Основные характеристики протоколов ЭКО/ИКСИ у пациенток с субоптимальным ответом на контролируемую овариальную стимуляцию

Полный текст

Прогрессивное развитие, разработанные компетенции и практики позволили репродуктологам достигнуть высокого уровня квалификации, и вспомогательные репродуктивные технологии заняли достойное место в современной медицине [1]. Вместе с тем возникают многочисленные проблемы, от решения которых зависит оптимальный целевой эффект ЭКО/ИКСИ [2]. Среди факторов, непосредственно влияющих на характеристики индуцированного репродуктивного цикла, особое клиническое значение имеет градация ответной реакции яичников на стимуляцию в протоколах ЭКО/ИКСИ. По количеству полученных ооцитов в протоколах ЭКО/ИКСИ ответную реакцию яичников на контролируемую овариальную стимуляцию (КОС) разделяют на слабый (0–3 ооцита), субоптимальный (4–9 ооцитов), нормальный (10–15 ооцитов) и избыточный (>15 ооцитов) ответ [3, 4]. По данным Human Fertilisation and Embryology Authority (Великобритания), частота субоптимального ответа на КОС оказалась сравнительно высокой и составила 43,3 %. Однако в отличие от пациенток со слабым и избыточным ответом характеристики программ ЭКО/ИКСИ у женщин с субоптимальным ответом на КОС малоизучены и обычно рассматриваются вместе с показателями у женщин, имеющих нормальный ответ. В ретроспективном когортном исследовании Panagiotis Drakopoulos и соавт. (2016) опубликовали данные, свидетельствующие о том, что частота рождения живых детей у женщин с субоптимальным ответом достоверно ниже, чем у пациенток с нормальным ответом [5]. В недавнем исследовании Popovic – Todorovic и соавт. (2019) обнаружили корреляцию между концентрацией лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови и уровнем ответа яичников на стимуляцию, а именно чем ниже концентрация ЛГ в сыворотке крови, тем выше риск развития субоптимального ответа на КОС [6]. Следует подчеркнуть, что ранее C. Alviggi и соавт. (2011) выявили корреляционную связь между полиморфизмом ЛГ (LH-b variant: v-bLH) и субоптимальным ответом на КОС рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) (rhFSH) [7].

Фрагментарность данных об особенностях протоколов КОС у женщин с субоптимальным ответом яичников определяет необходимость последовательного сравнительного анализа факторов, влияющих на результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий, и детализации маркеров неудачного исхода.

Цель исследования — провести сравнительную оценку основных характеристик программ ЭКО/ИКСИ у женщин с субоптимальным ответом яичников и у женщин с нормальным ответом на КОС.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование вошли 568 пациенток — 470 женщин с субоптимальным ответом на контролируемую овариальную стимуляцию (первая группа) и 98 женщин с нормальным ответом (вторая группа), проходивших обследование и лечение в отделении вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУН «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта».

Критерии включения:

• субоптимальный ответ яичников на КОС в протоколах ЭКО/ИКСИ (4–9 полученных ооцитов);
• нормальный ответ яичников на КОС в протоколах ЭКО/ИКСИ (10–15 полученных ооцитов).

Критерии исключения:

• возраст пациенток старше 42 лет;
• уровень ФСГ более 15 МЕ/л;
• цикл ЭКО/ИКСИ с применением донорских яйцеклеток.

Определяли концентрацию ФСГ, ЛГ, эстрадиола и антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови на 3–5-й день менструального цикла; концентрацию прогестерона, пролактина на 19–22-й день цикла; концентрацию ТТГ, свободного Т4 в сыворотке крови независимо от дня менструального цикла. Методом трансвагинальной ультразвуковой диагностики оценивали количество антральных фолликулов (КАФ) в день вступления в протокол КОС, толщину эндометрия измеряли в день переноса эмбрионов. Использованы протоколы КОС с антагонистами или агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ); со 2-го или с 3-го дня менструального цикла начинали стимуляцию яичников препаратами ФСГ (рФСГ, чМГ) или комбинированными с ЛГ; при достижении тремя фолликулами диаметра >17 мм вводили триггер — препарат хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) или агонист ГнРГ; пункцию фолликулов проводили через 36 ч после введения триггера. По степени фрагментации и компактизации бластомеров определяли количество эмбрионов хорошего качества на стадиях культивирования. У женщин с положительным тестом на ХГЧ наступление клинической беременности подтверждали на основании результата ультразвуковой диагностики через 3–4 нед. после переноса эмбрионов по факту плодного яйца в полости матки и наличию сердцебиения плода.

Для сравнительного межгруппового анализа использованы клинико-анамнестические данные, показатели гормонального статуса и овариального резерва у женщин с субоптимальным и нормальным ответом. В параметрах протоколов контролируемой овариальной стимуляции оценивали эмбриологические данные и результативность программ ЭКО/ИКСИ, в том числе с учетом влияния исходного гинекологического статуса обследованных женщин. В каждой из выделенных клинических групп определяли корреляционные взаимосвязи между возрастом, показателями овариального резерва и параметрами циклов ЭКО/ИКСИ. Предикторы уровня ответной реакции яичников на контролируемую стимуляцию установлены с помощью ROC-анализа.

Применяли статистический пакет программ Stata Software, версия 14 (StataCorp, College Stasion, TX, США) для MacOS. Вычисляли среднее арифметическое значение (Me), стандартное отклонение (SD), квартили — нижний (LQ) и верхний (UQ), хи-квадрат (χ²), U-критерий Манна – Уитни, критерий Колмогорова – Смирнова, логистическую регрессию, ROC-кривую, отношение шансов (ОШ), 95 % доверительный интервал (95 % ДИ), p-value, корреляцию по Спирмену (r_s). Критическим уровнем значимости был принят p < 0,05.

Результаты

Клинико-анамнестические данные обследованных женщин представлены в табл. 1. Достоверные отличия по возрасту, индексу массы тела, возрасту менархе между группами обследованных женщин отсутствовали. Частота пациенток с родами и самопроизвольными абортами в анамнезе была сравнима, но при этом у женщин с субоптимальным ответом на КОС был более высокий показатель числа искусственных абортов. Количество неудачных попыток ЭКО оказалось примерно равным в сравниваемых клинических группах, но длительность бесплодия у женщин первой группы была достоверно больше. Среди пациенток с субоптимальным ответом на стимуляцию в анамнезе достоверно чаще встречались указания на перенесенные операции на органах малого таза и воспалительные заболевания органов малого таза. Значимой разницы по частоте сопутствующего генитального эндометриоза и миомы матки в сравниваемых группах не было. Миома матки была представлена миоматозными узлами, преимущественно интрамурального типа. Перенесенные оперативные вмешательства по поводу миомы матки в объеме миомэктомии в анамнезе были у женщин с субоптимальным и нормальным ответом на КОС с сопоставимой частотой (30 % vs. 41 % соответственно; р = 0,34).

 

Таблица 1. Клинико-анамнестические данные обследованных женщин

Показатель	Первая группа	Вторая группа	p
Возраст, лет	34,0 ± 4,5	33,7 ± 4,3	0,47a
Индекс массы тела, кг/м2	23,3 ± 3,9	22,9 ± 4,2	0,17a
Возраст менархе, лет	13,2 ± 1,2	13,2 ± 1,3	0,9a
Количество (%) пациенток, имевших роды в анамнезе	72 (15,3 %)	13 (13,3 %)	0,6b
Количество (%) пациенток, перенесших самопроизвольный аборт в анамнезе	69 (14,7 %)	17 (17,3 %)	0,5b
Количество (%) пациенток, перенесших искусственный аборт в анамнезе	103 (21,9 %)	6 (0,6 %)	<0,001b
Количество неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения в анамнезе	0,91 ± 1,4	0,84 ± 1,6	0,27a
Длительность бесплодия, лет	6,1 ± 3,9	5,0 ± 3,2	0,003a
Количество (%) пациенток с миомой матки	108 (23,0 %)	17 (17,3 %)	0,22b
Количество (%) пациенток с генитальным эндометриозом	147 (31,3 %)	32 (32,7 %)	0,79b
Количество (%) пациенток с операцией на матке и придатках	335 (71,3 %)	54 (55,1 %)	0,002b
Количество (%) пациенток с воспалительными заболеваниями матки и придатков	333 (70,9 %)	59 (60,2 %)	0,038b

Примечание: a U-критерий Манна – Уитни; b хи-квадрат (c2). Полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты.

 

При оценке гормонального статуса обнаружено, что концентрация ФСГ и пролактина в сыворотке крови достоверно выше, а концентрация ЛГ в сыворотке крови и параметры овариального резерва (концентрация АМГ в сыворотке крови и КАФ) значительно ниже у женщин с субоптимальным ответом на КОС по сравнению с аналогичными показателями у женщин с нормальным ответом. Достоверного отличия по концентрации эстрадиола, прогестерона, ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови не выявлено (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика гормонального статуса и овариального резерва обследованных женщин

Показатель	Первая группа			Вторая группа			p
	Me ± SD	LQ	UQ	Me ± SD	LQ	UQ
ФСГ, МЕ/л	7,45 ± 2,58	5,63	9	6,75 ± 2,24	5,48	7,81	0,035a
ЛГ, МЕ/л	5,22 ± 2,57	3,5	6,53	5,73 ± 2,57	3,8	7,14	0,041a
Е2, пг/мл	156,8 ± 149,6	54,05	208	127,8 ± 100,9	45,7	194	0,33a
ТТГ, МЕ/л	1,75 ± 0,87	1,1	2,2	1,83 ±0,87	1,15	2,34	0,34a
св. Т4, пмоль/л	19,14 ± 19,62	12,31	15,9	14,13 ± 10,49	11,58	15,15	0,05a
Пролактин, мкМЕ/мл	359,0 ± 207,1	213,1	453,3	255,0 ± 159,4	167,7	337,5	<0,0001a
Прогестерон, нмоль/л	31,14 ± 28,26	6,14	49,28	24,16 ± 25,07	5,16	32	0,1a
АМГ, нг/мл	1,94 ± 1,03	1,17	2,64	3,92 ± 2,54	2,38	4,99	<0,0001a
КАФ, n	7,6 ± 2,4	6	9	12,3 ± 2,9	10	14	<0,0001a

Примечание. a U-критерий Манн – Уитни; Me ± SD — среднее значение ± стандартное отклонение; LQ — нижний квартиль; UQ — верхний квартиль. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; св. Т4 — свободный тироксин; Е2 — эстрадиол; ТТГ — тиреотропный гормон; АМГ — антимюллеров гормон; КАФ — количество антральных фолликулов. Полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты.

 

В сравнительном анализе по основным характеристикам протоколов ЭКО/ИКСИ и эмбриологическим данным установлено, что количество полученных и зрелых ооцитов, двупронуклеарных зигот, эмбрионов хорошего качества на стадиях культивирования, криоконсервации достоверно меньше у женщин с субоптимальным ответом. При этом не обнаружено значительного отличия по длительности стимуляции, суммарной и средней дозам препаратов ФСГ. Более того, частота циклов с эмбриотрансфером и толщина эндометрия в день переноса эмбрионов у женщин с субоптимальным ответом были сопоставимы с аналогичными показателями у пациенток с нормальным ответом (табл. 3). Не имели статистически значимого отличия частота имплантации и наступления биохимической беременности. Однако частота наступления клинической беременности у женщин с субоптимальным ответом была достоверно ниже, чем у пациенток с нормальным ответом на КОС (27,2 % vs. 41,7 %, p < 0,01) (рис. 1).

 

Таблица 3. Параметры циклов ЭКО/ИКСИ у обследованных женщин

Показатель	Первая группа	Вторая группа	p
Длительность стимуляции, дни	8,8 ± 1,6	8,9 ± 1,4	0,31a
Суммарная доза препаратов ФСГ, МЕ	1939,5 ± 803,5	1980,3 ± 992,9	0,87a
Средняя доза препаратов ФСГ, МЕ	218,2 ± 70,5	216,9 ±77,6	0,45a
Эффективная доза препаратов ФСГ, МЕ	329,6 ± 179,3	167,5 ± 90,9	<0,001a
Количество пунктированных фолликулов	7,6 ± 2,4	14,0 ± 2,5	<0,001a
Количество полученных ооцитов	6,4 ± 1,7	12,1 ±1,7	<0,001a
Количество зрелых ооцитов	5,7 ± 1,9	10,6 ± 2,4	<0,001a
Количество двупронуклеарных зигот	3,8 ± 1,9	6,8 ± 2,9	<0,001a
Количество эмбрионов хорошего качества на 3-й день	2,1 ± 1,9	4,4 ± 2,6	<0,001a
Количество эмбрионов хорошего качества на 4-й день	1,4 ± 1,6	3,1 ± 2,3	<0,001a
Количество эмбрионов хорошего качества на 5-й день	1,3 ±1,3	2,8 ± 2,1	<0,001a
Количество (%) циклов с переносом эмбрионов	423 (90,0 %)	84 (85,7 %)	0,21b
Количество переносимых эмбрионов	1,8 ± 0,5	1,6 ± 0,5	<0,001a
Толщина эндометрия в день переноса, мм	9,9 ± 1,6	10,1 ± 1,7	0,59a
Количество (%) циклов с криоконсервацией эмбрионов	179 (38,1 %)	79 (80,6 %)	<0,001b
Количество эмбрионов на криоконсервации	2,7 ± 1,4	4,2 ± 1,9	<0,001a

Примечание. a U-критерий Манна – Уитни; b хи-квадрат (c2). ФСГ — фолликулостимулирующий гормон. Полужирным шрифтом выделены статистически значимые результаты.

 

Рис. 1. Результативность программ ЭКО/ИКСИ. * p < 0,01

 

Миома матки независимо от локализации негативно влияла на эффективность программ ЭКО/ИКСИ у женщин с субоптимальным ответом на КОС. В то же время у пациенток с нормальным ответом на КОС отрицательное влияние миомы матки на частоту наступления клинической беременности не подтвердилось (табл. 4). Потребность в препаратах ФСГ при проведении КОС достоверно и сопоставимо коррелировала с показателями овариального резерва (концентрация АМГ в сыворотке крови и КАФ) и возрастом пациенток. Была также обнаружена достоверная и сопоставимая внутригрупповая корреляция между количеством полученных ооцитов и показателями резерва яичников (концентрация АМГ в сыворотке крови и КАФ) у обследованных женщин (табл. 5). При ROC-анализе были выделены предикторы субоптимального ответа яичников на КОС, такие как концентрация АМГ в сыворотке крови (AUC = 0,80; 95 % ДИ 0,75–0,85) с пороговым значением ≤2,57 нг/мл (чувствительность — 74 % и специфичность — 75 %) и количество антральных фолликулов (AUC = 0,90; 95 % ДИ 0,87–0,93) с пороговым значением ≤10 фолликулов (чувствительность — 80 % и специфичность — 94 %) (рис. 2).

 

Таблица 4. Влияние показателей гинекологического статуса на эффективность программ ЭКО/ИКСИ у женщин с субоптимальным и нормальным ответом

Гинекологический статус	Клиническая беременность
	первая группа		вторая группа
	ОШ (95 % ДИ)	p-value	ОШ (95 % ДИ)	p-value
Миома матки	0,5 (0,3–0,9)	0,03*	0,8 (0,3–2,5)	0,71
Воспаление матки и придатков	0,9 (0,5–1,4)	0,52	0,6 (0,3–1,5)	0,31
Генитальный эндометриоз	1,4 (0,9–2,2)	0,12	1,3 (0,5–3,3)	0,53
Операции на яичниках	1,4 (0,8–2,3)	0,19	1,0 (0,4–2,5)	0,94

Примечание. ОШ — отношение шансов; 95 % ДИ — 95 % доверительный интервал. * Cтатистически значимый результат.

 

Таблица 5. Характеристика взаимосвязи между возрастом, показателями овариального резерва и параметрами циклов ЭКО/ИКСИ обследованных женщин

Показатель	Первая группа, корреляция Спирмена (r)			Вторая группа, корреляция Спирмена (r)
	возраст, лет	АМГ, нг/мл	КАФ	возраст, лет	АМГ, нг/мл	КАФ
АМГ, нг/мл	–0,27*			–0,09
КАФ (n)	–0,31*	0,49*		–0,14	0,51*
Количество полученных ооцитов	–0,17*	0,29*	0,42*	–0,15	0,32**	0,44*
Количество зрелых ооцитов	–0,08	0,25*	0,32*	–0,12	0,30**	0,37*
Количество двупронуклеарных зигот	–0,08	0,17**	0,23*	–0,02	0,21***	0,26**
Суммарная доза препаратов ФСГ, МЕ	0,42*	–0,30*	–0,27*	0,41*	–0,31**	–0,32**
Средняя доза препаратов ФСГ, МЕ	0,49*	–0,36*	–0,35*	0,45*	–0,38*	–0,39*
Эффективная доза препаратов ФСГ, МЕ	0,41*	–0,41*	–0,45*	0,44*	–0,41*	–0,44*

Примечание. * p < 0,001; ** p < 0,01; *** p < 0,05. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; АМГ — антимюллеров гормон; КАФ — количество антральных фолликулов.

 

Рис. 2. ROC-кривая зависимости ответа яичников на контролируемую овариальную стимуляцию от концентрации антимюллерова гормона в сыворотке крови и количества антральных фолликулов. АМГ — антимюллеров гормон; КАФ — количество антральных фолликулов

 

Обсуждение

Известно, что наряду с увеличением возраста женщин к негативным факторам, влияющим на овариальный резерв, относятся оперативные вмешательства на матке и придатках матки различного объема, в том числе малоинвазивные, выполненные с применением современных технологий: цистэктомия, резекция яичника, иссечение и коагуляция очагов эндометриоза, овариоэктомия, аднексэктомия, сальпингэктомия, миомэктомия и т. д. Результатом операционной травмы, особенно при использовании хирургических энергий, является уменьшение объема коркового слоя яичников, нарушается васкуляризация яичниковой ткани с исходом в склероз и фиброз, снижается овариальный резерв и функциональная активность [8, 9]. Закономерно в создавшихся условиях (уменьшение КАФ, низкая концентрация АМГ и высокая концентрация ФСГ в сыворотке крови) формируется неадекватный ответ яичников на КОС.

По результатам исследования установлено, что градация ответной реакции яичников (количество полученных ооцитов) на КОС коррелирует с показателями овариального резерва (концентрация АМГ в сыворотке крови и КАФ), и эти результаты согласуются с сообщениями других авторов [10, 11]. Таким образом, показатели овариального резерва при комплексной оценке перед стимуляцией в циклах ЭКО/ИКСИ можно рассматривать в качестве возможных персонализированных предикторов количества полученных ооцитов. При ROC-анализе было установлено предиктивное значение концентрации АМГ в сыворотке крови (AUC = 0,80) с пороговым значением ≤2,57 нг/мл (чувствительность — 74 % и специфичность — 75 %) и КАФ (AUC = 0,90) с пороговым значением ≤10 фолликулов (чувствительность — 80 % и специфичность — 94 %) относительно развития субоптимального ответа на КОС. В некоторых сообщениях также встречались указания на предиктивную роль АМГ и КАФ, но, в отличие от результатов, полученных в настоящем исследовании, авторы уделяли основное внимание прогнозируемому риску развития слабого ответа или гиперстимуляции [11–13]. В соответствии с полученными нами данными дозы (эффективная, средняя и суммарная) препаратов рФСГ/чМГ для КОС достоверно коррелируют с показателями резерва яичников (концентрация АМГ в сыворотке крови и КАФ) и возрастом пациенток. При этом низкий овариальный резерва у пациенток с субоптимальный ответом на КОС определяет достоверное повышение потребности в препаратах ФСГ для получения одного ооцита. Очевидно, возраст и показатели овариального резерва пациенток могут ориентировать клиницистов и на персонализированный выбор оптимальной дозы препаратов рФСГ/чМГ, позволяющей получить достаточное количество ооцитов. Наряду с показателем сниженного овариального резерва у пациенток с субоптимальным ответом выявлено значительное снижение базальной концентрации ЛГ в сыворотке крови, что согласуется с сообщениями в литературе об отрицательной корреляции между концентрацией ЛГ в сыворотке крови и прогнозируемым высоким риском субоптимального ответа яичников на КОС [6].

Несмотря на перенос значительно большего количества эмбрионов, эффективность программ ЭКО/ИКСИ у пациенток с субоптимальным ответом на КОС была достоверно ниже, чем у женщин с нормальным ответом. Так, частота наступления клинической беременности составила 27,2 % vs. 41,7 % соответственно (p < 0,01). Эти показатели у пациенток с субоптимальным ответом на КОС прежде всего следует объяснить неадекватным количеством полученных и зрелых ооцитов, двупронуклеарных зигот и развившихся в последующем эмбрионов хорошего качества. Вместе с тем необходимо учитывать, что хронические воспалительные заболевания матки и придатков, в том числе последствия искусственного и самопроизвольного аборта, которые чаще встречались в анамнезе у женщин с субоптимальным ответом, также отрицательно влияют на результативность программ ЭКО/ИКСИ. Известно, что длительный хронический воспалительный процесс изменяет рецептивность и имплантационную активность эндометрия. Более того, воспалительные медиаторы и цитокины могут оказывать непосредственный негативный эффект на эмбрионы в процессе имплантации, что, безусловно, может вызвать снижение частоты наступления беременности у женщин с субоптимальным ответом, у которых исходно ограничено количество эмбрионов хорошего качества [14, 15].

Среди факторов отрицательного влияния на результативность программ ЭКО/ИКСИ у женщин с субоптимальным ответом необходимо рассматривать и высокую базальную концентрацию пролактина в сыворотке крови, и продолжительность бесплодия. При оценке роли сопутствующих органических заболеваний органов малого таза установлено, что у женщин с субоптимальным ответом на КОС миома матки является дополнительным фактором, приводящим к снижению частоты наступления клинической беременности. Нельзя не согласиться с мнением, что у женщин с ограниченным количеством эмбрионов хорошего качества перед переносом миома матки независимо от типа локализации миоматозного узла может отрицательно сказаться на процессе имплантации и пролонгировании беременности за счет различных ассоциированных факторов: деформации миометрия и полости матки, изменения структуры эндометрия и миометрия, изменения соотношения между прогестероновыми и эстрогеновыми рецепторами в зоне миомы и прилегающего эндометрия [16–18].

Заключение

У женщин с субоптимальным ответом на КОС результативность программ ЭКО/ИКСИ по сравнению с женщинами, имеющими нормальный ответ, достоверно снижена. К предикторам, определяющим персонализированный риск субоптимального ответа, следует отнести концентрацию АМГ в сыворотке крови и КАФ. Миому матки у пациенток с субоптимальным ответом правомерно рассматривать как фактор, способствующий снижению эффективности протоколов ЭКО/ИКСИ.

Об авторах

Нгуен Конг Туан

Санкт-Петербургский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: dr.tuan99999@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4665-9025

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Ляиля Харрясовна Джемлиханова

Санкт-Петербургский государственный университет; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: dzhemlikhanova_l@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6842-4430
SPIN-код: 1691-6559

канд. мед. наук, доцент

Россия, Санкт-Петербург

Манижа Раджабовна Махмадалиева

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: 2563737@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9578-8931
Россия, Санкт-Петербург

Игорь Юрьевич Коган

Санкт-Петербургский государственный университет; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: ikogan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900
SPIN-код: 6572-6450
Scopus Author ID: 56895765600

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН

Россия, Санкт-Петербург

Дарико Александровна Ниаури

Санкт-Петербургский государственный университет; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: d.niauri@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1556-248X
SPIN-код: 4384-9785

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Инна Отаровна Крихели

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: ikrikhely@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5439-1727
SPIN-код: 7356-6189

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Ксения Владимировна Объедкова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: obedkova_ks@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2056-7907

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Галина Хачиковна Сафарян

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: Galasaf07@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5988-323X

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Дмитриевна Мекина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-0813-5845
SPIN-код: 4682-8590

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Елена Александровна Лесик

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: lesike@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1611-6318

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Мария Алексеевна Ищук

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: mashamazilina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4443-4287
Россия, Санкт-Петербург

Александр Мкртичевич Гзгзян

Санкт-Петербургский государственный университет; Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: agzgzyan@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3917-9493
SPIN-код: 6412-4801

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы