Нарушение роста и развития плода у беременных при табакокурении

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

По данным литературы, наиболее изученной патологией плода при курении беременной является низкая масса тела ребенка при рождении [1–5]. При нарушении физического развития в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) диагностируют замедленный рост и недостаточность питания плода (P05).

P05.0 «Маловесный» для гестационного возраста плод. Обычно относится к состоянию, когда масса тела меньше, а длина тела больше 10-го перцентиля для гестационного возраста. «Маловесный» для рассчитанного срока.

P05.1 Малый размер плода для гестационного возраста. Обычно относится к состоянию, когда масса и длина тела меньше 10-го перцентиля для гестационного возраста. Маленький для рассчитанного срока плод.

P05.9 Замедленный рост плода неуточненный. Задержка роста (длины) плода БДУ (без других указаний).

По мнению A. Suhag и V. Berghella (2013), задержку развития плода (ЗРП) устанавливают, когда предполагаемая масса плода, рассчитанная путем биометрических измерений, менее 10-го перцентиля для гестационного возраста, то есть отправной точкой в оценке развития плода является его предполагаемая масса [6]. В клинических рекомендациях по акушерству и гинекологии [7] принят термин «синдром задержки роста плода», если его предполагаемая масса менее 10-го перцентиля для срока беременности. Эта группа неоднородна. Согласно Clinical practice guideline “Fetal growth restriction” (2014) выделяют группу плодов с задержкой развития при предполагаемой массе плода менее 10-го перцентиля и разделяют ее на две подгруппы: маловесные к сроку гестационного возраста (МГВ) — при нормальном количестве околоплодных вод и нормальных показателях допплерометрии в артериях пуповины и с внутриутробной задержкой развития (ЗВУР) — при маловодии и/или патологических показателях допплерометрии в артерии пуповины или при предполагаемой массе плода меньше 5-го перцентиля [8]. Эту терминологию поддерживают целый ряд исследователей [6, 9, 10]. По данным Anju Suhag и Vincenzo Berghella (2013), популяция МГВ представлена в 40 % случаев конституционально маленькими плодами, в 20 % с генетическими заболеваниями или токсическими воздействиями (в том числе курение матери) и в 40 % случаев с нарушениями фетоплацентарного кровотока или маловодия, что позволяет этой группе плодов с предполагаемой массой в значениях 5–10-й перцентиль поставить диагноз ЗВУР [6].

Плоды с ЗРП разделяют на две группы:

1. с симметричной задержкой развития — пропорциональной задержкой фетометрических показателей плода, параметрами окружности живота (ОЖ) и окружности головы (ОГ) менее 5-го перцентиля; развивается в конце I — начале II триместра беременности;
2. с асимметричной задержкой развития — диспропорциональными нарушениями фетометрических показателей, дефицитом роста ОЖ при нормальных показателях ОГ; развивается в III триместре [7, 11–13].

Peter A. Lee и соавт. (2003) предлагают разделять МГВ плоды на три группы: 1) малые к сроку гестации по весу (массе); 2) малые к сроку гестации по длине; 3) малые к сроку гестации по длине и массе [4]. В рубрике МКБ-10 Р05.9 «Замедленный рост и недостаток питания плода» предусмотрено изменение только одного антропометрического показателя — длины новорожденного. Мы считаем необходимым выделять группу плодов с задержкой роста костей у курящих беременных.

Цель — выявить нарушения роста и развития плода у курящих беременных в сроке 30–34 недели гестации при третьем ультразвуковом (УЗ) скрининге.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обследованы беременные, наблюдавшиеся в ФГБУЗ СМКЦ им. Н.А. Семашко ФМБА России, при прохождении УЗ-скрининга беременных. Скрининг беременных проводили согласно Приказу МЗ РФ от 28.12.2000 № 457 с дополнениями из Приказа МЗ РФ от 02.10.2009 № 808н. Осуществлено сплошное обследование беременных с проведением трех ультразвуковых скринингов. Третий скрининг выполнен 1048 беременным.

При использовании критериев включения и невключения сформирована когорта для обследования — 120 человек. В первую группу вошли некурящие беременные (40 человек), во вторую — с табачной зависимостью по тесту Фагерстрема «курящие беременные» (80 человек). Поскольку «окно уязвимости» для экспозиции табачного дыма приходится на пре- и периимплантационный период [14], сравнение показателей развития плода в группе курящих беременных проводили в двух подгруппах: 2а — курящие только в I триместре (эмбриональный период) и 2б — курящие всю беременность. Все беременные подписали информированное согласие пациента. Тип исследования — поперечное.

Критерии соответствия

Критерии включения в исследование: одноплодная беременность, головное предлежание плода, наличие или отсутствие курения во время беременности, добровольное согласие беременной на обследование.

Критерии невключения: злоупотребление алкоголем, психоактивными веществами, тяжелая экстрагенитальная патология, экстракорпоральное оплодотворение, отказ от участия в исследовании.

Описание медицинского вмешательства

У всех беременных обследованных групп срок беременности рассчитывали от первого дня последней менструации и соотносили со сроком беременности, установленным на первом УЗ-скрининге. Заполняли протокол скрининга УЗ-исследования согласно Приказу МЗ РФ от 28.12.2000 № 457 [15]. Значения измеряемых параметров соотносили с биометрическими диаграммами и таблицами E. Merz [11] в соответствии с гестационным сроком, с указанием значений в интервале 5–95-й перцентиль как нормальных, ниже 5-го перцентиля — низких, выше 95-го перцентиля — высоких. В силу того что в неонатологии низкой массу новорожденного считают менее 10-го перцентиля для гестационного возраста, значение предполагаемой массы плода менее 10-го перцентиля расценивали как низкое [11].

Основной исход исследования

Проведена оценка антропометрических данных новорожденных обследованных групп.

Статистический анализ

Статистический анализ данных выполнен с использованием пакета статистических программ SPSS 22.0 для Windows. Количественные признаки представлены в виде медианы (Ме) и первого и третьего квартилей (Q₁; Q₃). Количественные различия между группами были оценены по непараметрическому критерию Манна – Уитни; критерий ÷² Пирсона применяли в случае поиска взаимосвязи между двумя номинальными переменными. Уровень критической статистической значимости составил р ≤ 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При помощи компьютерной программы рассчитана предполагаемая масса плода по формуле: Log10W = = –1,7492 + 0,166 ∙ БПД + 0,046 ∙ ОЖ – 2,646 (ОЖ ∙ БПД)/1000 (см, кг) [16] и проанализированы фетометрические показатели плода (табл. 1).

 

Таблица 1. Фетометрические показатели плода в группах некурящих и курящих беременных

Показатель	Беременные, абсолютное число (%)		р-уровень
	первая группа, n = 40	вторая группа, n = 80
Бипариетальный размер: – норма – низкий – выше нормы	33 (82,5) 7 (17,5) 0 (0,0)	46 (57,5) 34 (42,5) 0 (0,0)	0,006
Лобно-затылочный размер: – норма – низкий – выше нормы	36 (90,0) 2 (5,0) 2 (5,0)	70 (87,5) 9 (11,2) 1 (1,3)	0,265
Окружность головы: – норма – низкий – выше нормы	32 (80,0) 8 (20,0) 0 (0,0)	40 (50,0) 40 (50,0) 0 (0,0)	0,002
Окружность живота: – норма – низкий – выше нормы	32 (80,0) 1 (2,5) 7 (17,5)	71 (88,8) 5 (6,2) 4 (5,0)	0,063
Бедренная кость: – норма – низкий – выше нормы	39 (97,5) 1 (2,5) 0 (0,0)	64 (80,0) 16 (20,0) 0 (0,0)	0,010
Кости голени: – норма – низкий – выше нормы	39 (97,5) 0 (0,0) 1 (2,5)	71 (88,8) 9 (11,2) 0 (0,0)	0,035
Плечо: – норма – низкий – выше нормы	40 (100,0) 0 (0,0) 0 (0,0)	67 (83,8) 13 (16,2) 0 (0,0)	0,004
Предплечье: – норма – низкий – выше нормы	40 (100,0) 0 (0,0) 0 (00,0)	76 (95,0) 4 (5,0) 0 (0,0)	0,300

Примечание: р рассчитывали с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона.

 

Достоверная разница в группах курящих и некурящих беременных выявлена у плодов по показателям бипариетального размера головы, ОГ, длины бедренных костей, длины костей голени, длины костей плеча. Нарушения фетометрии могут быть связаны с ЗРП. Поскольку третий скрининг проводят в 30–34 недели беременности, определена предполагаемая масса плода в группах курящих и некурящих беременных в соответствии с гестационным возрастом (табл. 2).

 

Таблица 2. Предполагаемая масса плода в группах некурящих и курящих беременных

Масса плода	Беременные, абсолютное число (%)		р-уровень
	первая группа, n = 40	вторая группа, n = 80
Норма Низкая Выше нормы	36 (90,0) 0 (0,0) 4 (10,0)	70 (87,5) 10 (12,5) 0 (0,0)	0,001

Примечание: р рассчитывали с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона.

 

Значения массы плодов более 95-го перцентиля к сроку гестации зарегистрированы только в группе некурящих беременных. Предполагаемая масса плода менее 10-го перцентиля к сроку гестации зафиксирована только в группе курящих беременных (р = 0,001). У этих 10 плодов исходя из низкой массы в сочетании с низкими показателями роста костей плода был установлен малый размер плода к сроку гестации.

Проведена сравнительная оценка массы плодов в группах женщин, отказавшихся от курения в I триместре, и курящих на протяжении всей беременности. Данные представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Предполагаемая масса плода в группах женщин, отказавшихся от курения в первом триместре, и курящих на протяжении всей беременности

Масса плода	Беременные, абсолютное число (%)		р-уровень
	подгруппа 2а, n = 40	подгруппа 2б, n = 40
Норма Низкая	36 (90,0) 4 (10,0)	34 (85,0) 6 (15,0)	0,499

Примечание: р рассчитывали с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона.

 

Масса плодов ниже 10-го перцентиля к сроку гестации встречалась практически с одинаковой частотой в двух подгруппах. Это подтверждает раннее формирование нарушения развития плода по симметричному типу [7, 11].

Изучены основные фетометрические показатели у плодов с отсутствием задержки роста трубчатых костей плода для выяснения роли токсического действия продуктов табачного дыма на отдельные фетометрические показатели. Результаты представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Фетометрические показатели у плодов с отсутствием признаков задержки роста костей в группах некурящих и курящих беременных

Показатель	Нет признаков задержки роста костей по данным ультразвукового исследования, абсолютное число (%)
	некурящие, n = 35	курящие, n = 47	р-уровень
Бипариетальный размер: – норма – низкий	32 (91,4) 3 (8,6)	38 (80,9) 9 (19,1)	0,180
Лобно-затылочный размер: – норма – низкий – выше нормы	33 (94,3) 0 (0,0 2 (5,7)	45 (95,8) 1 (2,1) 1 (2,1)	0,483
Окружность головы: – норма – низкий	32 (91,4) 3 (8,6)	33 (70,2) 14 (29,8)	0,027
Окружность живота: – норма – низкий – выше нормы	28 (80,0) 0 (0,0) 7 (20,0)	43 (91,5) 0 (0,0) 4 (8,5)	0,191

Примечание: р рассчитывали с помощью критерия Хи-квадрат Пирсона.

 

Как следует из табл. 4, при отсутствии признаков задержки роста костей плода в группе курящих беременных у плодов достоверно чаще регистрировали низкие показатели ОГ (менее 5-го перцентиля), что соответствует данным Mikael Ekblad и соавт. (2013), продемонстрировавшим динамическое снижение темпов роста ОГ плода при курении во время беременности [10].

Проведена оценка антропометрических показателей новорожденных при срочных родах в обследуемых группах (табл. 5).

 

Таблица 5. Антропометрические показатели новорожденных у некурящих и курящих женщин при срочных родах

Признак	Женщины, Me (Q1; Q3)		р-уровень
	первая группа, n = 38	вторая группа, n = 75
Масса, г	3500 (3327,5; 3990)	3390 (3080; 3598)	0,087
Длина, см	53,0 (51,3; 54,0)	51,5 (50,0; 53,0)	0,040

Примечание: р рассчитывали с помощью критерия Манна – Уитни.

 

Согласно данным табл. 5 медиана массы доношенных новорожденных у курящих беременных на 110 г ниже, чем у некурящих, но различия недостоверны. Длина доношенных новорожденных у курящих беременных достоверно меньше (p = 0,040), что соответствует литературным данным [12].

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты нашего исследования показали, что нарушения роста и развития плода в сроке 30–34 недели гестации у курящих беременных в основном проявляются низкой предполагаемой массой плода к сроку гестации, низкими значениями длины трубчатых костей к сроку гестации и низкими значениями ОГ к сроку гестации. Многие исследователи сходятся во мнении, что курение во время беременности значительно повышает сопротивляемость плацентарного кровотока, что приводит к ограничению роста плода [17, 18]. Можно предположить, что ограничение роста плода является результатом влияния никотина, который вызывает спазм сосудов. Однако B.V. Sastry считает, что ограничению роста плода способствует снижение трансплацентарного переноса аминокислот, так как никотин блокирует холинергические рецепторы и нарушает транспорт аминокислот к плоду [19].

Низкая предполагаемая масса плода к сроку гестации выявлена у 10 курящих беременных: 4 женщины отказались от курения в I триместре беременности, 6 — курили всю беременность. Слабая степень табачной зависимости (по тесту Фагерстрема) отмечена у девяти беременных, и только у одной наблюдалась сильная степень табачной зависимости. Все беременные указали, что выкуривают 10 сигарет и менее за сутки. V.W. Jaddoe и соавт. показали, что при сравнении групп беременных, отказавшихся от курения в I триместре и продолжавших курить 10 сигарет в день, отсутствует статистически значимая разница риска низкого веса у ребенка при рождении, что соответствует нашим данным [20].

У трех курящих беременных предполагаемая масса плода была ниже 5-го перцентиля, что является критерием ЗВУР. У семи курящих беременных значения предполагаемой массы плода попали в интервал 5–10-й перцентиль, что послужило основанием для включения их в группу ЗРП. Из этих семи плодов у 3 нарушен фетоплацентарный кровоток, что позволяет поставить им диагноз ЗВУР. У 4 нарушения при допплеровском исследовании и признаки маловодия отсутствовали, но, так как беременные находились в популяции с высоким риском (курение), это может свидетельствовать о токсическом влиянии продуктов табачного дыма на плод с формированием МГВ плодов [10, 21, 22]. Именно в этой группе обнаружен ВПР плода — агенезия левой почки. Таким образом, в группе плодов с ЗРП у 6 диагностирована ЗВУР, в связи с чем необходимо динамическое наблюдение для прогнозирования времени родоразрешения, а у 4 — МГВ как следствие токсического воздействия продуктов табачного дыма, по поводу чего следует в динамике исследовать кривые массы и роста плода [11, 23, 24].

В экспериментальном исследовании Е. Esposito и соавт. (2008) беременных мышей подвергали воздействию сигаретного дыма в течение трех различных периодов развития: пре-/периимплантационный период гестации, после имплантации в период гестации и во время всего периода беременности. Внутриутробное воздействие сигаретного дыма в пре-/периимплатационный период мышиной беременности ингибирует рост плода и приводит к статистически значимому снижению веса при доношенной беременности. В то время как воздействие сигаретного дыма в постимплантационный период внутриутробного развития вызывает уменьшение копчико-теменного размера плода и не оказывает статистически значимого влияния на массу плода. В отличие от показателей массы, копчико-теменной размер в равной степени уменьшался вне зависимости от периода воздействия табачного дыма. Возможно, что внутриутробное воздействие табачного дыма индуцирует задержку внутриутробного остеогенеза, которая способствует задержке внутриутробного роста (длины) плода. Независимо от периода воздействия табачного дыма выявлены незначительные дефекты окостенения. В нашем исследовании у 16 плодов курящих беременных обнаружено отставание роста бедренных костей (длина менее 5-го перцентиля), у 6 из них отмечено нарушение роста бедренных костей при предполагаемой массе плода в значениях более 10-го перцентиля, у 3 — отставание роста бедренных костей сочеталось с отставанием роста плечевых костей (длина менее 5-го перцентиля). Поскольку отставание роста костей у этих 6 плодов не сопровождалось низкой предполагаемой массой плода, вероятна изолированная задержка роста костей плода. N. Prabhu и соавт. (2010) показали линейную зависимость «доза – ответ» между воздействием табачного дыма в I триместре и замедленным ростом бедренной кости во II триместре беременности.

P. Mukhopadhyay и соавт. (2010) показали значительные изменения в экспрессии генов тканей мозга у мышей, подвергавшихся воздействию табачного дыма. Табачный дым влиял на изменение экспрессии ряда генов, регулирующих ключевые процессы в гиппокампе, такие как синаптическая функция, аксональный контроль, нейрогенез, апоптоз. В отсутствие малой массы и длины к сроку гестации наблюдались существенные изменения в экспрессии генов, ассоциированных с развитием и функцией гиппокампа [25]. Эти данные согласуются с результатами других исследований, демонстрирующих изменения в развитии мозга плода после пренатального воздействия табака даже в отсутствие низкого веса к сроку гестации [26]. В нашем исследовании у всех плодов с низкой предполагаемой массой значения ОГ были меньше 5-го перцентиля. Небольшие показатели размеров ОГ сочетаются с небольшими показателями размера костей и живота и свидетельствуют о симметричном типе задержки развития плода, что сочетается у 9 плодов с нормальным соотношением ОЖ/ОГ. У одного плода, мать которого курила всю беременность, при допплерометрии выявлены соотношения ОЖ/ОГ более 95-го перцентиля, что свидетельствует о риске микроцефалии плода [10, 11].

В группе курящих беременных у 14 плодов без признаков задержки роста костей и предполагаемой массе плода более 10-го перцентиля значения ОГ были менее 5-го перцентиля с отношением ОЖ/ОГ более 95-го перцентиля. Это позволяет заподозрить отставание роста головы плода [7]. Полученные нами данные соответствуют литературным данным: El Marroun и соавт. [27] обнаружили, что курение сигарет у матерей может привести к уменьшению объема мозга, объема коркового серого и белого вещества у детей; S.J. Roza и соавт. показали, что курение во время беременности может негативно влиять на рост головы плода [28].

В настоящее время все больше исследований подтверждают, что курение во время беременности является причиной повреждения плода, молекулярный механизм которого остается неясным [25, 29]. В ряде научных работ приведены доказательства, что это связано с аберрантными эпигенетическими модификациями [30, 31]. В связи с широким использованием табака и вредными последствиями продуктов табачного дыма следует принять меры для создания свободной от табачного дыма среды для беременных. Необходимо информировать о вреде табакокурения во время беременности и мотивировать женщин репродуктивного возраста к отказу от курения на этапе планирования беременности.

ВЫВОДЫ

1. Низкая предполагаемая масса плода (менее 10-го перцентиля) к сроку гестации зарегистрирована только в группе курящих беременных (р = 0,001) и в 90,0 % случаев при слабой степени табачной зависимости. Она сопровождалась низкими значениями размеров костей и выявлена у 10,0 % в группе женщин, отказавшихся от курения в I триместре, и у 15,0 % в группе, продолжавших курить на протяжении всей беременности, что подтверждает раннее формирование симметричной задержки развития плода.
2. У курящих беременных в сроке 30–34 нед. достоверно чаще встречались низкие (менее 5-го перцентиля) значения фетометрических показателей, характеризующих рост костей: длины бедренных костей (р = 0,01), длины костей голени (р = 0,035), длины костей плеча (р = 0,004), бипариетального размера головы (р = 0,006), ОГ (р = 0,002).
3. При отсутствии признаков задержки роста костей плода и предполагаемой массе плода в пределах 10–95-го перцентиля в группе курящих беременных достоверно чаще (р = 0,027), чем у некурящих, регистрировали низкие показатели ОГ к гестационному возрасту (менее 5-го перцентиля) — в 29,8 % случаев, и именно в этой группе плодов курящих беременных высокие значения отношения ОЖ/ОГ свидетельствуют об отставании роста головы у плода.
4. Данные фетометрии подтверждаются антропометрическими показателями новорожденных при срочных родах, длина доношенных новорожденных у курящих беременных достоверно меньше (p = 0,040).

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках гранта РГНФ № 14-16-29002 «Системный подход к профилактике потребления легальных психоактивных веществ (табака и алкоголя) у беременных женщин».

Этическая экспертиза. Получено разрешение на проведение исследования независимого этического комитета СГМУ от 13.06.2012, № 06/6-12.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Екатерина Михайловна Грызунова

Северный медицинский клинический центр им. Н.А. Семашко

Email: gryzunova.ekaterina@yandex.ru
Россия, Архангельск

Алексей Николаевич Баранов

Северный государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.n.baranov2011@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор

Россия, Архангельск

Андрей Горгоньевич Соловьев

Северный государственный медицинский университет

Email: asoloviev1@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор

Россия, Архангельск

Елена Владимировна Казакевич

Северный медицинский клинический центр им. Н.А. Семашко

Email: secretary@nmcs.ru

д-р мед. наук, профессор

Россия, Архангельск

Галина Николаевна Чумакова

Северный государственный медицинский университет

Email: zelchum-neo@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор

Россия, Архангельск

Лариса Григорьевна Киселева

Северный государственный медицинский университет

Email: kis272@yandex.ru

канд. мед. наук, доцент

Россия, Архангельск

Список литературы

Дополнительные файлы