Роль дислипидемии в патогенезе перинатальных осложнений при сахарном диабете у матери
- Авторы: Капустин Р.В.1,2, Цыбук Е.М.2, Алексеенкова Е.Н.1, Коптеева Е.В.2, Аржанова О.Н.1,2, Опарина Т.И.1, Тумасова Ж.Н.1
-
Учреждения:
- Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
- Санкт-Петербургский государственный университет
- Выпуск: Том 70, № 1 (2021)
- Страницы: 89-100
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 26.10.2020
- Статья одобрена: 23.12.2020
- Статья опубликована: 08.04.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/48566
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD48566
- ID: 48566
Цитировать
Аннотация
Актуальность. Заболеваемость сахарным диабетом среди беременных растет. Физиологическая гиперлипидемия, характерная для поздних сроков гестации, усиливается во время беременности, осложненной сахарным диабетом. Изменения липидного профиля неразрывно связаны с неблагоприятными перинатальными исходами. Однако исследований, направленных на изучение взаимосвязи липидного обмена у женщин с различными типами сахарного диабета и развитием акушерских осложнений, недостаточно.
Цель — оценить липидный профиль у женщин с различными типами сахарного диабета (1-й, 2-й типы и гестационный сахарный диабет) с учетом метода его коррекции в III триместре беременности, выявить взаимосвязь липидов с перинатальными осложнениями, а также определить их возможную прогностическую значимость в развитии неблагоприятных исходов беременности.
Материалы и методы исследования. В исследование включено 277 женщин, которые составили несколько групп сравнения в зависимости от типа сахарного диабета и метода его коррекции, группу женщин с преэклампсией и группу условно здоровых. Анализировали клинические и лабораторные данные амбулаторных и стационарных карт беременных, находящихся на диспансерном учете в период с 2010 по 2017 г. Для исследования использовали периферическую венозную кровь, взятую у беременных натощак при сроке 28–32 нед. За первичную точку исследования принимали показатели содержания триглицеридов, холестерина, липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, коэффициент атерогенности. Дополнительно оценивали частоту гестационной артериальной гипертензии, преэклампсии, задержки развития плода, преждевременных родов.
Результаты исследования. Для беременных с различными типами сахарного диабета характерно преобладание в сыворотке крови атерогенных липидов (триглицериды, липопротеины очень низкой плотности), повышение индекса атерогенности и снижение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности. Эти изменения наиболее выражены у беременных с прегестационными типами сахарного диабета и в группах пациентов, получающих инсулинотерапию. При проведении корреляционного анализа выявлена слабая прямая связь между уровнем триглицеридов и макросомией (r = 0,26) и между значением индекса атерогенности и развитием тяжелой преэклампсии (r = 0,26). Анализ ROC-кривой показал, что триглицериды, липопротеины очень низкой плотности, индекс атерогенности являются предикторами развития тяжелой преэклампсии.
Заключение. Сахарный диабет усиливает состояние дислипидемии у беременных, что играет важную роль в патогенезе многих перинатальных осложнений. Оценка маркеров липидного профиля у женщин с различными типами сахарного диабета в III триместре беременности может являться валидным методом предикции тяжелой преэклампсии.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
В настоящее время наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) среди беременных [1]. В 2019 г. состояние гипергликемии сопровождало каждую шестую беременность. Меньшую часть из этих случаев составили прегестационные типы СД (16 %), в 84 % случаев диагностирован гестационный сахарный диабет (ГСД) [2]. Это патология ассоциирована с высоким риском развития перинатальных осложнений: макросомией плода, преждевременными родами, преэклампсией (ПЭ) [1]. Сейчас большой интерес для исследователей представляет изучение липидного профиля матери и его связи с неблагоприятными исходами беременности [3]. Предполагают, что нарушение метаболизма липидов у женщин с СД занимает не менее значимое место в патогенезе этих осложнений, чем гипергликемия [4].
На протяжении беременности в липидном спектре женщин происходят существенные изменения. Первые два триместра соответствуют анаболической фазе — усиливаются процессы липогенеза, накапливается жир в депо [5]. Это обусловлено действием высоких концентраций инсулина и повышенной активностью липопротеинлипазы (ЛПЛ) жировой ткани. К III триместру беременности в результате гормональных изменений возрастает липолитическая активность жировой ткани, продукты липолиза подвергаются реэтерификации для синтеза триглицеридов (ТГ) и высвобождаются в кровоток в виде липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [6]. Повышенная активность белка, переносящего эфиры холестерина (CETP), способствует аккумуляции ТГ не только в ЛПОНП, но и в липопротеинах низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) [6]. Эти процессы соответствуют пику физиологической инсулинорезистентности на поздних сроках беременности. Одновременно снижается активность ЛПЛ, что также является причиной гиперлипидемии у матери [5].
Многочисленные исследования показывают, что характеристики липидного спектра на разных сроках беременности неразрывно связаны с различными акушерскими осложнениями [7–12]. Согласно недавним работам уже в I триместре беременности увеличение значений общего холестерина (ОХ), ТГ, ЛПНП и уменьшение содержания ЛПВП может предшествовать неблагоприятным перинатальным исходам [3]. Гипертриглицеридемия в I триместре наблюдается у женщин с дальнейшим развитием ПЭ, более значимые отклонения показателей от нормы регистрируются в случаях тяжелой ПЭ [3, 7]. Причинами изменений липидного профиля могут являться эндотелиальная дисфункция и активация оксидативного стресса [7]. Увеличение содержания ЛПНП, ОХ, ТГ на ранних сроках беременности значимо ассоциировано с преждевременными родами [3, 8]. Похожие результаты получены при исследовании уровня липидов в III триместре беременности: низкие значения ЛПВП и высокие ТГ связаны с высоким риском ПЭ, внутрипеченочного холестаза беременных, макросомии [9]. Последнему осложнению уделяют особое внимание в контексте его связи с липидным обменом. Установлено, что гипертриглицеридемия и снижение уровня ЛПВП служат независимыми предикторами макросомии у женщин без СД [10], но более ранние работы указывают на присутствие этой связи лишь у женщин с избыточной массой тела [11, 12].
Физиологическая гиперлипидемия усиливается во время беременности, осложненной СД [13]. До сих пор нет однозначного объяснения дислипидемии при этом состоянии. В условиях инсулинорезистентности нарушается сигнальная трансдукция инсулина, что подавляет экспрессию мРНК ЛПЛ. Впоследствии активность этого фермента снижается еще больше посредством посттранскрипционных и посттрансляционных механизмов. Таким образом, выведение ЛПОНП из плазмы замедляется, а гиперлипидемия нарастает [4]. У женщин с СД 1-го типа повышена активность плацентарной ЛПЛ относительно здоровых пациенток, но экспрессия мРНК ЛПЛ остается неизмененной. Это свидетельствует о том, что активность ЛПЛ модулируется на посттранскрипционном уровне [14]. Одним из возможных механизмов активации плацентарной ЛПЛ у беременных с СД может быть снижение концентрации в III триместре ангиопоэтинподобного белка 4 (ANGPTL-4), являющегося необратимым ингибитором ЛПЛ. Предполагают, что это происходит компенсаторно и способствует интенсивному переносу жирных кислот через плаценту к плоду. Однако на активность ЛПЛ жировой ткани низкие концентрации ANGPTL-4 не оказывают значительного влияния [15].
Известно, что уровень ТГ в плазме увеличивается с раннего триместра беременности у женщин с дальнейшем развитием ГСД, что указывает на существование дислипидемии еще до проявления инсулинорезистентности [3]. На более поздних сроках беременности у пациенток с ГСД, помимо гипертриглицеридемии, наблюдается значимое снижение уровня ЛПВП относительно здоровых женщин [16]. Другими исследователями отмечено повышение значений ЛПНП у беременных с различными типами СД на протяжении всей беременности, но разницы между группами разных типов СД не выявлено [17]. Есть работы, в которых не были найдены значимые различия в концентрациях липидов у беременных с ГСД и без него [18].
В ряде исследований изучалась взаимосвязь между нарушениями липидного обмена у женщин с СД и развитием перинатальных осложнений. Такие работы немногочисленны, и в основном они проведены у пациенток с ГСД. У женщин с хорошо контролируемым ГСД уровень глюкозы не коррелирует с массой новорожденного, но существует прямая связь массы тела ребенка с уровнем ТГ, свободных жирных кислот в плазме матери в III триместре беременности [4, 19]. Для женщин с СД 1-го типа с дальнейшим развитием ПЭ также характерно изменение липидного профиля, значимые различия в концентрации липидов определены только на ранних сроках беременности [20].
В связи с недостаточным количеством данных по этому вопросу, противоречивыми результатами предыдущих работ цель данного исследования состояла в оценке липидного профиля у женщин с различными типами СД (1-й, 2-й типы и ГСД) в III триместре беременности и выявлении взаимосвязи липидов с перинатальными осложнениями.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Проведено обсервационное одноцентровое ретроспективное когортное исследование на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Анализировали клинические и лабораторные данные амбулаторных и стационарных карт беременных, находившихся на диспансерном учете в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» при сроке 28–32 нед. в период с 2010 по 2017 г. Верификацию типа СД и его коррекцию проводили на основании клинических рекомендаций [21].
Критериями включения в исследование явились СД, одноплодная беременность, критериями исключения из исследования — указание на прием препаратов урсодезоксихолевой кислоты, адеметионина или эссенциальных фосфолипидов до 28–30 недель беременности; заболевания, определяющие симптоматический диабет: тиреотоксикоз, гиперадренокортицизм, соматотропинома, феохромоцитома; тяжелая соматическая патология; онкологические заболевания; многоплодная беременность.
На основании критериев соответствия в исследование включено 277 женщин, которые были разделены на несколько групп сравнения в зависимости от типа СД и метода его коррекции [метод постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ), множественных инъекций инсулина (МИИ), диета], группу женщин с ПЭ и условно здоровых.
СД 1-го типа (ППИИ) — n = 20;
СД 1-го типа (МИИ) — n = 22;
СД 2-го типа (диета) — n = 17;
СД 2-го типа (инсулин) — n = 26;
ГСД (диета) — n = 88;
ГСД (инсулин) — n = 42.
Группа сравнения:
ПЭ — n = 24.
Контрольная группа:
n = 38.
Уровень гликемии определяли при помощи анализатора BIOSEN C-line EKF (Германия), уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) — при помощи анализатора Bio-Rad D-10 (США). Комплексное исследование липидного обмена крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Furuno CA-90 (Япония) с использованием тест-систем фирм Thermo Scientific (Финляндия) и Diasys (Германия). Для исследования использовали периферическую венозную кровь, взятую у беременных натощак при сроке 28–32 нед.
Анализ липидограммы включал показатели ХС, ХС – ЛПВП, ХС – ЛПНП, ТГ. По результатам этих тестов рассчитывали концентрацию ХС – ЛПОНП, коэффициент атерогенности (КА) по Климову и атерогенный индекс плазмы (AIP). В сыворотке крови определяли ТГ, ХС, ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП.
Основной исход исследования
За первичную точку принимали показатели содержания ТГ, ХС, ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП, КА.
Дополнительные исходы исследования
Оценивали частоту развития гестационной артериальной гипертензии, ПЭ, задержки развития плода, преждевременных родов.
Статистические методы
Статистическую обработку данных проводили с использованием программ SPSS V. 23.0 (США). Параметры распределения выборки оценивали при помощи критерия Колмогорова – Смирнова. Для определения статистической значимости различий между количественными параметрами нормально распределенных данных исследуемых групп выполняли дисперсионный анализ ANOVA и применяли критерий Фишера (LSD). При непараметрическом распределении данных использовали критерий Крускала – Уоллиса, медианный тест и метод Данна. Статистическую обработку качественных признаков проводили с помощью критерия χ2. Корреляционный анализ выполняли с применением коэффициента Пирсона при нормально распределенных данных и Спирмена при непараметрическом распределении признаков. Для оценки показателей как предикторов акушерских осложнений был проведен ROC-анализ и рассчитаны площади под кривыми (AUC). Гипотезу о равенстве средних значений в исследуемых группах отвергали при уровне значимости p < 0,05.
Результаты
Клиническая характеристика групп исследования
Характеристики исследуемых групп представлены в табл. 1. Женщины с СД 2-го типа и ГСД были старше по сравнению с пациентками из других групп (р < 0,001). Максимальные значения прегестационного индекса массы тела (ИМТ) наблюдались у пациенток с СД 2-го типа: на диете — 33,7 кг/м2, на инсулинотерапии — 34,6 кг/м2, что достоверно превышало значения остальных групп. Средний уровень HbA1c был выше у беременных с СД 1-го типа, а также у пациенток с СД 2-го типа и ГСД, получавших инсулинотерапию. При глюкозотолерантном тесте (ПГТТ) наибольшие значения гликемии регистрировали у пациенток с выявленным ГСД, впоследствии получавших лечение инсулином. Помимо этого, показатели гликемии в ходе ПГТТ у беременных с ГСД и ПЭ были выше относительно контрольной группы (см. табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп
Показатели | СД 1-го типа | СД 2-го типа | ГСД | ПЭ n = 24 | Контроль n = 38 | F | p-level | |||
ППИИ n = 20 | МИИ n = 22 | диета n = 17 | инсулин n = 26 | диета n = 88 | инсулин n = 42 | |||||
Возраст, лет (95 % ДИ) | 28,1 (26,2–30) | 27,9 (26,1–29,7) | 32,9 (30,2–35,7) | 33,5 (31,7–35,4) | 32 (31,2–33) | 31,1 (30,2–32) | 26,9 (24,1–30) | 30,1 (29–32) | 10,7 | 0,0001 |
ИМТ, кг/м2 (95 %ДИ) | 27,4 (26–28,8) | 26,9 (24,1–30,0) | 33,7 (31,6–35,8) | 34,6 (32,5–36,8) | 29,7 (28,3–31) | 29,1 (27,5–30,6) | 27,6 (26–29,2) | 26 (25,2–26,8) | 11,5 | 0,0001 |
HbA1cв III триместре, % (95 %ДИ) | 6,31 (6,0–6,5) | 6,73 (6,2–6,9) | 5,71 (5,4–6,0) | 6,17 (5,8–6,4) | 5,52 (5,1–5,6) | 6,0 (5,5–6,2) | – | 4,75 (4,5–5,1) | 13,6 | 0,0001 |
ПГТТ, ммоль/л | ||||||||||
Натощак (95 % ДИ) | – | – | – | – | 4,9 (4,8–5,0) | 5,2 (5,1–5,3) | 4,6 (4,4–4,8) | 4,1 (3,6–4,4) | 8,5 | 0,01 |
1 ч (95 % ДИ) | – | – | – | – | 9,8 (9,5–10,2) | 10,1 (9,9–10,4) | 7,9 (7,3–8,6) | 6,4 (5,9–6,7) | 7,7 | 0,01 |
2 ч (95 % ДИ) | – | – | – | – | 8,6 (8,4–9,0) | 9,0 (8,5–9,5) | 7,5 (6,3–8,1) | 5,9 (5,4–6,1) | 14,2 | 0,0001 |
Сопутствующая соматическая патология | ÷2 | |||||||||
Варикозная болезнь (n, %) | 3 (15) | 2 (9,1) | 4 (23,5) | 7 (26,9) | 15 (17) | 9 (21,4) | 2 (8,3) | 4 (10,5) | 37,4 | 0,0001 |
Хроническая АГ(n, %) | 0 (0) | 2 (9,1) | 3 (17,6) | 6 (23,1) | 4 (4,5) | 2 (4,8) | 4 (16,7) | 0 (0) | 83,7 | 0,0001 |
Стеатоз печени (n, %) | 0 (0) | 0 (0) | 3 (17,6) | 5 (19,2) | 3 (3,4) | 3 (7,1) | 0 (0) | 0 (0) | 53,4 | 0,0001 |
ДЖВП (n, %) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (5,9) | 0 (0) | 5 (5,6) | 0 (0) | 1 (4,2) | 2 (5,3) | 4,5 | 0,72 |
Избыток массы тела (n, %) | 11 (55) | 10 (45,5) | 5 (31,3) | 4 (15,4) | 27 (31,8) | 19 (46,3) | 14 (58,3) | 22 (57,9) | 20,4 | 0,005 |
Ожирение I степени (n, %) | 4 (20) | 1 (4,5) | 1 (6,3) | 6 (23,1) | 26 (30,6) | 8 (19,5) | 3 (12,5) | 2 (5,3) | 17,9 | 0,013 |
Ожирение II степени (n, %) | 0 (0) | 2 (9,1) | 5 (31,3) | 12 (46,5) | 7 (8,2) | 5 (12,2) | 2 (8,3) | 0 (0) | 43,5 | 0,0001 |
Ожирение III степени (n, %) | 0 (0) | 0 (0) | 5 (31,3) | 2 (7,7) | 8 (9,4) | 1 (2,4) | 0 (0) | 0 (0) | 28,0 | 0,0001 |
Гестационные осложнения | ||||||||||
Преждевременные роды (n, %) | 4 (20) | 5 (22,7) | 2 (11,8) | 5 (19,2) | 6 (6,8) | 4 (9,5) | 5 (20,8) | 1 (2,6) | 38,9 | 0,0001 |
Гестационная АГ(n, %) | 1 (5) | 1 (4,5) | 0 (0) | 2 (7,7) | 5 (5,6) | 3 (7,1) | 0 (0) | 1 (2,6) | 6,8 | 0,01 |
Умеренная ПЭ (n, %) | 3 (15) | 3 (13,6) | 3 (17,6) | 5 (19,2) | 8 (10,2) | 4 (9,5) | 9 (37,5) | 0 (0) | 52,7 | 0,001 |
Тяжелая ПЭ (n, %) | 1 (5) | 2 (9,1) | 2 (11,8) | 4 (15,3) | 4 (4,5) | 2 (4,8) | 15 (62,5) | 0 (0) | 73,6 | 0,0001 |
Задержка развития плода (n, %) | 0 (0) | 1 (4,5) | 1 (5,9) | 3 (11,5) | 5 (5,6) | 3 (7,1) | 5 (20,8) | 0 (0) | 43,8 | 0,0001 |
Примечание. ППИИ — постоянная подкожная инфузия инсулина; МИИ — множественные инъекции инсулина; СД — сахарный диабет; ГСД — гестационный сахарный диабет; ПЭ — преэклампсия; ДЖВП — дискинезия желчевыводящих путей; ПГТТ — пероральный глюкозотолерантный тест; АГ — артериальная гипертензия; ИМТ — индекс массы тела; HbA1c — гликированный гемоглобин; ДИ — доверительный интервал.
При анализе встречаемости соматической патологии установлено, что беременные с СД 2-го типа и ГСД имели наибольшую частоту сопутствующих заболеваний — варикозной болезни, ожирения, стеатоза печени, хронической артериальной гипертензии (см. табл. 1).
Оценка первичных исходов исследования
При исследовании липидограммы обнаружено, что содержание ТГ было достоверно выше у женщин с нарушениями углеводного обмена и ПЭ по сравнению с контрольной группой (p < 0,001). Наиболее выраженные изменения этого показателя липидного спектра наблюдались у беременных с СД 2-го типа (5,42–5,84 ммоль/л). Похожая тенденция отмечена при оценке уровней ЛПОНП и КА. Концентрации ЛПОНП принимали наибольшие значения у беременных с выраженными метаболическими нарушениями (получавших инсулинотерапию) и с ПЭ (p < 0,001). Повышение КА было максимальным у пациенток с прегестационными типами СД (3,23–3,96). Уровень антиатерогенных ЛПВП, наоборот, был существенно ниже у исследуемых групп с СД относительно здоровых беременных, особенно у пациенток с СД 1-го и 2-го типов (p < 0,001). Значимых различий при оценке концентраций ОХ и ЛПНП получено не было (табл. 2).
Таблица 2. Показатели липидного спектра у женщин в III триместре беременности
Группа | ТГ, ммоль/л | ХС, ммоль/л | ЛПВП, ммоль/л | ЛПНП, ммоль/л | ЛПОНП, ммоль/л | КА |
СД 1-го типа, ППИИ | 4,42 (3,13–6,21) | 6,63 (6,11–7,14) | 1,11 (1,1–1,89) | 3,3 (3,12–4,89) | 1,31 (0,99–1,74) | 3,23 (3,02–3,73) |
СД 1-го типа, МИИ | 4,02 (3,03–5,01) | 6,67 (6,39–6,94) | 1,49 (1,35–1,63) | 3,8 (3,36–4,24) | 1,41 (0,98–1,84) | 3,57 (3,15–3,98) |
СД 2-го типа, диета | 5,84 (3,36–8,31) | 6,45 (5,97–6,92) | 1,5 (1,27–1,74) | 3,26 (2,83–3,68) | 1,06 (0,79–1,33) | 3,38 (2,23–4,52) |
СД 2-го типа, инсулин | 5,42 (1,9–8,97) | 6,45 (5,97–6,71) | 1,23 (0,92–1,53) | 3,41 (2,86–3,97) | 1,43 (1,05–1,8) | 3,96 (2,79–5,12) |
ГСД, диета | 2,9 (2,64–3,17) | 6,6 (6,4–6,81) | 1,78 (1,68–1,88) | 3,39 (3,19–3,6) | 1,12 (1,03–1,21) | 2,38 (2,21–2,56) |
ГСД, инсулин | 3,41 (2,86–3,95) | 6,32 (5,92–6,72) | 1,55 (1,44–1,66) | 3,22 (2,98–3,46) | 1,42 (1,15–1,68) | 2,62 (2,3–2,93) |
ПЭ | 3,3 (2,52–4,08) | 6,48 (5,75–7,21) | 1,83 (1,74–1,92) | 3,27 (2,76–3,79) | 1,51 (1,19–1,83) | 2,58 (2,18–2,97) |
Контроль | 2,78 (2,54–3,02) | 6,53 (6,27–6,79) | 2,04 (1,66–2,44) | 3,27 (3,1–3,44) | 1,06 (0,98–1,14) | 2,4 (2,27–2,53) |
F | 8,3 | 0,48 | 5,94 | 1,26 | 4,23 | 11 |
p | <0,001* | 0,851 | <0,001* | 0,274 | <0,001* | <0,001* |
Примечание. СД — сахарный диабет; ГСД — гестационный сахарный диабет; ПЭ — преэклампсия, ППИИ — постоянная подкожная инфузия инсулина; МИИ — множественные инъекции инсулина; ТГ — триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; КА — коэффициент атерогенности. * Статистически значимые различия.
Таблица 3. Корреляционный анализ
Показатель | ТГ (r) | ХС (r) | ЛПВП (r) | ЛПНП (r) | ЛПОНП (r) | КА (r) |
Макросомия | 0,26 (p = 0,001) | 0,02 (p = 0,3) | 0,07 (p = 0,1) | 0,04 (p = 0,26) | 0,03 (p = 0,29) | –0,01 (p = 0,12) |
Масса ребенка | 0,08 (p = 0,09) | –0,02 (p = 0,32) | –0,12 (p = 0,03) | 0 (p = 0,49) | 0,04 (p = 0,27) | 0,01 (p = 0,46) |
HbA1c | 0,05 (p = 0,39) | 0,1 (p = 0,12) | 0,17 (p = 0,16) | 0,28 (p = 0,06) | 0,14 (p = 0,25) | 0,06 (p = 0,37) |
Гестационная АГ | 0,15 (p = 0,004) | –0,05 (p = 0,12) | –0,08 (p = 0,1) | 0,07 (p = 0,11) | 0,11 (p = 0,041) | 0,12 (p = 0,016) |
Умеренная ПЭ | 0,06 (p = 0,17) | 0,01 (p = 0,44) | –0,004 (p = 0,47) | –0,05 (p = 0,19) | 0,06 (p = 0,15) | 0,05 (p = 0,22) |
Тяжелая ПЭ | 0,2(p = 0,00) | –0,004 (p = 0,46) | –0,18 (p = 0,001) | 0,08 (p = 0,1) | 0,22 (p = 0,00) | 0,26 (p = 0,00) |
Преждевременные роды | 0,12 (p = 0,016) | –0,01 (p = 0,41) | –0,13 (p = 0,012) | 0,097 (p = 0,05) | 0,1 (p = 0,04) | 0,127 (p = 0,015) |
ИМТ | 0,33 (p = 0,00) | 0,13 (p = 0,002) | –0,09 (p = 0,15) | –0,06 (p = 0,26) | 0,27 (p = 0,003) | 0,08 (p = 0,18) |
Примечание. АГ— артериальная гипертензия; ПЭ — преэклампсия, ТГ — триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; КА — коэффициент атерогенности; HbA1c — гликированный гемоглобин; ИМТ — индекс массы тела. Полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты.
Оценка дополнительных исходов исследования
Преждевременные роды осложнили каждую пятую беременность у пациенток с СД 1-го типа (20,5 %), с СД 2-го типа, получавших инсулинотерапию (19,2 %), и с ПЭ (20,8 %). В группах пациенток с ГСД распространенность преждевременных родов также была несколько выше (7,7 %), чем в контрольной группе (см. табл. 1).
Гипертензивные осложнения во время беременности достоверно чаще встречались у женщин с различными типами СД (см. табл. 1). Однако развитие тяжелых форм ПЭ было характерно для групп с более выраженными метаболическими нарушениями (получавших инсулинотерапию). Задержка развития плода наиболее часто наблюдалась у беременных с ПЭ (20,8 %) и с СД 2-го типа на инсулинотерапии (11,5 %). Ни у одной из пациенток контрольной группы беременность не осложнилась ни ПЭ, ни задержкой развития плода.
Дополнительные результаты исследования
В ходе корреляционного анализа выявлена слабая прямая связь между уровнем ТГ и развитием макросомии (r = 0,26; p = 0,001) и между значением КА и тяжелой ПЭ (r = 0,26; p < 0,001). Менее выраженная корреляция с развитием тяжелой ПЭ установлена для таких показателей, как ТГ (r = 0,2; p < 0,001) и ЛПОНП (r = 0,22; p < 0,001). Других значимых корреляционных связей в данном исследовании мы не обнаружили (табл. 3). Согласно результатам ROC-анализа значения ТГ, ЛПОНП и КА могут использоваться для прогнозирования развития тяжелой ПЭ. AUC для этих показателей равна 0,64 (p = 0,003), 0,66 (p < 0,001) и 0,69 (p < 0,001) соответственно (табл. 4).
Таблица 4. ROC-анализ, AUC
Показатель | ТГ | ХС | ЛПВП | ЛПНП | ЛПОНП | КА |
Макросомия | 0,54 (0,44–0,65) p = 0,42 | 0,53 (0,42–0,64) p = 0,61 | 0,59 (0,48–0,69) p = 0,12 | 0,52 (0,43–0,62) p = 0,68 | 0,53 (0,41–0,65) p = 0,58 | 0,49 (0,39–0,59) p = 0,83 |
Умеренная ПЭ | 0,52 (0,43–0,61) p = 0,63 | 0,53 (0,43–0,63) p = 0,58 | 0,5 (0,41–0,6) p = 0,94 | 0,45 (0,35–0,54) p = 0,26 | 0,55 (0,45–0,64) p = 0,31 | 0,52 (0,42–0,61) p = 0,76 |
Тяжелая ПЭ | 0,64 (0,54–0,73) p = 0,003 | 0,51 (0,42–0,6) p = 0,9 | 0,39 (0,3–0,48) p = 0,02 | 0.56 (0,48–0,65) p = 0,19 | 0,66 (0,58–0,75) p < 0,001 | 0,69 (0,6–0,77) p < 0,001 |
Примечание. ПЭ — преэклампсия, ТГ — триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности; КА — коэффициент атерогенности. Полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты.
Обсуждение
Исследование демонстрирует, что беременность, протекающая на фоне СД, сопряжена с высокой частотой развития неблагоприятных перинатальных осложнений: рождением крупного плода, преждевременными родами, ПЭ.
Нами подтверждено изменение липидного профиля у беременных с различными типами СД на поздних сроках беременности относительно контрольной группы. Для них характерно преобладание в плазме атерогенных липидов (ТГ, ЛПОНП), повышение КА и снижение уровня антиатерогенных ЛПВП. Однако значимых различий в концентрациях ОХ и ЛПНП мы не обнаружили. Аналогичные результаты были получены K. Ryckman и соавт. (2015), изучавшими уровень липидов у женщин с ГСД на всем протяжении беременности [16]. В более раннем исследовании при сравнении липидного спектра у женщин с разными типами СД (1-й, 2-й типы, ГСД) разница в уровне ТГ и ОХ относительно здоровых женщин отсутствовала, но значение ЛПНП было значимо выше во всех триместрах, что отличается от данных, полученных нами [17]. C. Göbl и соавт. (2010) при сравнении липидного профиля у беременных с СД 1-го и 2-го типов обнаружили, что в III триместре концентрации ОХ, ЛПНП, ЛПВП в плазме у женщин с СД 1-го типа значимо выше по сравнению с пациентками с СД 2-го типа [22]. Рассматривая наши результаты в совокупности с типом коррекции СД, мы не нашли значимого преимущества инсулинотерапии по оценке липидного профиля. Однако, по данным P. Olmos и соавт. (2017), только базально-болюсный режим инсулинотерапии у женщин с хорошо контролируемым ГСД снижает концентрацию ТГ в плазме, при этом КА находился в пределах нормальных значений как в группе пациенток, получавших инсулинотерапию, так и в контрольной группе. Это объясняется способностью инсулина уменьшать продукцию ЛПОНП печенью и активировать материнскую ЛПЛ, но не воздействовать на CETP [23].
В наше исследование добавлена группа сравнения — пациентки с развившейся ПЭ. У них диагностирована дислипидемия, близкая по значениям к той, которая наблюдается у беременных с СД. Однако в этой группе развитие дислипидемии было связано с эндотелиальной дисфункцией и усиленными процессами оксидативного стресса, что проявлялось с ранних сроков беременности [7].
В нашем исследовании установлена связь дислипидемии у беременных с развитием некоторых перинатальных осложнений. Обнаружена слабая положительная корреляция уровня ТГ с макросомией, а также значения КА с развитием тяжелой ПЭ. Однако ряд работ указывает на отсутствие значимых связей показателей липидного профиля с развитием неблагоприятных исходов у беременных с СД [20, 22, 24, 25].
Пик накопления жировой массы плода приходится на поздние сроки внутриутробного развития, что совпадает с гиперлипидемией матери. При наличии у женщины СД не только изменяется концентрация липидов в плазме, но и усиливается плацентарный перенос жирных кислот к плоду, что объясняется повышенной активностью плацентарной ЛПЛ [26]. Резкий градиент концентраций ТГ также способствует их усиленному транспорту. Предполагают, что гиперинсулинемия плода оказывает ингибирующее действие на его ANGPTL4, в результате чего высокая активность ЛПЛ жировой ткани плода приводит к чрезмерной аккумуляции жира и рождению крупного плода [6]. Согласно другой гипотезе жирные кислоты активируют у плода факторы транскрипции и инициируют превращение мезенхимных стволовых клеток в адипоциты [26]. В некоторых исследованиях показано отсутствие связи между весом новорожденного и уровнем липидов у женщин в III триместре, при беременностях с СД и без него [22, 24, 25]. Среди липидов, определяемых на поздних сроках беременности, ведущее место в связи с макросомией отводят ТГ [4, 10, 13, 19, 23, 27, 28]. Полученные нами результаты не противоречат данным исследованиям. X. Wang и соавт. (2018) установили, что увеличение уровня ТГ на каждый 1 ммоль/л соответствует повышению риска развития макросомии на 27 % у женщин без СД [10]. У беременных с ГСД отмечена положительная корреляция уровней ТГ, свободных жирных кислот с макросомией и жировой массой плода вне зависимости от гликемического контроля, ИМТ беременной, ее прибавки веса [4, 13, 19, 27]. Данные этих исследований демонстрируют, что именно концентрация липидов, циркулирующих в кровотоке матери, определяет размеры плода на поздних сроках беременности с хорошо контролируемым ГСД. G. Son и соавт. (2010) определили пороговое значение ТГ — ≥3,33 ммоль/л у женщин с ГСД в III триместре для предикции рождения крупного плода [13]. Эффективная коррекция гипертриглицеридемии инсулином значительно уменьшает предполагаемый вес новорожденного. Таким образом, действие липидов не является необратимым для роста плода, а их корреляция с массой тела новорожденного наиболее значима в поздние сроки беременности (35,7 ± 1,5 нед.) [23].
P. Olmos и соавт. (2014) обнаружили, что уровень ТГ в плазме достоверно коррелирует с массой новорожденного только у матерей с избыточной массой тела или ожирением (учитывали беременности, осложненные ГСД) [28]. Согласно данным других исследователей не только гипертриглицеридемия служит предиктором развития макросомии [29–31]. Так, B. Krstevska и соавт. (2016) при изучении беременных с ГСД и СД 2-го типа выявили прямую корреляционную связь между уровнем ЛПНП и ОХ в III триместре и весом новорожденного [29]. Работы, в которых показана значимая обратная связь уровня ЛПВП у беременных с СД и риска макросомии, немногочисленны [30, 31]. В исследовании J. Zhou и соавт. (2012) низкие значения ЛПВП (<2,2 ммоль/л) в 20 недель беременности являлись предиктором развития макросомии плода с чувствительностью 65 % и специфичностью 48 % [31]. Представленные работы в конечном счете имеют очень разные результаты, которые зачастую противоречат друг другу, поэтому сделать однозначный вывод о целесообразности определения уровня липидов у женщин с СД для прогнозирования риска развития макросомии не представляется возможным.
В исследовании A. Basu и соавт. (2012), проведенном на женщинах с СД 1-го типа, корреляционная связь между уровнем липидов и развитием ПЭ отсутствовала. Авторы изучали эти биомаркеры на всем протяжении беременности [20]. Однако результаты нашего исследования демонстрируют связь КА и тяжелой ПЭ. Кроме этого, можно использовать такие показатели, как ТГ, ЛПОНП и КА, в качестве предикторов развития тяжелой ПЭ. В недавней работе C. Smith и соавт. (2018) показали, что дислипидемия у женщин во второй половине беременности ассоциирована с увеличением риска преждевременных родов любого типа в 1,5 раза [32]. В нашем исследовании у беременных с СД мы подобной связи не обнаружили.
Таким образом, при исследовании липидного обмена у женщин с различными типами СД на поздних сроках беременности выявлены отклонения от показателей контрольной группы. У данной категории пациенток увеличено плазменное содержание ТГ, ЛПОНП, повышен КА и снижены уровни антиатерогенных ЛПВП. Эти изменения потенциально могут объяснять высокую частоту развития перинатальных осложнений у женщин с СД. В ходе корреляционного анализа обнаружена связь нарушений липидного профиля с некоторыми неблагоприятными перинатальными исходами. Эти результаты отличаются от ряда исследований, проведенных ранее, данные которых также во многом противоречивы. Возможными причинами несоответствий являются гетерогенность популяций, частота ожирения в разных регионах, сроки гестации, при которых проводились измерения. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные этому вопросу.
Об авторах
Роман Викторович Капустин
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: kapustin.roman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2783-3032
SPIN-код: 7300-6260
ResearcherId: G-3759-2015
кандидат медицинских наук, ученый секретарь, врач акушер-гинеколог
Россия, Санкт-ПетербургЕлизавета Михайловна Цыбук
Санкт-Петербургский государственный университет
Email: elizavetatcybuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5803-1668
SPIN-код: 3466-7910
ResearcherId: ABB-6930-2020
студент медицинского факультета
Россия, Санкт-ПетербургЕлена Николаевна Алексеенкова
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
Email: ealekseva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1409-5680
SPIN-код: 3976-2540
ResearcherId: W-3735-2017
младший научный сотрудник отдела акушерства и перинатологии
Россия, Санкт-ПетербургЕкатерина Вадимовна Коптеева
Санкт-Петербургский государственный университет
Email: ekaterina_kopteeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9328-8909
SPIN-код: 9421-6407
клинический ординатор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии
Россия, Санкт-ПетербургОльга Николаевна Аржанова
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет
Email: olga_arjanova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3059-9811
SPIN-код: 7910-6039
ResearcherId: G-6895-2015
д-р мед. наук,профессор, засл. врач РФ
Россия, Санкт-ПетербургТатьяна Ивановна Опарина
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
Email: oparinat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5133-2396
SPIN-код: 2719-5432
кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории биохимии
Россия, Санкт-ПетербургЖанна Николаевна Тумасова
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
Email: iagmail@ott.ru
врач-лаборант
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Hod M., Kapur A., Sacks D.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on gestational diabetes mellitus. A pragmatic guide for diagnosis, management, and care // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 131. Suppl. 3. P. S173–S211. doi: 10.1016/S0020-7292(15)30033-3
- International Diabetes Federation. [Internet]. IDF Diabetes Atlas, 9th ed. Brussels, 2019 [дата обращения: 19.01.2021]. Доступ по ссылке: https://diabetesatlas.org/en/
- Wang C., Zhu W., Wei Y. et al. The associations between early pregnancy lipid profiles and pregnancy outcomes // J. Perinatol. 2017. Vol. 37. No. 2. P. 127–133. doi: 10.1038/jp.2016.191
- Herrera E., Ortega-Senovilla H. Implications of lipids in neonatal body weight and fat mass in gestational diabetic mothers and non-diabetic controls // Curr. Diab. Rep. 2018. Vol. 18. No. 2. P. 7. doi: 10.1007/s11892-018-0978-4
- Toescu V., Nuttall S.L., Martin U. et al. Oxidative stress and normal pregnancy // Clin Endocrinol (Oxf). 2002. Vol. 57. No. 5. P. 609–613. doi: 10.1046/j.1365-2265.2002.01638.x
- Herrera E., Ortega-Senovilla H. Lipid metabolism during pregnancy and its implications for fetal growth // Curr. Pharm. Biotechnol. 2014. Vol. 15. No. 1. P. 24–31. doi: 10.2174/1389201015666140330192345
- El Khouly N.I., Sanad Z.F., Saleh S.A. et al. Value of first-trimester serum lipid profile in early prediction of preeclampsia and its severity: A prospective cohort study // Hypertens Pregnancy. 2016. Vol. 35. No. 1. P. 73–81. doi: 10.3109/10641955.2015.1115060
- Catov J.M., Bodnar L.M., Kip K.E. et al. Early pregnancy lipid concentrations and spontaneous preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 197. No. 6. P. 610.e1–610.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2007.04.024
- Jin W.Y., Lin S.L., Hou R.L. et al. Associations between maternal lipid profile and pregnancy complications and perinatal outcomes: a population-based study from China // BMC Pregnancy Childbirth. 2016. Vol. 16. No. 1. P. 60. doi: 10.1186/s12884-016-0852-9
- Wang X., Guan Q., Zhao J. et al. Association of maternal serum lipids at late gestation with the risk of neonatal macrosomia in women without diabetes mellitus // Lipids Health Dis. 2018. Vol. 17. No. 1. P. 78. doi: 10.1186/s12944-018-0707-7
- Misra V.K., Trudeau S., Perni U. Maternal serum lipids during pregnancy and infant birth weight: the influence of prepregnancy BMI // Obesity (Silver Spring). 2011. Vol. 19. No. 7. P. 1476–1481. doi: 10.1038/oby.2011.43
- Mudd L.M., Holzman C.B., Evans R.W. Maternal mid-pregnancy lipids and birthweight // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2015. Vol. 94. No. 8. P. 852–860. doi: 10.1111/aogs.12665
- Son G.H., Kwon J.Y., Kim Y.H., Park Y.W. Maternal serum triglycerides as predictive factors for large-for-gestational age newborns in women with gestational diabetes mellitus // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2010. Vol. 89. No. 5. P. 700–704. doi: 10.3109/00016341003605677
- Lindegaard M.L., Damm P., Mathiesen E.R., Nielsen L.B. Placental triglyceride accumulation in maternal type 1 diabetes is associated with increased lipase gene expression // J. Lipid. Res. 2006. Vol. 47. No. 11. P. 2581–2588. doi: 10.1194/jlr.M600236-JLR200
- Ortega-Senovilla H., Schaefer-Graf U., Meitzner K. et al. Decreased concentrations of the lipoprotein lipase inhibitor angiopoietin-like protein 4 and increased serum triacylglycerol are associated with increased neonatal fat mass in pregnant women with gestational diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. No. 8. P. 3430–3437. doi: 10.1210/jc.2013-1614
- Ryckman K.K., Spracklen C.N., Smith C.J. et al. Maternal lipid levels during pregnancy and gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis // BJOG. 2015. Vol. 122. No. 5. P. 643–651. doi: 10.1111/1471-0528.13261
- Toescu V., Nuttall S.L., Martin U. et al. Changes in plasma lipids and markers of oxidative stress in normal pregnancy and pregnancies complicated by diabetes // Clin. Sci. (Lond). 2004. Vol. 106. No. 1. P. 93–98. doi: 10.1042/CS20030175
- Rizzo M., Berneis K., Altinova A.E. et al. Atherogenic lipoprotein phenotype and LDL size and subclasses in women with gestational diabetes // Diabet Med. 2008. Vol. 25. No. 12. P. 1406–1411. doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02613.x
- Schaefer-Graf U.M., Graf K., Kulbacka I. et al. Maternal lipids as strong determinants of fetal environment and growth in pregnancies with gestational diabetes mellitus // Diabetes Care. 2008. Vol. 31. No. 9. P. 1858–1863. doi: 10.2337/dc08-0039
- Basu A., Alaupovic P., Wu M. et al. Plasma lipoproteins and preeclampsia in women with type 1 diabetes: a prospective study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. No. 5. P. 1752–1762. doi: 10.1210/jc.2011-3255
- Metzger B.E., Gabbe S.G., Persson B. et al. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. No. 3. P. 676–682. doi: 10.2337/dc09-1848
- Göbl C.S., Handisurya A., Klein K. et al. Changes in serum lipid levels during pregnancy in type 1 and type 2 diabetic subjects // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. No. 9. P. 2071–2073. doi: 10.2337/dc10-0484
- Olmos P.R., Borzone G.R. Basal-bolus insulin therapy reduces maternal triglycerides in gestational diabetes without modifying cholesteryl ester transfer protein activity // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. Vol. 43. No. 9. P. 1397–1404. doi: 10.1111/jog.13403
- Retnakaran R., Ye C., Hanley A.J. et al. Effect of maternal weight, adipokines, glucose intolerance and lipids on infant birth weight among women without gestational diabetes mellitus // CMAJ. 2012. Vol. 184. No. 12. P. 1353–1360. doi: 10.1503/cmaj.111154
- Sommer C., Sletner L., Mørkrid K. et al. Effects of early pregnancy BMI, mid-gestational weight gain, glucose and lipid levels in pregnancy on offspring’s birth weight and subcutaneous fat: a population-based cohort study // BMC Pregnancy Childbirth. 2015. Vol. 15. P. 84. doi: 10.1186/s12884-015-0512-5
- Szabo A.J. Transferred maternal fatty acids stimulate fetal adipogenesis and lead to neonatal and adult obesity // Med. Hypotheses. 2019. Vol. 122. P. 82–88. doi: 10.1016/j.mehy.2018.10.022
- Simeonova-Krstevska S., Krstevska B., Velkoska-Nakova V. et al. Effect of lipid parameters on foetal growth in gestational diabetes mellitus pregnancies // Pril. (Makedon Akad. Nauk. Umet. Odd. Med. Nauki). 2014. Vol. 35. No. 2. P. 131–136. doi: 10.2478/prilozi-2014-0017
- Olmos P.R., Rigotti A., Busso D. et al. Maternal hypertriglyceridemia: A link between maternal overweight-obesity and macrosomia in gestational diabetes // Obesity (Silver Spring). 2014. Vol. 22. No. 10. P. 2156–2163. doi: 10.1002/oby.20816
- Krstevska B., Jovanovska S.M., Krstevska S.S. et al. Maternal lipids may predict fetal growth in type 2 diabetes mellitus and gestational diabetes mellitus pregnancies // Pril (Makedon. Akad. Nauk. Umet. Odd. Med. Nauki). 2016. Vol. 37. No. 2–3. P. 99–105. doi: 10.1515/prilozi-2016-0022
- Nahavandi S., Seah J.M., Shub A. et al. Biomarkers for macrosomia prediction in pregnancies affected by diabetes // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. Vol. 9. P. 407. doi: 10.3389/fendo.2018.00407
- Zhou J., Zhao X., Wang Z., Hu Y. Combination of lipids and uric acid in mid-second trimester can be used to predict adverse pregnancy outcomes // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012. Vol. 25. No. 12. P. 2633–2638. doi: 10.3109/14767058.2012.704447
- Smith C.J., Baer R.J., Oltman S.P. et al. Maternal dyslipidemia and risk for preterm birth // PLoS One. 2018. Vol. 13. No. 12. P. e0209579. doi: 10.1371/journal.pone.0209579