Метаболомика андрогенов, прогестинов и глюкокортикоидов у женщин с синдромом поликистозных яичников по данным газовой хромато-масс-спектрометрии

Полный текст

Введение

Вопросы диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) являются актуальными для гинекологической эндокринологии. В зависимости от диагностических критериев СПКЯ наблюдается у 10–20 % женщин репродуктивного возраста, на него приходится 70–80 % всех форм синдрома гиперандрогении [1, 2]. Женщины с СПКЯ составляют около половины всех пациенток с эндокринным бесплодием [3]. Средний возраст менархе при СПКЯ не отличается от популяционного (12–13 лет). Заболевание чаще всего начинается в раннем репродуктивном возрасте. У 50 % женщин нарушения менструального цикла отмечаются в период менархе и проявляются опсоменореей, первичной (редко) или вторичной аменореей, дисфункциональными маточными кровотечениями [4, 5]. Следует отметить, что у ряда больных СПКЯ сохраняется овуляторный менструальный цикл и возможно наступление беременности. Бесплодие наблюдается у 70–75 % женщин. Исследования R. Hartet et al. (2015) показали, что бесплодие у пациенток с СПКЯ встречается в 10 раз чаще, чем в общей популяции [6]. У женщин с СПКЯ в позднем репродуктивном периоде нередко развиваются сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, гиперплазия эндометрия [7, 8]. Риск развития рака эндометрия среди пациенток с хронической ановуляцией и СПКЯ в среднем в 3 раза выше, чем у здоровых женщин [9]. Синдром поликистозных яичников представляет мультифакторное заболевание, зависящее от различных эндогенных и экзогенных факторов [10]. Степень гормональных и метаболических нарушений, а также клиническая картина заболевания зависят от фенотипа СПКЯ.

В настоящее время для диагностики СПКЯ используют пересмотренные в 2012 г. критерии Национального института здоровья США (NIH), критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE), принятые в Роттердаме в 2003 г., критерии Общества по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS Society) от 2006 г. Диагноз СПКЯ устанавливают при наличии двух из трех следующих признаков: олиго- или ановуляция, клиническая или биохимическая гиперандрогения или их сочетание, ультразвуковые признаки поликистозной морфологии яичников. В соответствии с данными Международного симпозиума 2007 г. Европейского общества репродукции и эмбриологии человека, Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE) в связи с разнородностью клинической картины выделены четыре основных фенотипа СПКЯ: фенотип А — классический (гиперандрогения, ановуляция, поликистозные яичники), фенотип В — ановуляторный (гиперандрогения, ановуляция), фенотип С — овуляторный (гиперандрогения, поликистозные яичники), фенотип D — неандрогенный (поликистозные яичники, ановуляция) [11–13]. По данным исследований, посвященных изучению распространенности фенотипов СПКЯ у женщин репродуктивного возраста, фенотип А встречается у 44–65 % женщин, фенотип В — у 8–33 %, фенотип С — у 3–29 %, фенотип D — у 23 % [14, 15]. Фенотипы А и B связаны с нарушениями менструального цикла, инсулинорезистентностью, ожирением, дислипидемией и повышенным риском возникновения метаболического синдрома. В исследовании E.M. Neves метаболический синдром выявлен у 71 % с фенотипом А и в 67,4 % у женщин с фенотипом В [16].

Ожирение играет важную роль в патогенезе СПКЯ. Избыточная масса тела и ожирение отмечаются у 22–65 % женщин и являются главными факторами риска метаболических нарушений, развития нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), сахарного диабета 2-го типа, дислипидемии [17, 18]. По данным ряда авторов, НТГ встречается у 30–40 % женщин с СПКЯ, сахарный диабет 2-го типа — у 10 % [19]. В настоящее время жировую ткань рассматривают как важнейший эндокринный орган, продуцирующий стероидные гормоны и вырабатывающий различные биологически активные вещества. В жировой ткани обнаружены следующие ферменты: ароматаза, функция которой заключается в конверсии андрогенов в эстрогены; 5α-редуктаза, превращающая тестоcтерон в более активный андроген дигидротестостерон. Жировая ткань также продуцирует ряд гидроксистероиддегидрогеназ, таких как фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа (11β-ГСДГ) 1-го типа, катализирующий превращение функционально малоактивного кортизона в самый активный глюкокортикоидный гормон кортизол, и фермент 17β-гидроксистероиддегидрогеназа, преобразующий андростендион в тестостерон и эстрон в эстрадиол. При ожирении соотношение эстрона к эстрадиолу меняется в сторону эстрона, что приводит к нарушению нормального функционирования механизма положительной обратной связи, необходимой для овуляции. Стимулирующее влияние ЛГ на яичники обусловливает гиперплазию клеток теки и стромы, повышенный синтез андрогенов. Относительно низкий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) способствует снижению овариальной ароматазы, клетки гранулезы теряют способность ароматизировать андрогены в эстрогены, прежде всего тестостерон в эстрадиол. Это вызывает накопление тестостерона и дефицит эстрадиола, пиковая секреция которого необходима для овуляторного выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и нормальной овуляции [20].

Отсутствие пиковой цикличной секреции эстрадиола приводит к ановуляции. Взаимосвязь ожирения и гиперандрогении опосредована инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Впервые взаимосвязь между нарушением углеводного обмена и гиперандрогенемии была описана в 1921 г. C. Achard и J. Thiers, появился термин «диабет бородатых женщин». G.A. Burgen et al. установили, что женщины с СПКЯ имеют как базальную, так и стимулированную глюкозой гиперинсулинемию, предполагая наличие инсулинорезистентности [21, 22]. Влияние инсулина на яичниковый стероидогенез реализуется как через собственные рецепторы, так и опосредованно, через рецепторы инсулиноподобного фактора роста-1. Инсулин способен стимулировать овариальную ЛГ-зависимую и надпочечниковую АКТГ-зависимую активность цитохрома р450с17α [23]. Инсулин также может подавлять продукцию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), что приводит к повышению уровня свободных андрогенов в крови. По данным ряда авторов, инсулинорезистентность при СПКЯ встречается у 40–70 % больных, причем как у пациенток с ожирением, так и у женщин с нормальной массой тела [24].

Для диагностики различных форм синдрома гиперандрогении бывает недостаточно традиционных тестов, необходимы новые высокоспецифичные и высокочувствительные современные методы диагностики. Особенно это важно для дифференциальной диагностики между СПКЯ и неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников. В последние годы для исследования метаболомики стероидных гормонов используют методы хроматографии. Получены единичные данные по стероидным профилям мочи (СПМ), выполненным с помощью метода газовой хромато-масс-спектрометрии (ГХ-МС) у больных СПКЯ с ожирением: увеличение экскреции с мочой прегненов, метаболитов дегидроэпиандростерона и андростендиона, 5α- и 5β-метаболитов глюкокортикоидов, снижение активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, приводящее к накоплению неактивных глюкокортикоидов [25, 26]. Yuying Deng, Yifei Zhang обследовали 1044 женщины с СПКЯ, из которых 350 были с нормальной массой тела, 312 — с избыточной массой тела и 382 — с ожирением [27]. Сравнительный анализ показал, что у женщин с нормальной массой тела наблюдались признаки недостаточности фермента 21-гидроксилазы в отличие от женщин с избыточной массой тела и ожирением, что подтверждает нарушения стероидогенеза как яичникового, так и надпочечникового генеза у пациенток в различных группах. В исследованиях последних лет представлены диагностические признаки дефекта 21-гидроксилазы, такие как повышение экскреции с мочой 17-ОН-прегненолона (17Р) и его метаболита — прегнантриола (Р3), а также увеличение метаболитов 21-дезоксикортизола: тетрагидро-21-дезоксикортизола (21-deoxy-THF) и 11-охопрегнантриола (11-oxo-P3) у женщин с СПКЯ и ожирением [28].

Материалы и методы

Обследовано 53 женщины репродуктивного возраста с диагнозом СПКЯ. В первую группу были включены 30 женщин в возрасте от 22 до 29 лет (средний возраст — 25 ± 0,4 года) с нормальной массой тела (НМТ) и индексом массы тела (ИМТ) 22,5 ± 0,7 кг/м². Вторую группу составили 23 пациентки с ожирением в возрасте от 25 до 33 лет (средний возраст — 28 ± 0,9 года) с ИМТ от 32,7 до 38,4 кг/м² (средний ИМТ — 35,3 ± 0,4). В группу контроля (ГК) вошли 25 здоровых женщин в возрасте от 23 до 30 лет (средний возраст — 26 ± 0,6 кг/м²) с ИМТ от 21–24 кг/м² (средний ИМТ — 22 ± 0,8 кг/м²) без клинических и лабораторных признаков гиперандрогении. Диагноз СПКЯ устанавливали при наличии двух из трех следующих признаков: олиго-, ановуляция, клиническая или биохимическая гиперандрогения, ультразвуковые признаки поликистозной морфологии яичников. Методами иммуноанализа определяли в сыворотке крови уровни ЛГ, ФСГ, свободного тестостерона (св.T), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и ГСПГ. Проводили пробу на толерантность к глюкозе с определением уровней глюкозы и инсулина (ИНС) в сыворотке крови натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы. Методом ГХ-МС с оптимизацией регламента пробоподготовки исследовали СПМ. Выбран вариант жидкостной экстракции, установлены оптимальные количества дериватизирующих агентов (метоксиамина и триметилсилилимидазола) и подобраны условия хроматографического анализа [41]. Всего идентифицировано 69 стероидов. СПМ получены на газовом хромато-масс-спектрометре SHIMADZU GCMS–QP2020. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программной системы STATISTICA for WINDOWS (версия 10). Основные количественные характеристики больных представлены в виде медианы (Me), 25-го перцентиля и 75-го перцентиля (Q₂₅–Q₇₅). Для сравнения результатов, полученных в исследуемых группах, применяли непараметрический критерий Манна – Уитни. Статистически значимым считали критерий достоверности (р) <0,05.

Результаты исследования

У всех обследованных больных СПКЯ были повышены уровни ЛГ, 17-ОНП и св.Т, снижен уровень ГСПГ в сыворотке крови, повышено соотношение ЛГ/ФСГ в сравнении с показателями в ГК. Следует отметить, что уровень св.Т был выше, а уровни 17-ОНП и ГСПГ были ниже у больных СПКЯ с ожирением в сравнении с больными СПКЯ с НМТ. Уровни ЛГ, ФСГ в сыворотке крови и соотношение ЛГ/ФСГ не отличались в группах больных СПКЯ с НМТ и ожирением (р > 0,05). У пациентов с СПКЯ и ожирением выявлено увеличение уровней ИНС натощак и после пробы на толерантность к глюкозе в сравнении с показателями в ГК и показателями больных СПКЯ с НМТ (табл. 1). Получены отрицательные корреляционные связи ГСПГ с уровнями ИНС-1 и ИНС-2.

 

Таблица 1 / Table 1

Содержание гормонов в сыворотке крови у больных синдромом поликистозных яичников с нормальным весом и ожирением по данным методов иммуноанализа

Serum hormone levels in normal weight and obese patients with polycystic ovary syndrome (data obtained using immunoassay)

Показатель	Ме (Q25–Q75)
	группа контроля n = 25	пациенты с СПКЯ с ИМТ <25 кг/м2 n = 30	пациенты с СПКЯ с ИМТ >30 кг/м2 n = 23
Лютеинизирующий гормон, МЕ/л	5,6 (4,8–7,3)	9,0 (5,2–12,7) p = 0,004	9,7 (6,1–17,5) p = 0,009
Фолликулостимулирующий гормон, МЕ/л	5,8 (3,6–6,4)	6,1 (4,6–7,1)	5,8 (5,4–7,0)
Соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон	1,1 (0,9–1,3)	1,4 (1,1–2,3) p = 0,02	1,7 (1,0–2,9) p = 0,04
17-Гидроксипрогестерон, нг/мл	0,7 (0,4–0,8)	2,2 (1,9–3,3) p < 0,0001	1,2 (0,8–1,4) p = 0,003
Свободный тестостерон, пг/мл	1,0 (0,7–2,0)	4,3 (2,8–8,0) p < 0,0001	7,2 (2,6–14,8) p < 0,0001
Инсулин натощак, мкЕд/мл	5,5 (4,0–7,5)	5,1 (4,8–7,1)	15,5 (14,9–25) p = 0,0005
Инсулин после ПТГ, мкЕд/мл	13,5 (9,9–15,0)	22,6 (17,6–32,5)	75,2 (72,3–146) p < 0,0001
Глобулин, связывающий половые гормоны, нмоль/л	66 (50–86)	40 (31–64) p = 0,003	19 (14–23) p < 0,0001

Примечание: р — достоверность различий показателей пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) по сравнению с группой контроля (ГК); ИМТ — индекс массы тела; ПТГ — проба на толерантность к глюкозе.

 

По данным ГХ-МС у больных СПКЯ с НМТ выявлено увеличение экскреции с мочой дегидроэпиандростерона (DHEA), метаболитов DHEA-17β (dA2-17β), 16β-ОН-DHEA, андростентриола (dA3) и метаболитов андростендиона: андростерона (An), этиохоланолона (Et), 11-ОН-An в сравнении с показателями в ГК (рис. 1). У пациентов с СПКЯ и ожирением в сравнении с пациентами из ГК была увеличена экскреция с мочой Аn, dA2-17β и 16-охо-dA2.

 

Рис. 1. Экскреция с мочой андрогенов у пациентов с синдромом поликистозных яичников с нормальным весом и ожирением по данным газовой хромато-масс-спектрометрии: СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ИМТ — индекс массы тела; An — андростерон; Et — этиохоланолон; DHEA — дегидроэпиандростерон; dA2 — андростендиол; dA3 — андростентриол

Fig. 1. Urinary excretion of androgens in normal weight and obese patients with polycystic ovary syndrome (data obtained using gas chromatography-mass spectrometry). PCOS, polycystic ovary syndrome; BMI, body mass index; An, androsterone; Et, etiocholanolone; DHEA, dehydroepiandrosterone; dA2, androstenediol; dA3, androstenetriol

 

У всех пациентов с СПКЯ была увеличена экскреция с мочой тетрагидрокортизона (ТНЕ) (рис. 2), снижено соотношение тетрагидрокортизола (ТНF) к ТНЕ (табл. 2). Соотношение (THF+5α-THF+α-сortol+β-сortol)/ (THE+5α-THE+α-cortolon+β-cortolon) было уменьшено только у пациентов с СПКЯ и ожирением (см. табл. 2). Полученные данные указывают на снижение активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа, что приводит к увеличению экскреции с мочой неактивных глюкокортикоидов.

 

Рис. 2. Экскреция с мочой тетрагидрометаболитов глюкокортикоидов у пациентов с синдромом поликистозных яичников с нормальным весом и ожирением по данным газовой хромато-масс-спектрометрии: СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ИМТ — индекс массы тела; ТНS — тетрагидро-11-дезоксикортизол; ТНЕ — тетрагидрокортизон; ТНВ — тетрагидрокортикостерон

Fig. 2. Urinary excretion of glucocorticoid tetrahydro metabolites in normal weight and obese patients with polycystic ovary syndrome (data obtained using gas chromatography-mass spectrometry). PCOS, polycystic ovary syndrome; BMI, body mass index; THS, tetrahydro-11-deoxycortisol; THE, tetrahydrocortisone; ТНВ, tetrahydrocorticosterone

 

Таблица 2 / Table 2

Нарушения метаболизма стероидов у пациентов с синдромом поликистозных яичников с нормальным весом и ожирением по данным газовой хромато-масс-спектрометрии

Impaired steroid metabolism in normal weight and obese patients with polycystic ovary syndrome (data obtained using gas chromatography-mass spectrometry)

Соотношения продукт – субстрат	Me (Q25–Q75)
	группа контроля n = 25	пациенты с СПКЯ с ИМТ<25 кг/м2 n = 30	пациенты с СПКЯ с ИМТ >30 кг/м2 n = 23
Признаки активности 21-гидроксилазы
(THE+THF+allo-THF)/P3	5,3 (3,6–7,4)	2,3 (1,3–2,9)***	4,7 (3,5–7,4)
(THE+THF+allo-THF)/11-oxo-P3	162 (129–203)	79 (39–204)*	306 (159–1190)
(THE+THF+allo-THF)/17Р	29,6 (12,4–59,1)	10,9 (6,4–14,9)*	18,5 (14,7–37,5)
Признаки активности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
(THE+THF+allo-THF)/DHEA	17,7 (14,5–34,8)	4,9 (2,9–17,0)**	12,4 (5,6–27,9)
(THE+THF+5α-THF)/dP3	10,9 (8,5–13,1)	6,7 (5,1–8,8)*	11,8 (7,7–16,6)
Признаки активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы
(5β-THF+5α-THF+кортолы)/(5β-THE+5α-THE+кортолоны)	0,51 (0,47–0,60)	0,47 (0,32–0,56)	0,44 (0,30–0,56)*
5β-THF/5β-THE	0,36 (0,34–0,45)	0,28 (0,23–0,35)**	0,29 (0,22–0,35)*
Признаки активности 5α-редуктазы
An/Et	1,1 (0,7–1,3)	1,0 (0,7–1,3)	1,5 (1,4–2,4)**
11-ОН-An/11-ОН-Et	1,4 (1,2–1,5)	2,1 (1,3–3,3)*	4,5 (1,6–6,7)**
5α-ТНF/5β-ТНF	0,7 (0,5–1,0)	1,1 (0,9–1,6)**	1,3 (1,1–1,6)**
5α-ТНВ/5β-ТНВ	1,0 (0,7–1,5)	2,2 (1,6–3,3)**	1,8 (1,5–2,7)*

Примечание: * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,0001 — достоверность различий по сравнению с группой контроля. ТНЕ — тетрагидрокортизон; ТНF — тетрагидрокортизол; ТНВ — тетрагидрокортикостерон; Р3 — прегнантриол; 17Р — 17-гидроксипрегнанолон; DHEA — дегидроэпиандростерон; dP3 — прегнентриол; dP2 — прегнендиол; An — андростерон; Et — этиохоланолон; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ИМТ — индекс массы тела.

 

У больных СПКЯ с НМТ была увеличена экскреция с мочой метаболитов 17-ОН-прогестерона: 17Р, Р3, 11-охо-Р3, 5-ен-прегненов — dP2, 16-ОН-dP2, dP3 в сравнении с показателями в ГК (рис. 3). Выявлены признаки снижения активности 21-гидроксилазы: уменьшение соотношений (THF+5α-THF+ТНЕ)/Р3, (THF+5α-THF+ТНЕ)/11-охо-Р3 и (THF+5α-THF+ТНЕ)/17Р в сравнении с данными в ГК. Экскреция с мочой 11-охо-Р3 была выше, а соотношения (THF+allo-THF+ТНЕ)/11-охо-Р3 и (THF+allo-THF+ТНЕ)/Р3 ниже у больных СПКЯ с НМТ в сравнении с показателями больных СПКЯ с ожирением (см. табл. 2). Уменьшение соотношений (THF+5α-THF+ТНЕ)/DHEA и (THF+5α-THF+ТНЕ)/dP3 может указывать на снижение активности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы. У пациентов с СПКЯ и ожирением данные показатели не отличались от показателей в ГК (см. табл. 2).

 

Рис. 3. Экскреция с мочой метаболитов 17-гидроксипрогестерона и 5-еne-прегненов у пациентов с синдромом поликистозных яичников с нормальным весом и ожирением по данным газовой хромато-масс-спектрометрии: СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ИМТ — индекс массы тела; 17Р — 17-гидроксипрегнанолон; Р3 — прегнантриол; Р2 — прегнандиол; dP2 — прегнендиол; dP3 — прегнентриол

Fig. 3. Urinary excretion of 17-hydroxyprogesterone metabolites and 5-ene-pregnenes in normal weight and obese patients with polycystic ovary syndrome (data obtained using gas chromatography-mass spectrometry). PCOS, polycystic ovary syndrome; BMI, body mass index; 17P, 17-hydroxypregnenolone; P3, pregnanetriol; P2, pregnanediol; dP2, pregnenediol; dP3, pregnenetriol

 

У всех больных СПКЯ обнаружено повышение соотношений 11-ОН-An/11-ОН-Et, 5α-ТНВ/5β-ТНВ и 5α-THF/5β-THF в сравнении с показателями в ГК, что свидетельствует об увеличении активности 5α-редуктазы. Соотношение An/Et было увеличено только у пациентов с СПКЯ и ожирением в сравнении с пациентами из ГК и пациентами с СПКЯ и нормальным весом, что указывает на большую активность 5α-редуктазы у пациентов с СПКЯ и ожирением (см. табл. 2). У больных СПКЯ и ожирением гирсутизм легкой и средней степеней тяжести наблюдался у 12 женщин (52,2 %), акне легкой и средней степеней отмечено у 5 женщин (21,7 %). У пациентов с СПКЯ и нормальным весом гирсутизм легкой степени выявлен у 9 человек (30 %), акне легкой степени зарегистрированы у 8 человек (26,7 %). У пациентов с СПКЯ и ожирением наблюдались более выраженные признаки андрогенной дермопатии, что подтверждает большую активность фермента 5α-редуктазы у данной группы больных.

Обсуждение результатов

Синдром поликистозных яичников — гетерогенное заболевание с многофакторной этиологией, характеризующееся различными клиническими, эндокринными и метаболическими нарушениями. Он занимает ведущее место в структуре гиперандрогении у женщин, становится частой причиной нарушений менструального цикла, хронической ановуляции, бесплодия [29]. Несмотря на то что яичники служат основным источником выработки андрогенов при синдроме СПКЯ, у 20–30 % пациентов повышены уровни надпочечниковых андрогенов, таких как дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат [30]. У более половины пациенток с СПКЯ повышен уровень 17-ОНП, являющийся маркером нарушения надпочечникового стероидогенеза при врожденной дисфункции коры надпочечников. Установлено, что у большого количества женщин с СПКЯ отмечается смешанный характер избыточной выработки андрогенов. Результаты исследования СПМ методом ГХ-МС позволяют изучить метаболомику стероидных гормонов и выявить отличия в их метаболизме при разных формах СПКЯ.

При анализе полученных результатов мы выявили, что у пациентов с СПКЯ и нормальной массой тела увеличена экскреция с мочой метаболитов андростендиона, DHEA, 17-ОНП, 5-ен-прегненов, отмечались признаки недостаточности 21-гидроксилазы. У больных СПКЯ с ожирением была повышена экскреция с мочой метаболитов DHEA и одного метаболита An.

Одним из важнейших ферментов стероидогенеза является фермент 3β-гидроксистероиддегидрогеназа, который необходим для превращения Δ5-стероидов (прегненолона, 17-гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона) в соответствующие им Δ4-стероиды (прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и андростендион). В нашем исследовании по данным ГХ-МС у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела установлено увеличение экскреции с мочой дегидроэпиандростерона и прегнентриола, снижение соотношений суммы тетрагидропроизводных кортизола и кортизона к данным стероидам в сравнении с показателями в ГК, что свидетельствует о недостаточности 3β-гидроксистероиддегидрогеназы. Наши данные совпадают с данными ряда авторов [31].

В результате влияния избытка андрогенов у женщин могут наблюдаться различные по степени выраженности клинические проявления, такие как акне, гирсутизм, алопеция. За проявления адрогенной дермопатии отвечает фермент 5α-редуктаза, превращающий тестостерон в дерме и других андрогензависимых тканях в наиболее активный андроген — дигидротестостерон. Существует две изоформы 5α-редуктазы: 5α-редуктаза 1-го и 2-го типов (SRD5A1, SRD5A2). 5α-Редуктаза 1-го типа экспрессируется в волосистой части головы, печени, яичниках, матке, почках и головном мозге, а 5α-редуктаза 2-го типа — в печени и в меньшей степени в волосистой части головы и коже [32]. При высокой активности фермента 5α-редуктазы 1-го типа у женщин отмечают выраженные признаки гиперандрогенной дермопатии в отсутствие других проявлений гиперандрогении. Сравнение результатов обследования девочек от года до трех лет группы контроля и рожденных от матерей с СПКЯ показало, что у последних повышена активность 5α-редуктазы. Эти данные подтверждают генетическую предрасположенность к появлению гиперандрогении, что в дальнейшем может привести к развитию СПКЯ [33].

Нами выявлены признаки повышения активности 5α-редуктазы по соотношению экскреции с мочой 5α-метаболитов и 5β-метаболитов глюкокортикоидов и андрогенов у всех пациенток с СПКЯ, но степень активности данного фермента отличалась у женщин разных групп. У пациентов с СПКЯ и ожирением отмечены четыре признака увеличения активности 5α-редуктазы, а у больных СПКЯ с нормальным ИМТ — три признака, что указывает на различную степень активности 5α-редуктазы у больных СПКЯ в зависимости от ИМТ. Клинические признаки андрогенной дермопатии были более выражены у женщин с СПКЯ и ожирением, что проявлялось в более выраженном гирсутизме и акне, располагающихся на лице, спине и груди.

Ожирение рассматривают как один из клинических вариантов СПКЯ. В висцеральной и подкожной жировой ткани выявлено большое количество ферментов стероидогенеза. Преимущественно в висцеральной жировой ткани содержится фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа (11βHSD1), катализирующий превращение биологически малоактивного кортизона в наиболее активный глюкокортикоидный гормон — кортизол. Дисфункция жировой ткани, вызванная андрогенами, является важной особенностью СПКЯ. Ранее установлено, что у женщин с СПКЯ и ожирением увеличена экскреция с мочой 5α-тетрагидрокортизона и кортолонов, наблюдаются признаки снижения активности 11βHSD1 [34, 35]. В нашем исследовании схожие данные получены и у пациенток с нормальной массой тела, но у больных СПКЯ и ожирением было отмечено больше признаков снижения активности 11βHSD1.

Повышенная активность 5α-редуктазы или снижение активности 11βHSD1 усиливают метаболизм кортизола, в результате компенсаторно увеличивается секреция АКТГ и стимуляция стероидогенеза надпочечников, что также подтверждает смешанный характер гиперандрогенемии у женщин с СПКЯ. Известно, что существует прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности. В нашем исследовании показана наибольшая информативность для диагностики СПКЯ у пациентов с ожирением, связанная с повышением уровня инсулина в сыворотке крови натощак, НТГ, снижением уровня ГСПГ в сыворотке крови.

Использование ГХ-МС для оценки стероидных профилей мочи открывает новые возможности для диагностики и дифференциальной диагностики различных проявлений СПКЯ.

Выводы

1. По данным ГХ-МС у больных СПКЯ без ожирения выявлено увеличение экскреции с мочой метаболитов андростендиона, дегидроэпиандростерона и его метаболитов, 17-гидроксипрегненолона, прегнантриола и 11-охо-прегнантриола, 5-ен-прегненов, отмечены признаки недостаточности 21-гидроксилазы и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, что свидетельствует о смешанном генезе гиперандрогении, а у женщин с СПКЯ и ожирением была повышена экскреция с мочой метаболитов дегидроэпиандростерона и одного метаболита андростендиона.
2. У пациентов с СПКЯ и ожирением зарегистрированы четыре признака увеличения активности 5α-редуктазы, а у больных СПКЯ с нормальным ИМТ — три признака, что указывает на различную степень активности 5α-редуктазы у больных СПКЯ в зависимости от ИМТ.
3. Увеличение экскреции с мочой 5α-тетрагидрокортизона и кортолонов, признаки снижения активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа наблюдались у больных СПКЯ независимо от ИМТ, что свидетельствует о функциональном гиперкортизолизме.

Об авторах

Наталья Владимировна Ворохобина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: natalya.vorokhobina@szgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9574-105X
SPIN-код: 4062-6409

д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии имени акад. В.Г. Баранова

Россия, Санкт-Петербург

Людмила Иосифовна Великанова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: velikanova46@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9352-4035

д-р биол. наук, профессор, заведующая научно-исследовательской лабораторией хроматографии

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Борисовна Главнова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: o.glavnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6087-252X

врач-эндокринолог

Россия, Санкт-Петербург

Екатерина Валерьевна Малеваная

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: obedkovaev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0880-0814

канд. хим. наук, старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории хроматографии

Россия, Санкт-Петербург

Равиля Камильевна Галахова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: rgalakhova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3599-3199
SPIN-код: 1865-2310

канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии имени акад. В.Г. Баранова

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Юрьевна Матезиус

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо‑Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: imatezius@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8694-9756
SPIN-код: 7421-1610

канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии имени акад. В.Г. Баранова

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы