Влияние прегравидарной подготовки на течение и исход беременности у женщин с сахарным диабетом 2-го типа

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2-го типа за последние десятилетия, повышение качества оказания диабетологической и акушерской помощи, применение вспомогательных репродуктивных технологий приводят к увеличению количества беременных с СД 2-го типа. Во многих странах мира за последние 10–15 лет количество беременных с СД 2-го типа увеличилось на 50–90 % [1–4]. Рост заболеваемости СД 2-го типа происходит параллельно с ростом заболеваемости ожирением. За последние 20 лет количество людей с избыточным весом и ожирением в мире увеличилось в 2 раза. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у женщин репродуктивного возраста в настоящее время достигла 30–35 %, и к 2030 г. прогнозируют, что каждая вторая женщина репродуктивного возраста будет иметь избыток массы тела. За последние два десятилетия СД 2-го типа во всем мире заметно помолодел. За это время заболеваемость СД 2-го типа у детей и подростков увеличилась в большинстве стран мира в несколько раз. По данным национального исследования, проведенного в США [5], доля СД 2-го типа в структуре диабета у молодых лиц в возрасте 15–19 лет варьирует от 5,5 до 80 % и зависит от расы, этнической принадлежности и региона проживания. В Японии более 50 % всех новых регистрируемых случаев СД у молодых лиц 10–19 лет составляет СД 2-го типа [6].

По данным центра «Сахарный диабет и беременность» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», за последние 10 лет количество беременных с СД 2-го типа увеличилось на 80 %. Сочетание СД 2-го типа и беременности несет большую угрозу как для здоровья матери, так и для развития плода и состояния новорожденного. По данным некоторых исследователей [2, 7], частота акушерских и перинатальных неблагоприятных исходов у женщин с СД 2-го типа выше, чем при СД 1-го типа. Как правило, у больных СД 2-го типа отмечаются ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, что усугубляет течение и исход беременности у данной категории женщин. В основе развития всех этих заболеваний лежит инсулинорезистентность. Во второй половине беременности развивается выраженная инсулинорезистентность, усугубляющая течение СД. Многочисленные работы по планированию беременности у женщин с СД 1-го типа подтверждают эффективность прегравидарной подготовки (ПП), тогда как данных по планированию беременности у женщин с СД 2-го типа до настоящего времени недостаточно.

Прегравидарная подготовка у женщин с СД 2-го типа включает:

• на весь период ПП использование эффективных и безопасных средств контрацепции;
• информирование пациентки о возможных рисках неблагоприятного течения и исхода беременности (как для матери, так и для плода/новорожденного);
• обследование с целью уточнения состояния углеводного обмена, выявление осложнений сахарного диабета, гинекологической и соматической патологии и их коррекцию;
• обучение в школе «СД и беременность» принципам управления заболеванием, рационального питания, самоконтроля, технике инсулинотерапии;
• нормализацию массы тела (клинически значимое снижение веса на 10–15–20 % в зависимости от исходного индекса массы тела за 3, 6, 9, 12 мес. ПП);
• достижение целевых значений гликемии и гликированного гемоглобина на фоне сахароснижающей терапии за 3–4 мес. до предполагаемого зачатия; самоконтроль уровня глюкозы в крови не реже 4 раз в день; при достижении индивидуальной оптимальной массы тела отменяют пероральные сахароснижающие препараты, запрещенные к применению во время беременности в РФ, при необходимости начинают инсулинотерапию;
• кардиологическое обследование (электрокардиография, эхокардиография, мониторинг артериального давления) для исключения ишемической болезни сердца и коррекции гипотензивной терапии;
• отмену ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и подбор гипотензивной терапии (метилдопа, антагонисты кальциевых каналов), разрешенной к применению на этапе ПП и во время беременности при достижении значимого снижения массы тела; также отменяют статины, фибраты в связи с их тератогенным действием;
• назначение препаратов фолиевой кислоты в дозе 800–1000 мкг/с за 3 мес. до предполагаемого зачатия с целью снижения риска диабетической эмбриопатии;
• при необходимости исследование системы гемостаза, корректирование гипергомоцистеинемии;
• коррекцию дефицита или недостаточности витамина D;
• генетическое консультирование при наличии в анамнезе хромосомной патологии или врожденных пороков развития (ВПР) плода;
• отказ от курения.

По достижении клинически значимого снижения массы тела, идеальной компенсации СД и сопутствующих заболеваний контрацепцию отменяют. Если в течение года беременность не наступает, проводят тщательное обследование супружеской пары, и в случае мужского бесплодия или трубно-перитонеального фактора возможно применение вспомогательных репродуктивных технологий.

Цель исследования заключалась в оценке эффективности ПП у женщин с СД 2-го типа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Были проанализированы (ретро- и проспективно) течение и исход беременности у 124 женщин с СД 2-го типа, наблюдавшихся в центре «Сахарный диабет и беременность» ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» с 2010 по 2019 г. На этапе ПП обратились 34 женщины, что составило 27,4 %. У большинства пациенток этой группы был отягощенный акушерский анамнез (перинатальные потери), или они планировали применение вспомогательных репродуктивных технологий. Остальные женщины (90) обратились в специализированный центр во время беременности (срок обращения — от 5 до 33 нед.), средний срок обращения составил 21,0 ± 1,4 нед.

Критерии включения в исследование:

• наличие прегестационного СД 2-го типа;
• планирование беременности или наличие прогрессирующей беременности.

Критерии исключения:

• ишемическая болезнь сердца;
• неконтролируемая артериальная гипертензия на фоне гипотензивной терапии.

Всем пациенткам проводили общеклиническое обследование, коррекцию углеводного обмена, обучение в школе сахарного диабета. Компенсацию СД оценивали по уровню гликированного гемоглобина, определенного с использованием метода, сертифицированного в соответствии с Национальной программой стандартизации гликогемоглобина (от англ. National Glycogemoglobin Standartization Program) и стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в исследовании DCCT (от англ. Diabetes Control and Complications Trial), и по уровню гликемии (самоконтроль не реже четырех раз в сутки). Оценивали также выраженность сосудистых осложнений СД до и во время беременности, выявление и лечение сопутствующей патологии. Для определения степени ожирения использовали критерии Всемирной организации здравоохранения и прегравидарный индекс массы тела, рассчитанный по формуле Кетле. Степень тяжести преэклампсии оценивали в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями [8]. Ультразвуковое исследование плода с допплерометрией кровотока в сосудах фетоплацентарного комплекса проводили при помощи аппарата Voluson E6 (GE Healthcare, США). Для своевременной диагностики диабетической фетопатии и кардиомиопатии плода выполняли динамическую фетометрию и эхокардиографию. Для антенатальной оценки состояния плода с 30-й недели беременности проводили кардиотокографию. После родоразрешения состояние новорожденного оценивал неонатолог по шкале Апгар на первой и пятой минутах жизни, затем по течению раннего неонатального периода. Статистическую обработку результатов осуществляли с использованием методов параметрической и непараметрической статистики при помощи программного обеспечения Statistiсa for Windows V. 8.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Отягощенный акушерский анамнез (неразвивающиеся беременности, самопроизвольные выкидыши, родовой травматизм, антенатальная гибель плода) отмечен у 55 % женщин с запланированной беременностью и у 25 % женщин без ПП. В табл. 1 представлена клиническая характеристика обследованных больных. По возрасту, продолжительности СД, наличию диабетических микрососудистых осложнений и артериальной гипертензии группы были сопоставимы. У подавляющего большинства больных (более 70 %) в обеих группах зарегистрировано ожирение (в группе с запланированной беременностью у 70,5 %; в группе женщин, в которой отсутствовала ПП, у 72,2 %). В связи с тем что все женщины в группе с ПП снизили вес до беременности от 6 до 27 кг (10–15–20 % исходного), морбидное ожирение в этой группе отсутствовало.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Показатель	Планированные беременности (n = 34)	Непланированные беременности (n = 90)
Средний возраст, годы	34,6 ± 0,8	34,0 ± 0,5
Продолжительность сахарного диабета, годы	3,0 ± 1,1	4,1 ± 0,1
HbA1c до беременности, %	5,7 ± 0,1*	6,8 ± 0,1
Избыток массы тела, абс. (%)	8 (23,5)	15 (16,7)
Ожирение I степени, абс. (%)	10 (29,4)	20 (22,2)
Ожирение II степени, абс. (%)	6 (17,6)	18 (20)
Ожирение III степени, абс. (%)	0*	12 (13,3)
Диабетическая ретинопатия, абс. (%)	2 (5,9)	7 (7,8)
Диабетическая нефропатия, абс. (%)	1 (2,9)	4 (4,4)
Диабетическая полинейропатия, абс. (%)	3 (8,8)	9 (10)
Артериальная гипертензия, абс. (%)	9 (26,5)	23 (25,5)

* p < 0,05 при сравнении с группой женщин, которые не планировали беременность.

 

До наступления беременности у всех женщин, которые обратились в центр с целью планирования беременности, удалось достичь целевых показателей гликемии и гликированного гемоглобина А1с. Пероральные сахароснижающие препараты (метформин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, лираглутид) до беременности получали 70 % женщин, препараты были отменены до зачатия. С этапа планирования на инсулинотерапию были переведены 10 женщин, что составило 29,4 %. У большинства (65 %) пациенток из группы, обратившихся в центр во время беременности, уровень гликированного гемоглобина А1с был более 6,0 %. При обращении за специализированной помощью во время беременности 35 женщин (38,9 %) получали пероральные сахароснижающие препараты — метформин, препараты сульфонилмочевины, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, лираглутид; инсулинотерапию — 6 женщин (6,7 %) и остальные — только диетотерапию (54,4 %). В группе женщин с запланированной беременностью 70 % во время беременности получали инсулинотерапию в болюсном и базис-болюсном режимах и 30 % диетотерапию. В группе пациенток без ПП 88 % женщин во время беременности были переведены на инсулинотерапию, остальные (12 %) получали диетотерапию. Динамика уровня гликированного гемоглобина во время беременности представлена на рисунке.

 

Рисунок. Динамика уровня гликированного гемоглобина А1с во время беременности

 

В группе женщин с ПП уровень гликированного гемоглобина А1с с этапа планирования и на протяжении всей беременности был ниже 6,0 %. В группе женщин с незапланированной беременностью в I триместре лишь у 35 % уровень гликированного гемоглобина А1с был ниже 6,0 %, во II триместре удалось достичь целевых значений у 70 %, в III триместре — у 77 %.

До наступления беременности артериальная гипертензия была более чем у 25 % женщин в обеих группах (26,5 % в группе с запланированной беременностью и 25,5 % в группе женщин без ПП). Все женщины, обратившиеся в центр с целью планирования беременности, на этом этапе были переведены на препараты, разрешенные к применению во время беременности (метилдопа и блокаторы кальциевых каналов). В группе женщин с незапланированной беременностью большинство из них (70 %) до беременности не получали гипотензивную терапию, девять женщин (10 %) принимали противопоказанные во время беременности препараты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II и â-адреноблокаторы). Неудовлетворительная компенсация СД, сосудистые диабетические осложнения, гипертензивные нарушения до беременности способствуют повышенной частоте преэклампсии, преждевременных родов, оперативного родоразрешения и неонатальной заболеваемости. Действительно, в группе женщин без ПП частота преэклампсии была достоверно выше и составила 40 % по сравнению с показателем в группе пациенток с запланированной беременностью — 14,7 %. Фетоплацентарная недостаточность выявлена более чем у 20 % женщин (в группе планировавших беременность — у 20,6 %, в группе, в которой беременность не планировали, — у 24,4 %). Частота оперативного родоразрешения была выше в группе женщин с запланированной беременностью (70,6 %) по сравнению с показателем (57,8 %) в группе женщин с незапланированной беременностью. Течение и исход беременности у обследованных женщин представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Течение и исход беременности у обследованных женщин с сахарным диабетом 2-го типа

Показатель	Планированные беременности (n = 34)	Непланированные беременности (n = 90)
Преэклампсия средней степени, абс. (%)	5 (14,7)*	24 (26,7)
Преэклампсия тяжелой степени, абс. (%)	0*	12 (13,3)
Срок родоразрешения, нед.	37,8 ± 0,1	37,0 ± 0,1
Преждевременные роды, абс. (%)	5 (4,0)*	34 (37,8)
Кесарево сечение, абс. ( %)	24 (70,6)	52 (57,8)
Вес новорожденного, г	3250 ± 121	3140 ± 72
Макросомия, абс. (%)	4 (11,8)	25 (27,8)
Неонатальные гипогликемии, абс. (%)	0*	22 (24,4)
Гипертрофическая кардиомиопатия, абс. (%)	0*	6 (6,7)
Врожденные пороки развития плода, абс. (%)	0*	6 (6,7)
Перинатальная смертность	0*	3 (3,3)

* p < 0,05 при сравнении с группой женщин, в которой отсутствовало планирование беременности.

 

Наиболее частые показания к оперативному родоразрешению путем кесарева сечения:

• отсутствие эффекта от лечения и прогрессирование степени тяжести преэклампсии в 25 % случаев;
• преждевременное излитие околоплодных вод при отсутствии биологической готовности к родам в 20,2 % случаев;
• рубец на матке после операции кесарева сечения (20,2 %);
• макросомия плода (12,9 %);
• хроническая плацентарная недостаточность с гемодинамическими нарушениями (11,3 %);
• начавшаяся гипоксия плода (8,1 %).

В группе женщин с ПП родились 36 детей (две двойни) в удовлетворительном состоянии (оценка по шкале Апгар на первой и пятой минутах составила 8 баллов и выше). Средний вес новорожденных — 3250 ± 121 г, макросомия выявлена у четырех детей (11,1 %) и гипотрофия — у трех новорожденных (8,3 %). ВПР, гипертрофическая кардиомиопатия и неонатальные гипогликемические состояния отсутствовали.

В группе женщин с незапланированной беременностью в двух случаях произошла антенатальная гибель плода (при сроке беременности 32/33 и 33/34 нед. соответственно), в одном случае отмечено прерывание беременности при сроке 24/25 недель беременности в связи с тяжелой преэклампсией. Антенатальная гибель плода произошла у женщин, поздно обратившихся в специализированный центр (после 30 недель беременности) с неудовлетворительной компенсацией СД (уровень гликированного гемоглобина в III триместре — 6,7 ± 0,1 %). Перинатальная смертность в этой группе составила 3,3 %. Родились 88 детей (1 двойня) — в удовлетворительном состоянии 56 % новорожденных, с асфиксией легкой степени — 34 %, с асфиксией средней и тяжелой степеней — 10 %. Гипотрофия плода была выявлена в 10 % случаев, макросомия — в 27,8 % случаев. Макросомию оценивали по центильным таблицам Г.М. Дементьевой в соoтветствии с росто-весовыми показателями гестационного возраста (>75-го процентиля). У матерей, родивших маловесных детей, наблюдались гипертензивные нарушения. Неонатальные гипогликемические состояния диагностированы в первые сутки жизни у 24,4 % новорожденных. ВПР плода и гипертрофическая кардиомиопатия в этой группе были выявлены у шести новорожденных (6,7 %). Переведены в другие стационары для дальнейшего лечения и выхаживания 12 новорожденных, что составило 13,3 %.

ОБСУЖДЕНИЕ

СД 2-го типа и ожирение значительно повышают частоту преэклампсии, оперативного родоразрешения, макросомии, диабетической фетопатии, применения интенсивной терапии новорожденных [1, 9]. Беременность, отягощенная прегестационным СД, характеризуется повышенной частотой развития гипертензивных нарушений и преэклампсии (15–20 %, что выше общепопуляционных значений в 3 раза) [10]. Факторами риска являются продолжительность СД, артериальная гипертензия до беременности, выраженность микрососудистых диабетических осложнений (особенно диабетической нефропатии), неудовлетворительная компенсация СД. По данным литературы, существует прямая корреляция между уровнем среднесуточной гликемии в первую половину беременности и выраженностью преэклампсии [11]. В нашем исследовании частота преэклампсии была достоверно ниже в группе женщин, планировавших беременность, и составила 14,7 % по сравнению с показателем в группе, в которой ПП отсутствовала, — 40 %. Следует отметить, что тяжелой преэклампсии в группе женщин, получивших ПП и достигших целевой гликемии и целевого уровня гликированного гемоглобина, с этапа планирования и во время беременности выявлено не было, тогда как в группе с незапланированной беременностью этот показатель составил 13,3 %, что стало поводом к досрочному родоразрешению путем кесарева сечения в экстренном порядке.

Примерно треть случаев беременностей с прегестационными типами СД заканчивается преждевременными родами [12]. Плохой гликемический контроль, высокий уровень HbA1c служат значимыми факторами риска преждевременных родов [13]. Действительно, полученные нами данные о высокой частоте преждевременных родов (37,8 %) в группе женщин с незапланированной беременностью по сравнению с аналогичным показателем в группе с ПП (4 %) подтверждают это. Частота оперативного родоразрешения путем кесарева сечения была высокой в обеих группах и составила более 50 % (57,8 % в группе без ПП и 70,6 % в группе с запланированной беременностью). Более высокую частоту кесарева сечения в группе с ПП можно объяснить тем, что у большинства женщин (55 %) был отягощенный акушерский анамнез (перинатальные потери, рубец на матке после операции кесарева сечения) по сравнению с группой без ПП (25 %).

По данным литературы, перинатальная смертность при СД 2-го типа составляет 2,5–6,7 % [13]. В нашем исследовании в группе женщин с ПП перинатальной смертности не было, тогда как в группе с незапланированной беременностью этот показатель составил 3,3 %. Диабетическая фетопатия, которая в основном проявляется макросомией плода, неонатальные гипогликемические состояния, гипертрофическая кардиомиопатия формируются вследствие гипергликемии матери, влекущей за собой гиперинсулинизм плода. Плодовая гиперинсулинемия приводит к усиленному росту массы тела и некоторых органов плода (печени, сердца, селезенки) и замедленному развитию функциональных систем, расстройству гомеостаза и нарушению постнатальной адаптации. По данным литературы [7, 14], макросомия встречается у 30–60 % детей от матерей с СД и служит частой причиной оперативного родоразрешения, травматизма в родах, перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости. В будущем у этих детей повышен риск развития ожирения, СД, артериальной гипертензии. В нашем исследовании частота макросомии была значимо ниже в группе пациенток, которым проводили ПП (11,8 %), по сравнению с показателем в группе с незапланированной беременностью (27,8 %). Неонатальные гипогликемические состояния выявлены у 24,4 % детей, рожденных от матерей с незапланированной беременностью. В группе с ПП, в которой отмечалась стойкая компенсация СД с этапа планирования и во время беременности, неонатальных гипогликемических состояний не было выявлено. Частота ВПР плода при прегестационном СД у матери достигает 6–12 % в сравнении с популяционными значениями 2–3 % [15]. До 50 % всех ВПР плода при беременности, осложненной прегестационным СД, — это пороки развития сердечно-сосудистой системы: септальные дефекты, транспозиции магистральных сосудов сердца и коарктация аорты. Частота дефекта межпредсердной перегородки и открытого артериального протока повышается параллельно с повышением индекса массы тела матери [16]. В нашем исследовании ВПР обнаружены у 6 новорожденных (6,7 %) в группе женщин с незапланированной беременностью — пороки сердечно-сосудистой системы (дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки и коарктация аорты). Гипертрофическая кардиомиопатия выявлена у 6,7 % новорожденных в группе с незапланированной беременностью, в одном случае по поводу обструктивной кардиомиопатии новорожденный был переведен в другой стационар для проведения интенсивной терапии. В группе женщин, получивших прегравидарную подготовку, ВПР и кардиомиопатии отсутствовали.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рост заболеваемости СД 2-го типа и ожирением в мире, успехи акушерской диабетологии и применение вспомогательных репродуктивных технологий способствуют увеличению количества беременных с прегестационным СД. До настоящего времени частота ВПР плода, невынашивания, преждевременных родов, оперативного родоразрешения, перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости при СД сохраняется высокой, превышая популяционный уровень более чем в 2 раза. Результаты исследования показали, что течение и исходы беременности у больных СД 2-го типа, получивших полноценную ПП, значительно лучше и приближаются к популяционным значениям.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование проведено в рамках бюджетного финансирования учреждения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Н.В. Боровик — концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи; Е.В. Мусина — написание текста, редактирование; С.В. Суслова — сбор клинического материала, редактирование, О.Б. Главнова — сбор клинического материала, обработка и анализ полученных данных; А.В. Тиселько — редактирование, М.И. Ярмолинская — концепция исследования, редактирование, финальное утверждение рукописи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи до публикации.

Об авторах

Наталья Викторовна Боровик

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: borovik1970@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0835-6741
SPIN-код: 9010-7276

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Екатерина Валентиновна Мусина

Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева

Email: e.musina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7671-0637
SPIN-код: 6436-9293

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Алена Викторовна Тиселько

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: alenadoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2512-833X
SPIN-код: 5644-9891

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Светлана Валерьевна Суслова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: sv07s@mail.ru
SPIN-код: 8820-7250
Россия, Санкт-Петербург

Ольга Борисовна Главнова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: o.glavnova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6087-252X
SPIN-код: 8040-5425
Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы