Утеротонические препараты в профилактике и лечении акушерского кровотечения

Полный текст

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), послеродовые кровотечения (ПРК) составляют около 25 % общего количества материнских смертей по всему миру [1]. В большинстве случаев этиологическим фактором данного патологического состояния является гипо- и атония матки, возникающая в том числе в результате нерационального применения некоторых лекарственных средств (ЛС): утеротоников, седативных препаратов, анальгетиков, токолитиков, ганглиоблокаторов и т. д. [2]. Риск развития ПРК существенно возрастает у пациенток с предлежанием плаценты, задержкой плаценты или ее частей в полости матки, а также у женщин с многоплодной беременностью, макросомией плода, многоводием или после проведения акушерских операций [3, 4].

Активное ведение третьего периода родов предусматривает применение утеротонических препаратов (УТП) с целью профилактики и лечения ПРК. В третьем периоде родов специалисты ВОЗ рекомендуют использование следующих ЛС, оказывающих утеротоническое воздействие на матку: окситоцин (ОКС), карбетоцин (КБТ), аналог простагландина Е1 (мизопростол — МЗП), препараты спорыньи (эргометрин, метилэргометрин), а также различные комбинации ОКС с другими утеротониками [5]. По типу воздействия на миометрий УТП можно подразделить на две группы: ЛС, повышающие тонус и контрактильность миометрия (ОКС, КБТ, МЗП), и препараты, повышающие преимущественно тонус миометрия (эргометрин).

При соблюдении активной тактики ведения третьего периода родов утеротонические ЛС снижают риск возникновения акушерского кровотечения на 60 % [2, 4]. Однако вопрос о безопасности и эффективности каждого ЛС остается открытым, что связано с побочными эффектами и противопоказаниями, способными привести к осложнениям, развивающимся после их применения, за счет отсутствия четких показаний, эффективных путей введения, оптимизации доз и продолжительности введения. На сегодняшний день ученые всего мира ведут активные исследования, направленные на разработку и изучение фармакологических свойств утеротоников, определение показаний и противопоказаний к применению, поиск оптимальных путей и продолжительности введения данных препаратов.

Цель исследования состояла в изучении эффективности утеротонических ЛС в профилактике и лечении акушерских кровотечений. Проведен детальный систематический анализ современной отечественной и зарубежной литературы, посвященной использованию УТП, рассмотрению основных показателей препаратов, применяемых для профилактики и остановки акушерского кровотечения. В исследовании использованы такие информационные базы, как eLIBRARY.RU, Scopus, PubMed, MEDLINE, ScienceDirect, Cochrane Library, с момента создания до декабря 2020 г.

Анализ эффективностии условий применения окситоцина

Окситоцин — один из основных ЛС, рекомендованных ВОЗ в качестве препарата для профилактики и лечения акушерского кровотечения [5]. Впервые ОКС синтезировал американский биохимик Винсент дю Виньо (Vincent du Vigneaud) в 1953 г., он установил окситоциновую аминокислотную последовательность. Экзогенный ОКС структурно идентичен эндогенному и представляет собой нонапептидный гормон, состоящий из девяти аминокислот (Cys–Tyr–Ile–Gln–Asn–Cys–Pro–Leu–Gly–NH2) с серным мостиком между двумя цистеинами. Структурно он похож на другой нонапептид — вазопрессин, который отличается от него двумя аминокислотами [6]. Синтез ОКС происходит на уровне паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса, а его накопление — на уровне нейрогипофиза. В организме женщины перед родами эндогенный ОКС синтезируется также в децидуальной оболочке, амнионе, плаценте и хорионе. Из клеток этих тканей он вместе с амниотической жидкостью достигает матки, где повышает ее сократительную активность.

Окситоцин оказывает свое фармакологическое действие (утеротонический эффект) путем активации окситоциновых маточных рецепторов (ОМР) [7]. При сравнении количества ОМР установлено, что перед родами число ОМР возрастает в 300 раз в сравнении с их количеством у небеременных женщин [8]. При спонтанном начале родов на доношенном сроке беременности число рецепторов матки к ОКС увеличивается в 2–2,5 раза. В малых дозах ОКС способен увеличивать частоту и амплитуду маточных сокращений, а в больших дозах способствует повышению тонуса матки, усилению и учащению ее сокращений [9, 10]. Данный эффект реализуется тремя различными механизмами с участием семейства рецепторов родопсинового типа, ассоциированных с G-белками (в миометрии — Gαq-белок). По количеству ОМР матка гетерогенна: самая высокая концентрация определяется в области дна матки, в то время как в ее теле и нижнем сегменте количество рецепторов значительно ниже. Степень экспрессии ОМР зависит от времени и периода родовой деятельности: максимальная плотность ОМР матки характерна для начала родов, а минимальная — для начала второго периода [10–12]. Данный факт важен для понимания различия эффектов ОКС при его применении для профилактики ПРК при плановом кесаревом сечении или при экстренном кесаревом сечении во время родов, в частности, когда препарат уже использовался.

Для ОКС характерен короткий период полувыведения (1–10 мин), что обусловливает необходимость его длительной инфузии, но непрерывное, длительное его введение сопровождается развитием десенситизации ОМР, что способствует развитию различных осложнений. S. Robinson и соавт. (2003) подвергали ткань миометрия воздействию высококонцентрированного раствора ОКС, что привело к потере чувствительности 50 % клеток через 4,2 ч [13]. Подобный эффект часто наблюдается при развитии слабости родовых сил, что нередко в последующем приводит к значительному повышению риска развития ПРК [6, 10–12]. Особую опасность десенситизация ОМР представляет при экстренном кесаревом сечении непосредственно в родах, когда женщина ранее получала ОКС [13]. В литературных источниках нейропептид ОКС описан не только как медиатор сократительной активности матки, но и как фактор, играющий важную роль в социальной активности людей с разнообразными психологическими и физическими симптомами и состояниями [14]. Снижение эффективности ОКС на фоне десенситизации ОМР стало причиной проведения исследований, посвященных поиску наиболее оптимальных схем введения, которые бы не приводили к снижению чувствительности рецепторов матки. Авторы свидетельствуют, что миометрий остается более чувствительным к ОКС в случае, когда применяется прерывисто, нежели при его длительном, непрерывном воздействии, поэтому методика прерывистой инфузии более эффективна в решении проблемы ПРК. Однако вопросы дозы, продолжительности и путей доставки необходимо в дальнейшем подробно изучать [15, 11, 17].

Согласно рекомендациям ВОЗ в третьем периоде родов для профилактики ПРК следует вводить 10 МЕ ОКС внутримышечно или внутривенно [5]. Однако вопрос о том, какой из способов введения выбрать, какой самый эффективный и безопасный в данной ситуации, остается нерешенным. Считается, что внутривенное введение ОКС более эффективно уменьшает объем кровопотери и вероятность кровотечения в сравнении с внутримышечным введением. Особенностью данного пути введения является низкая частота побочных эффектов [18–21].

T. Pantoja и соавт. (2003), изучая эффективность и безопасность ОКС для предотвращения ПРК, пришли к выводу, что эффективность его применения для предотвращения кровопотери в объеме 1000 мл сомнительна, а в объеме 500 мл — не вызывает сомнений [22]. При назначении ОКС необходимо помнить и о побочных эффектах, наиболее значимым и опасным среди которых являются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) роженицы. Е.Н. Дегтярева и соавт. (2018) показали, что при введении ОКС в дозе 10 МЕ риск развития ишемии, проявляющийся в виде депрессии сегмента ST более 0,5 мм, у роженицы повышается в 36 раз по сравнению с дозой 5 МЕ [20]. Окситоцин способен вызывать периферическую вазодилатацию и повышать сердечный выброс [21]. При этом нежелательные лекарственные реакции со стороны гемодинамики усиливаются в условиях нейроаксильной анестезии, что напрямую связано со снижением компенсаторных рефлекторных реакций организма у роженицы [21]. Именно поэтому использование ОКС у женщин с сердечно-сосудистой патологией сопряжено с высоким риском, и в этой ситуации необходим индивидуальный подход.

Чрезмерность дозы 10 МЕ демонстрирует исследование, проведенное группой ученых в 2018 г. Согласно авторам внутривенное болюсное введение ОКС в дозе 3 МЕ достаточно для получения адекватных маточных сокращений [23]. Полученные результаты послужили основой для формулировки «правила трех троек», которое заключается в трехкратном введении 3 МЕ ОКС через каждые 3 мин [23]. Особенно важным данное правило представляется при оперативном родоразрешении, когда требуется длительное введение ОКС в виде инфузии. «Правило трех троек» — это введение 3 МЕ — ударная доза, 3 мин — оценка состояния и 3 МЕ — доза спасения. Таким образом, вводят три дозы: одну «ударную» и две «дозы спасения». Поддерживающую дозу 3 МЕ разводят в 100 мл солевого раствора и вводят в течение часа [24].

Американские клиницисты считают «правило трех троек» на сегодня наилучшим способом применения ОКС как при плановом, так и при экстренном оперативном родоразрешении и рекомендуют его для клинической практики [25, 26]. Важным является то обстоятельство, что использование данной методики с уменьшенной дозировкой не влияет на величину кровопотери и гемодинамические показатели роженицы.

Среди побочных эффектов OКС следует отметить его вазопрессинподобное действие, которое представляет собой самую большую опасность в случае развития ПРК, когда параллельно вводят большой объем жидкости для восполнения кровопотери. В результате у пациентки могут развиться гиперволемические осложнения с наступлением острого отека легких [8]. Нерациональное применение ОКС с гиперстимуляцией миометрия может привести к развитию гипоксии и асфиксии плода с последующей внутриутробной гибелью [25]. На фоне применения ОКС также возможны тошнота, рвота, нарушения сердечного ритма, гипертонус матки и даже ее разрыв, дискоординированная или чрезмерно сильная родовая деятельность и различные аллергические реакции [26]. Необходимо помнить, что препараты ОКС имеют ряд акушерских противопоказаний: поперечное и косое положение плода, лицевое предлежание, наличие рубца на матке в результате оперативных вмешательств (перенесенное кесарево сечение, миомэктомия), риск разрыва матки при ее перерастяжении вследствие многоплодной беременности и многоводия, более четырех родов в анамнезе, предлежание плаценты и/или ее сосудов, тяжелая преэклампсия/эклампсия, хроническая почечная недостаточность, инвазивная карцинома шейки матки, пролапс пуповины, дистресс плода и гиперчувствительность к ОКС [27].

Кроме акушерских противопоказаний и побочных эффектов возможны отдаленные последствия применения ОКС, среди которых наиболее часто встречается послеродовая депрессия. Симптомы ее могут манифестировать уже на 2–4-й день после родов и сохраняться от нескольких дней до нескольких месяцев. По мнению исследователей, данные симптомы могут наблюдаться приблизительно у 80 % молодых матерей, но механизм возникновения данного состояния в настоящее время до конца не изучен [27].

На эффективность ОКС в генерации маточного сокращения влияют различные внешние и внутренние факторы, среди которых немаловажным является соблюдение условий хранения. Оптимальная температура хранения составляет от 2 до 8 °С [28, 29]. Неустойчивость ОКС под воздействием высокой температуры подтверждает ряд исследований, в ходе которых доказано, что одна треть образцов при нарушении условий хранения не соответствует стандартам качества как по содержанию активного вещества, так и по эффективности, которая значительно снижается при несоблюдении холодовой цепи. В 2018 г. группа американских ученых разработала лиофилизированные таблетки для сублингвального применения, действующее вещество при этом может сохранять активность при температуре 40 °С [30, 31]. Эффект был достигнут за счет бактериостатического агента хлоробутанола, который способен оказывать стабилизирующее действие на молекулу ОКС, что придает препарату устойчивость к воздействию температуры до 80 °С, но механизмы стабилизации следует еще изучать [32]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ в качестве первой линии профилактики гипотонических кровотечений во время кесарева сечения следует сочетать ОКС с другими утеротониками: ОКС + метилэргометрин (МЭМ) + МЗП (уровень доказательности А) [33].

Анализ эффективностии условий применения карбетоцина

Недостатки ОКС привели к разработке КБТ, который представляет собой длительно действующий синтетический аналог ОКС. Более стабильная химическая форма обеспечивает ему длительный период полувыведения (40 мин), что позволяет вводить данный препарат однократно [34]. Фармакологические эффекты КБТ схожи с таковыми ОКС и опосредованы активацией ОМР миометрия. Однако есть и различия: известно, что сокращения миометрия, вызванные введением КБТ, обладают большей частотой и амплитудой по сравнению с сокращениями, вызванными введением ОКС [35]. Если же применению КБТ предшествовало использование ОКС, то утеротонический эффект первого будет снижен, что объясняется десенсибилизацией ОМР миометрия [36].

По результатам Кокрейновского сетевого метаанализа семи исследований, проведенного в 2018 г. с участием более 2000 пациенток, КБТ, по сравнению с ОКС, является более эффективным лекарственным препаратом именно для профилактики ПРК при кесаревом сечении [37]. Авторы отметили снижение частоты возникновения ПРК, уменьшение потребности в использовании других УТП, а также снижение частоты проведения гемотрансфузий. Результаты тройного слепого рандомизированного клинического исследования свидетельствуют, что внутривенный путь введения КБТ более действенен по отношению к профилактике ПРК при нормальных вагинальных родах с одноплодной беременностью высокого риска, чем внутривенное введение OКС [38].

Однако, несмотря на все потенциальные преимущества синтетического аналога ОКС, согласно рекомендациям ВОЗ (2018) применение КБТ ограничивается лишь профилактикой ПРК при проведении кесарева сечения. Возможно, это связано со стоимостью, она выше стоимости ОКС примерно в 10 раз, что значительно ограничивает его применение. Помимо стоимости, важна также его безопасность, особенно в отсутствие способности существенно влиять на деятельность ССС [39, 40]. По мнению А.Г. Баблояна и соавт. (2019), на сегодняшний день недостаточно данных, которые бы подтвердили безопасность использования КБТ во время кесарева сечения у женщин с сопутствующими заболеваниями, в том числе и с заболеваниями ССС [41].

Одно из противопоказаний к назначению КБТ — запрет на использование его непосредственно в период беременности и родов, до момента рождения или извлечения ребенка, поэтому в Российской Федерации его применяют для профилактики атонического кровотечения во время кесарева сечения под спинальной или эпидуральной анестезией. Препарат не рекомендован для лечения ПРК после вагинальных родов, что весьма ограничивает его применение [41]. КБТ вводят однократно внутривенно медленно в течение минуты в дозировке 100 мкг/мл. Противопоказанием являются эклампсия и преэклампсия, заболевания почек и печени, эпилепсия, индивидуальная непереносимость КБТ и ОКС.

Неоспоримое достоинство КБТ состоит в устойчивости его к воздействиям факторов внешней среды: препарат термостабилен, для его хранения и транспортировки не требуется соблюдения холодовой цепи [34, 42]. Устойчивость к температуре позволяет его использовать в условиях жаркого климата, а также в местах, где соблюдение холодовой цепи не представляется возможным. Вследствие этого применение КБТ в странах с подобными условиями может снизить частоту ПРК и, соответственно, уменьшить материнскую смертность. При этом следует знать о побочных эффектах КБТ: частые нарушения со стороны системы крови (анемия), нарушения со стороны нервной системы (головные боли, головокружения, тремор), органов дыхания (боли в груди, одышка), ССС (снижение артериального давления, гиперемия), а также пищеварительной системы (металлический вкус во рту, тошнота, рвота, боли в области живота), опорно-двигательного аппарата (боли в спине), кожи и подкожных тканей (зуд) и общие расстройства организма (ощущение жара, озноб, боль в месте инъекции). Противопоказания к применению КБТ: период беременности и родов до момента рождения ребенка, нарушения функции печени и почек, серьезные нарушения со стороны ССС (нарушения ритма и проводимости), эпилепсия, повышенная чувствительность к КБТ и ОКС. Основное условие при назначении КБТ — его необходимо применять только с профилактической целью, а не как утеротоник резерва. Совместное применение ОКС и КБТ может привести к ослаблению эффекта последнего из-за десенсибилизации ОМР [23, 43, 44]. Особенностью ОКС и КБТ является то, что в терапевтических концентрациях они приводят к сокращению дна и тела матки, не оказывая при этом существенного влияния на ее нижний сегмент, в отличие другого утеротоника — эргометрина, который способен вызвать продолжительное сокращение всех отделов матки, включая и ее нижний сегмент [43].

Анализ эффективностии условий применения эргометрина

Алкалоиды спорыньи (маточные рожки, закрутки) представляют собой микотоксины покоящейся стадии гриба Claviceps purpurea (спорынья пурпурная), который паразитирует на растениях семейства злаковых в весенний период. К препаратам данной группы утеротоников относятся эргометрин и МЭМ. Эргометрин — наиболее известный препарат данной группы алкалоидов с историей более двух тысяч лет. МЭМ представляет собой полусинтетический аналог производного эргометрина. Данные алкалоиды реализуют свое фармакологическое действие через активацию альфа-адренергических, дофаминергических, а также 5HT-рецепторов [44]. Терапевтический эффект препаратов алкалоидов при внутривенном введении проявляется через минуту и продолжается в течение последующих 45 мин, а при внутримышечном — через 2–3 мин, сохраняясь в течение последующих 3 ч [5]. В основе механизма действия всех природных алкалоидов спорыньи лежит их способность повышать базальный тонуса матки. Между тем большие дозы алкалоидов могут приводить к очень сильным и длительным сокращениям, контрактуре и тетании матки. Отличительная черта фармакологического эффекта препаратов данной группы заключается в их способности вызывать длительные (в течение 2–3 ч) нормотонические сокращения всех сегментов матки. В результате маточные сокращения приобретают такую интенсивность, что необходимо дополнительное введение анальгетиков [45].

Длительное применение и передозировка алкалоидов спорыньи могут стать причиной эрготизма и появления таких симптомов, как боли высокой интенсивности, гангрена конечностей и ишемия различных органов и систем, когнитивные расстройства вследствие спазма сосудов. В клинической практике зафиксированы неоднократные случаи неблагоприятного воздействия алкалоидов спорыньи на ССС рожениц. Применение МЭМ также сопровождается повышением артериального давления, которое наиболее выражено в первые 24 ч после родов, а повторное введение препарата может спровоцировать ишемию и некроз сердечной мышцы [23, 46, 47]. Один из таких случаев описали ученые из Тайваня S. Birch и C. Lu (2019): у пациентки внезапно развилась фибрилляция предсердий на фоне внутривенного введения эргометрина для профилактики атонического кровотечения во время кесарева сечения [48]. Другой клинический случай описан в 2016 г.: у больной на фоне внутривенного введения комбинации МЭМ и ОКС развился острый инфаркт миокарда в результате спазма коронарных артерий [49]. Подобные вазоспастические эффекты описаны и ранее (1990): использование МЭМ спровоцировало тотальный спазм трех коронарных артерий [50]. Об этом необходимо помнить при оказании экстренной помощи, когда нередко во имя спасения жизни и остановки кровотечения клиницисты вводят различные комбинации УТП.

Нельзя забывать, что использование препаратов группы алкалоидов сопряжено с высоким риском развития осложнений, связанных с повышением артериального давления (в результате адренергического сосудосуживающего действия), и представляет большую опасность для пациенток с патологией ССС, в первую очередь с гипертензивными расстройствами [51]. Применение эргометрина или МЭМ в дозе 200 мкг для профилактики ПРК, согласно рекомендациям ВОЗ, целесообразно лишь в случае неэффективности ОКС и при отсутствии у пациентки патологии ССС в связи с высоким риском развития артериальной гипертензии [5]. В действующих клинических рекомендациях по профилактике ПРК указаны ограничения для применения МЭМ: преэклампсия/эклампсия и патология ССС [41]. Помимо патологии, указанной в аннотации к препарату, существуют такие противопоказания для применения алкалоидов спорыньи, как беременность, первый период родов, второй период родов до рождения головки плода, гипертиреоз, нарушения функции печени и почек, окклюзионные заболевания коронарных и периферических сосудов, тяжелый синдром Рейно и повышенная чувствительность к эргометрину [51].

При использовании препаратов данной группы возможно появление побочных эффектов: тахикардии (в некоторых случаях отмечена и брадикардия), тошноты, рвоты, галлюцинаций, головной боли и головокружения, шума в ушах, повышенного потоотделения, диспноэ, отека легких, диареи, боли в животе, кожной сыпи [51]. Особенностью применения МЭМ в отдаленном периоде является способность снижать секрецию гормона пролактина, что приводит к снижению отделения молока в послеродовом периоде.

Из-за возможности вызывать сильные сокращения миометрия во всех отделах матки алкалоиды не назначают для усиления родовой деятельности, но они могут быть использованы для профилактики возникновения ПРК. По данным обновленного Кокрейновского обзора (2018), профилактическое применение алкалоидов спорыньи способствует уменьшению средней кровопотери, повышению уровня гемоглобина в крови матери, а также снижению потребности в других утеротониках. При назначении препаратов эргометрина следует помнить, что он неустойчив к воздействию солнечного света — под прямыми лучами быстро теряет свою активность [51].

Анализ эффективностии условий применения мизопростола

МЗП является синтетическим аналогом эндогенного простагландина Е1, впервые синтезированным в 1993 г. Простагландины — производные эссенциальных жирных кислот, синтезируемых из арахидоновой кислоты в различных типах клеток, обладающих широким спектром активности. Природные простагландины малоустойчивы в организме и при использовании их в качестве ЛС оказывают множество побочных эффектов. Их утеротонические свойства были обнаружены совершенно случайно: когда беременным назначали МЗП с целью лечения пептической язвы, у женщин были зафиксированы выкидыши на различных сроках беременности. После этого открытия аналог простагландина в гинекологии долгое время применяли лишь для предотвращения нежелательной беременности, но со временем была доказана его эффективность в отношении гипотонического кровотечения. Свой фармакологический эффект МЗП реализует через специфические простагландиновые рецепторы в миометрии матки. Препарат при взаимодействии с рецепторами ЕP1 и EP3 способствует открытию мембранных кальциевых каналов, что влечет за собой повышение концентрации внутриклеточного кальция и, как следствие, сокращение мышечных волокон матки [52].

Для профилактики гипотонического ПРК МЗП рекомендован для перорального приема в дозировке 200 или 400 мкг, его фармакологический эффект развивается через 9–15 мин [5]. Если рассматривать вопрос эффективности МЗП в отношении ПРК, то, по данным систематического обзора отечественных и зарубежных исследователей, данный препарат оказался более действенным, чем ОКС [53]. Однако побочные эффекты при применении МЗП более выражены, что связано с политропным действием простагландинов на все ткани и органы женского организма. Существуют разные мнения по оценке эффективности МЗП. Ученые из Пакистана (2016) при сравнении лечебного эффекта от перорального применения МЗП и внутримышечного введения ОКС в третьем периоде родов не выявили статистически значимых различий [52]. Сравнительное исследование других ученых показало, что использование вагинального МЗП многократно превосходит эффективность внутривенного введения ОКС при развитии ПРК у женщин с внутриутробной гибелью плода во II триместре [44].

Среди побочных эффектов, развивающихся при применении МЗП, отмечены тошнота, рвота, диарея, боли внизу живота, связанные с сокращениями миометрия, дисменорея, полименорея, аллергические реакции, изменение массы тела, астения, повышенная утомляемость и крайне редко судороги (особенно у женщин в пери- и постменопаузальном возрасте) [5, 52]. Противопоказанием к применению являются выраженные нарушения функции печени, воспалительные заболевания кишечника, беременность, период лактации, тяжелая почечная недостаточность, энтерит, детский и подростковый возраст до 18 лет и повышенная чувствительность к данному ЛС [52].

В большинстве стран МЗП не включен в регистры основных ЛС, несмотря на рекомендации ВОЗ об использовании данного препарата как средства профилактики (2011) и лечения ПРК (2015). Однако обновленные клинические рекомендации РФ (2019) допускают использование препарата при ПРК по решению врачебной комиссии [43, 53]. На сегодняшний день МЗП в мировой практике служит примером препарата, применение которого обосновано принципами доказательной медицины (EBM), но его не рекламируют ни производители, ни дистрибьюторы (ввиду низкой стоимости), хотя он способен значительно снизить частоту материнской смертности от ПРК [53]. При этом японские исследователи Y. Yaju и соавт. (2013) считают, что женщинам, получившим OКС, дополнительное применение МЗП не приносит никакой пользы [54].

Нередко с целью предотвращения развития и остановки ПРК клиницисты прибегают к сочетанию нескольких препаратов. Специалисты ВОЗ, как отмечено выше, рекомендуют внутримышечное введение комбинации только фиксированных доз ОКС и эргометрина (5 МЕ/500 мкг) при отсутствии у роженицы артериальной гипертензии. Данная комбинация может быть назначена лишь в тех случаях, когда изолированное использование ОКС не представляется возможным или его качество вызывает большие сомнения. Метаанализ, проведенный китайскими учеными J. Tan и соавт. (2016) и посвященный сравнительной оценке эффективности МЗП и комбинации эргометрина и ОКС в отношении профилактики ПРК с участием 4034 женщин с ПРК, показал, что уровень ПРК [7,6 % против 4,2 %; относительный риск (ОР) 1,81; 95 % доверительный интервал (ДИ) (1,40; 2,35); p < 0,01], потребность в дополнительной утеротонической терапии [19,2 % по сравнению с 10,5 %; ОР 1,83; 95 % ДИ (1,57; 2,14); p < 0,01] для группы пациентов, получавших МЗП, были значительно выше, чем в группе пациентов, получавших эргометрин и ОКС [55]. Однако между группами не было существенной разницы в величине кровопотери [0,5 % против 1,4 %; ОР 0,33; 95 % ДИ (0,15; 0,76); p < 0,01]. Полученные данные позволили сделать вывод, что МЗП характеризуется большой эффективностью для профилактики ПРК, а его пероральное применение возможно лишь в условиях отсутствия квалифицированного специалиста (врача — акушера-гинеколога), который может произвести инъекцию более эффективного УТП [57].

Об ограниченных возможностях МЗП знают все оперирующие акушеры-гинекологи. Для этого приводим цитату из стандартов Британского Королевского общества акушеров-гинекологов (2009): «Мизопростол не такой эффективный, как ОКС, но когда ОКС не действует, то можно применять МЗП, в частности, при ведении домашних родов» [56, 57]. МЗП также способен терять свою фармакологическую активность при воздействии влаги [32, 33].

Заключение

Таким образом, единственным препаратом первой линии для профилактики и лечения ПРК на сегодня остается ОКС. Несмотря на недостатки — развитие десенситизации ОМР при длительной инфузии, неустойчивость в окружающей среде и потеря эффективности при нарушении холодовой цепи, он оказывает наилучшее с точки зрения дозы, продолжительности и пути введения воздействие на миометрий в разные сроки беременности. Потребность в препаратах ОКС с заданными терапевтическими свойствами, минимальными побочными эффектами, оптимальными путями введения и условиями хранения неимоверно высока, что обусловливает проведение разработок и поиск новых ЛС на основе синтетических аналогов.

Об авторах

Айдар Миндиярович Зиганшин

Башкирский государственный медицинский университет

Email: zigaidar@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5474-1080

канд. мед наук, доцент

Россия, Уфа

Ильнара Ильфатовна Бекташева

Башкирский государственный медицинский университет

Email: ibektasheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9770-5039
Россия, Уфа

Виктор Андреевич Мудров

Читинская государственная медицинская академия

Автор, ответственный за переписку.
Email: mudrov_viktor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5961-5400

кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного и стоматологического факультетов

Россия, Чита

Список литературы

Дополнительные файлы