3775. https://doi.org/10.3390/ijms10093755.
  69. Homayouni A, Bagheri N, Mohammad-Alizadeh-Charandabi S, et al. Prevention of gestational diabetes mellitus (GDM) and probiotics: Mechanism of action: A review. Curr Diabetes Rev. 2020;16(6):538-545. https://doi.org/ 10.2174/1573399815666190712193828.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Зинина Т.А., Тиселько А.В., Ярмолинская М.И., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 66759 от 08.08.2016 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия Эл № 77 - 6389 от 15.07.2002 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах