Гормонально-метаболический паттерн доклинической стадии преэклампсии

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Несмотря на усилия ученых различных специальностей, комплексные и многоцентровые исследования, основанные на принципах доказательной медицины, преэклампсия (ПЭ) остается нерешенным междисциплинарным вопросом и занимает лидирующие позиции в структуре причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1, 2]. В то же время нельзя не отметить значительный прогресс в изучении патогенеза ПЭ. Если несколько десятилетий назад в научном сообществе только предпринимались первые убедительные попытки объяснения роли «плодного яйца» в формировании гестационной артериальной гипертензии и протеинурии, то в настоящее время доказано, что дисбаланс метаболитов сосудистого эндотелия определяет механизмы развития клинических проявлений ПЭ [3]. На современном этапе перед исследователями и практиками встал вопрос о причинах и молекулярных механизмах самой морфофункциональной дестабилизации эндотелия.

Поиск разгадки патогенеза ПЭ обусловлен и тем, что данная патология связана с большим количеством осложнений — преждевременными родами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, плацентарной недостаточностью (ПН) с задержкой роста (ЗРП) и хронической гипоксией плода, HELLP-синдромом, полиорганной недостаточностью, которые обладают определенными особенностями патогенеза, маскирующими базовые механизмы развития ПЭ. Особую значимость данный подход приобретает при изучении ранней и поздней ПЭ. Часть исследователей придерживаются мнения о гетерогенности патогенеза данных вариантов ПЭ, связывая формирование ранней ПЭ с нарушением процессов плацентации, различными формами тромбофилий, аутоиммунными заболеваниями [4, 5]. Поздняя («материнская») ПЭ ассоциирована в большей степени с гипертонической болезнью, метаболическим синдромом, сахарным диабетом, современным образом жизни и питания, многоплодной беременностью [6, 7]. При этом данное положение не в полной мере соответствует самой логике деления ПЭ на раннюю и позднюю, которое в первую очередь основано на различиях в частоте осложнений и тяжести неблагоприятных гестационных и перинатальных исходов [8], а выбор срока беременности (34 нед.) для классификационного разграничения вариантов ПЭ в зависимости от манифестации неоднозначен и вызывает некоторые разногласия. Другие исследователи убеждены, что ранняя и поздняя ПЭ едины по базовой патогенетической сущности, и рекомендуют использовать терминологию «рано и поздно проявляющаяся ПЭ» с градацией сроков манифестации до и после 30 недель беременности [9]. В связи с этим на сегодняшний день актуален поиск истинных механизмов формирования ПЭ, что позволило бы гораздо эффективнее прогнозировать, проводить профилактику и лечить данное грозное осложнение беременности.

В последние годы увеличилось количество публикаций, в которых уточняется роль дисметаболических нарушений в развитии акушерской патологии, в том числе и ПЭ [10, 11]. Это обусловлено тем, что беременность сопровождается выраженной метаболической перестройкой, направленной на переключение организма беременной с углеводного на жировой компонент для поддержания эффективного энергопластического обеспечения развивающегося плода (за счет увеличения трансплацентарного поступления глюкозы, аминокислот, свободных жирных кислот по градиенту плотности) [12]. С учетом эволюционно закрепленной важности указанных сдвигов для сохранения беременности и адекватного роста плода срыв данных гестационных механизмов адаптации может приводить к патологической трансформации и развитию акушерских осложнений, что необходимо дополнительно углубленно изучать.

Цель исследования — на основе динамического клинико-лабораторного обследования беременных высокого риска выделить и сопоставить патогенетические паттерны, характеризующие раннюю и позднюю ПЭ на доклинической стадии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ходе наблюдательного проспективного исследования выполнено углубленное обследование 210 беременных, получавших медицинскую помощь в женских консультациях Самары и родоразрешенных на базе Самарского областного перинатального центра СОКБ им. В.Д. Середавина в 2016–2020 гг. У 180 беременных выявлены независимые факторы высокого риска развития ПЭ [ПЭ в анамнезе — у 40,0 % (72/180) женщин, ПЭ у матери или родной сестры — у 39,4 % (71/180), первая беременность в сочетании с поздним репродуктивным возрастом у 20,6 % (37/180)]. Частота реализации ПЭ в подгруппах с представленными факторами риска составила 63,9 % (46/72), 50,7 % (36/71) и 18,9 % (7/37) наблюдений соответственно, из общего количества обследованных беременных высокого риска — 49,4 % (89/180). Ретроспективно в зависимости от срока манифестации ПЭ (до или после 34 недель беременности) выделены группы сравнения: в первую группу вошли 31 (34,8 % — 31/89) беременная с ранней ПЭ, во вторую группу — 58 (65,2 % — 58/89) женщин с поздней ПЭ. Третью группу (контрольную) составили 30 здоровых женщин с неосложненным течением беременности.

Критериями включения в первую и во вторую группы были: реализация ПЭ у беременных с независимыми факторами высокого риска; зафиксированные до беременности уровень артериального давления <130 и <85 мм рт. ст., индекс массы тела — от 18,5 до 24,9 и отсутствие метаболических нарушений; согласие на участие в проспективном исследовании и публикацию полученных результатов. Критерии исключения: нарушения углеводного обмена до беременности; течение ПЭ, осложненное HELLP-синдромом, острой почечной недостаточностью, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, респираторным дистресс-синдромом взрослых, острым нарушением мозгового кровообращения; гестационный сахарный диабет; тяжелая соматическая, инфекционная и аутоиммунная патология; синдром поликистозных яичников; аномалии половых органов и врожденная патология плода; беременность, наступившая после применения вспомогательных репродуктивных технологий; нарушение протокола обследования.

Беременные первой и второй групп были обследованы дважды на доклинической стадии ПЭ (11–14, 18–21 недель беременности) и при ее клиническом проявлении (28–36 недель беременности). Женщины контрольной группы обследованы в аналогичные сроки. Оценивали следующие лабораторные показатели: уровень глюкозы в венозной крови, общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), мочевой кислоты, метаболитов NO, инсулина, плацентарного лактогена (ПЛ), лептина, кортизола, норадреналина (в моче), фактора некроза опухоли (ФНОα), фибронектина (ФН), циркулирующих эндотелиальных клеток, средний объем тромбоцита, тест агрегации тромбоцитов с коллагеном, содержание лимфоцитов CD95⁺ (ЛCD95⁺), фактора роста плаценты (ФРП) и плацентарного альфа-1-микроглобулина (ПАМГ-1); рассчитывали индекс инсулинорезистентности (IR) — HOMA-IR и отношение ТГ/ЛПВП. Учитывали также особенности накопления и распределения жировой ткани, обладающие, как известно, выраженной метаболической и гормональной активностью.

При проведении лабораторных исследований использовали биохимический анализатор Architect c4000 (Abbott, США) и соответствующие каждому показателю тест-системы; гематологический анализатор Sysmex XN-1000 (Sysmex Corporation, Япония); лазерный анализатор агрегации тромбоцитов АЛАТ-2 (ООО НПФ «Биола»). Особенности распределения жировой ткани оценивали по методу K. Tayama (1999) с применением ультразвукового аппарата Voluson E6 GE Healthcare (GE, США). Измеряли толщину подкожного (тПКЖ) и толщину преперитонеального (тППЖ) жира с последующим расчетом индекса жира брюшной стенки (ИЖБС = тППЖ/тПКЖ). Значение индекса >1,0 указывает на преимущественно висцеральный тип жироотложения брюшной стенки [13]. Диагноз ПЭ и степень ее тяжести устанавливали в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения, утвержденными МЗ РФ в клиническом протоколе [14]. Тяжесть ПН определяли с использованием классификации А.Н. Стрижакова и соавт. (2014) [15].

Статистическую обработку данных проводили в программе IBM SPSS Statistics 25 HCIMAGO 5.0 (IBM, США). Критерии Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллиефорса и Шапиро – Уилка применяли для оценки нормальности распределения данных. Все изученные параметры имели непараметрическое распределение, в связи с чем описательные статистические показатели представлены медианой (Me) с межквартельным размахом — Q₁ (25 %) и Q₃ (75 %). При сравнении групп использовали критерий U Манна – Уитни с поправкой Бонферрони. Учитывая условия применения данной поправки, критический уровень значимости при сравнении трех групп принимали р < 0,017. Статистическую значимость различий качественных признаков определяли при помощи критерия χ² Пирсона, в случае четырехпольной таблицы — с помощью поправки Йейтса. Результаты считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнении женщин трех групп по возрасту (31 [28; 35] год, 30 [26; 33] лет, 28 [25; 32] лет соответственно, р = 0,25), паритету [первородящие — 35,5 % (11/31), 34,5 % (20/58), 46,7 % (14/30), повторнородящие — 64,5 % (20/31), 65,5 % (38/58), 53,3 % (16/30) соответственно, χ² = 1,35, р = 0,51)], семейному положению [брак зарегистрирован — 67,7 % (21/31), 65,5 % (38/58), 70,0 % (21/30), брак не зарегистрирован — 32,3 % (10/31), 34,5 % (20/58), 30,0 % (9/30) соответственно, χ² = 0,18, р = 0,91], профессиональному статусу [работающие — 71,0 % (22/31), 70,7 % (41/58), 73,3 % (22/30), домохозяйки — 29,0 % (9/31), 29,3 % (17/58), 26,7 % (8/30) соответственно, χ² = 0,07, р = 0,96] не были выявлены статистически значимые различия ни по одному из параметров. Частота встречаемости независимых факторов высокого риска ПЭ у беременных первой и второй групп была следующей: ПЭ в анамнезе — 54,8 % (17/31) и 50,0 % (29/58) наблюдений (χ² = 0,04, р = 0,83), ПЭ в семейном анамнезе — 38,7 % (12/31) и 41,4 % (24/58) случаев (χ² = 0,01, р = 0,98), первая беременность в сочетании с поздним репродуктивным возрастом — 6,5 % (2/31) и 8,6 % (5/58) наблюдений (χ² = 0,01, р = 0,95) соответственно. Анализ частоты развития ПЭ в зависимости от степени тяжести показал, что при ранней ПЭ чаще отмечается более тяжелое течение (в 1,6 раза), но статистических различий с беременными второй группы выявлено не было [тяжелая ПЭ — 48,4 % (15/31) и 31,0 % (18/58), умеренная — 51,6 % (16/31) и 69,0 % (40/58) наблюдений (χ² = 1,91, р = 0,16) — при ранней и поздней клинической манифестации соответственно].

При сравнительном анализе клинико-лабораторных особенностей ранней и поздней ПЭ важно оценить частоту структурно-функциональных нарушений фето-плацентарного комплекса с реализацией ПН, которые играют ведущую роль в механизмах формирования ранней ПЭ [4]. Действительно, ПН чаще диагностировали в первой группе беременных с ранней ПЭ [45,1 % (14/31) против 37,9 % (22/58) во второй группе], но статистические различия отсутствовали (χ² = 0,19, р = 0,66) (табл. 1). При этом данные по степени тяжести ПН свидетельствуют о формировании более тяжелых морфофункциональных нарушений фето-плацентарного комплекса в первой группе, что, вероятно, обосновано закладкой патоморфологических изменений на более ранних этапах развития эмбрио(фето)плацентарной системы. Частота встречаемости ПН II–III степеней при ранней ПЭ в 1,4 раза выше, чем при поздней, — 41,9 % (13/31) и 31,0 % (18/58) беременных соответственно (χ² = 0,63, р = 0,42). Параллельно с этим оценено нарушение трофической функции плаценты, проявляющееся в ЗРП. У беременных первой группы ЗРП II степени встречалась в 2,1 раза чаще (χ² = 1,54, р = 0,21), а ЗРП III степени — в 3 раза чаще (χ² = 0,53, р = 0,46), чем у женщин второй группы (см. табл. 1). При этом наличие статистически значимого преобладания при ранней ПЭ показано только для суммарной оценки ЗРП II и III степеней тяжести (χ² = 4,27, р = 0,04). Выявленные закономерности свидетельствуют об отсутствии специфической и первостепенной роли морфофункциональных нарушений фето-плацентарного комплекса в механизмах развития ранней ПЭ, несмотря на их большее патогенетическое влияние при данном сроке манифестации.

 

Таблица 1. Частота формирования плацентарной недостаточности и задержки роста плода у беременных первой и второй групп, % (абс. ч.)

Патология	Первая группа (n = 31)	Вторая группа (n = 58)	χ2	р
Хроническая плацентарная недостаточность	45,1 (14)	37,9 (22)	0,19	0,66
I степень (дисфункция плаценты)	3,2 (1)	6,9 (4)	0,05	0,81
II степень (декомпенсированная ПН)	29,0 (9)	20,7 (12)	0,39	0,53
·                 IIА степень	3,2 (1)	6,9 (4)	0,05	0,81
·                 IIБ степень	9,7 (3)	6,9 (4)	<0,01	0,95
·                 IIВ степень	16,1 (5)	6,9 (4)	0,31	0,58
III степень (прогрессирующая декомпенсированная ПН)	12,9 (4)	10,3 (6)	<0,01	0,99
IV степень (критическая ПН)	0 (0)	0 (0)	–	–
Задержка роста плода	35,5 (11)	20,6 (12)	1,60	0,21
I степень	3,2 (1)	6,9 (4)	0,05	0,81
II степень	22,6 (7)	10,3 (6)	1,54	0,21
III степень	9,7 (3)	3,4 (2)	0,53	0,46

Примечание. ПН — плацентарная недостаточность. Расчет статистической значимости с применением χ² Пирсона с поправкой Йейтса (p < 0,05).

 

Рассматривая полученные результаты лабораторного обследования в 11–14 недель беременности, мы выявили схожие гормональные и метаболические изменения у беременных на доклинической стадии ранней и поздней ПЭ. Как известно, одним из фундаментальных механизмов вынашивания беременности и энергообеспечения плода является феномен физиологической IR, обеспечивающей перенаправление энергетических и пластических субстратов от матери развивающемуся эмбрио(фето)плацентарному комплексу [16]. При этом результаты исследования (табл. 2) показывают, что уже с ранних сроков беременности уровни инсулина и HOMA-IR, характеризующие выраженность IR и компенсаторной/патологической гиперинсулинемии (ГИ), значимо выше по сравнению с референсными значениями у беременных первой и второй групп при отсутствии статистических различий между группами с ранней и поздней ПЭ (р_инс = 0,37, р_HOMA-IR = 0,63). В этой связи необходимо подчеркнуть, что согласно многочисленным исследованиям [7, 17] патологическую IR рассматривают как один из ведущих механизмов формирования хронической артериальной гипертензии, вариантом которой является и ПЭ [18]. В ответ на формирующуюся IR и ГИ при беременности происходят сдвиги в липидном спектре, приводящие к нарастанию атерогенных фракций, обеспечивающих материнский организм энергией и поддерживающих физиологическую IR [11]. У беременных с ПЭ первой и второй групп значения ОХ, ТГ, ТГ/ЛПВП были статистически значимо выше, а ЛПВП статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (р_ОХ, р_ТГ, р_{ТГ/ЛПВП}, р_ЛПВП < 0,001), что указывает на выраженные атерогенные нарушения при ПЭ независимо от срока манифестации. Согласно критериям включения и исключения уровень глюкозы не выходил за референсные величины и статистически не различался в исследуемых группах на всех сроках обследования (р > 0,05).

 

Таблица 2. Значения лабораторных показателей в 11–14 и 18–21 неделю беременности у женщин сравниваемых групп (Me [Q₁; Q₃])

Срок беременности, нед.	Первая группа n = 31	Вторая группа n = 58	Третья группа n = 30	р
Глюкоза, ммоль/л
11–14	4,3 [3, 8; 4, 7]	4,4 [3, 9; 4, 8]	4,5 [4, 0; 4, 8]	0,64
18–21	4,2 [3, 7; 4, 6]	4,2 [3, 8; 4, 7]	4,4 [4, 0; 4, 8]	0,67
HOMA-IR
11–14	1,91х [1, 68; 2, 22]	1,76х [1, 54; 2, 06]	1,40 [1, 12; 1, 58]	<0,001
18–21	3,37х [2, 98; 3, 54]	2,76х, уу [2, 51; 3, 08]	1,62 [1, 18; 1, 96]	<0,001
Инсулин, пмоль/мл
11–14	74,8х [65, 6; 85, 3]	66,2х [54, 8; 75, 1]	50,6 [40, 7; 58, 1]	<0,001
18–21	129,4х [118, 9; 137, 7]	112,3х, уу [103, 5; 121, 6]	59,8 [50, 3; 68, 5]	<0,001
Общий холестерин, ммоль/л
11–14	5,63х [5, 45; 5, 88]	5,48х [5, 31; 5, 72]	4,99 [4, 58; 5, 28]	<0,001
18–21	6,94х [6, 58; 7, 09]	6,75х [6, 39; 7, 02]	5,46 [5, 21; 5, 78]	<0,001
Триглицериды, ммоль/л
11–14	2,08х [1, 95; 2, 17]	1,91х [1, 82; 2, 03]	1,69 [1, 45; 1, 82]	<0,001
18–21	2,92х [2, 70; 3, 09]	2,83х [2, 59; 3, 01]	2,03 [1, 87; 2, 20]	<0,001
Липопротеины высокой плотности, ммоль/л
11–14	1,19х [1, 12; 1, 26]	1,24х [1, 17; 1, 31]	1,35 [1, 29; 1, 40]	<0,001
18–21	1,12х [1, 05; 1, 18]	1,15х [1, 10; 1, 21]	1,23 [1, 18; 1, 29]	<0,001
Триглицериды / липопротеины высокой плотности
11–14	1,68х [1, 50; 1, 86]	1,55х [1, 36; 1, 74]	1,25 [1, 06; 1, 41]	<0,001
18–21	2,52х [2, 27; 2, 75]	2,43х [2, 17; 2, 66]	1,63 [1, 45; 1, 83]	<0,001
Мочевая кислота, мкмоль/л
11–14	201,4 [176, 6; 219, 3]	195,2 [167, 7; 213, 9]	184,7 [163, 4; 207, 9]	0,18
18–21	299,6х [276, 1; 328, 4]	265,1х, у [241, 3; 292, 8]	217,3 [188, 7; 238, 5]	<0,001
Метаболиты NO, мкмоль/л
11–14	16,2 [14, 1; 17, 8]	17,6 [15, 8; 19, 4]	18,8 [16, 5; 21, 2]	0,26
18–21	20,1х [17, 5; 21, 9]	22,9х, у [20, 1; 24, 2]	33,7 [31, 3; 36, 4]	<0,001
Плацентарный лактоген, мг/л
11–14	6,1х [4, 5; 7, 4]	5,5х [4, 0; 6, 7]	2,1 [0, 9; 3, 1]	<0,001
18–21	9,5х [7, 8; 10, 4]	9,1х [7, 3; 9, 9]	4,2 [3, 3; 5, 6]	<0,001
Лептин, нг/мл
11–14	35,5х [28, 8; 39, 4]	30,2х [22, 4; 34, 1]	18,9 [13, 6; 23, 2]	<0,001
18–21	66,6х [59, 4; 73, 9]	59,4х, у [52, 7; 64, 6]	22,4 [17, 1; 28, 3]	<0,001
Фактор некроза опухоли альфа, пг/мл
11–14	13,6х [11, 3; 15, 7]	11,9х [18, 8; 14, 5]	4,9 [3, 6; 6, 1]	<0,001
18–21	26,7х [23, 4; 30, 2]	20,8х, уу [17, 6; 24, 4]	9,7 [7, 2; 11, 2]	<0,001
Фибронектин, мкг/мл
11–14	235 [213; 252]	221 [199; 238]	219 [197; 242]	0,29
18–21	397х [372; 422]	359х, у [331; 384]	288 [264; 307]	<0,001
Фактор роста плаценты, пг/мл
11–14	213х [182; 236]	219х [189; 238]	237 [204; 270]	0,15
18–21	284х [258; 312]	325х, у [296; 348]	421 [385; 467]	<0,001
Плацентарный альфа-1-микроглобулин, нг/мл
11–14	25,2х [19, 8; 30, 1]	21,4х [16, 3; 26, 9]	10,1 [7, 5; 13, 2]	<0,001
18–21	39,6х [34, 9; 43, 9]	32,8х, у [28, 2; 36, 8]	17,4 [13, 2; 21, 1]	<0,001
Кортизол, мкг/дл
11–14	28,1х [22, 2; 36, 9]	23,8х [17, 7; 32, 1]	13,2 [9, 3; 18, 7]	<0,001
18–21	48,6х [41, 1; 56, 2]	45,2х [38, 3; 52, 9]	27,4 [19, 8; 32, 2]	<0,001
Норадреналин, мкг/сут (в моче)
11–14	24,8 [18, 2; 32, 1]	21,9 [16, 7; 28, 4]	21,4 [15, 4; 27, 3]	0,34
18–21	60,3х [51, 4; 72, 2]	57,5х [49, 1; 68, 9]	31,2 [25, 5; 38, 2]	<0,001
Циркулирующие эндотелиальные клетки, клеток/100 мкл
11–14	19 [15; 22]	17 [14; 21]	16 [13; 20]	0,21
18–21	39х [34; 43]	34х, у [28; 37]	20 [15; 24]	<0,001
Агрегация тромбоцитов с коллагеном, %
11–14	39,9 [36, 1; 43, 2]	38,5 [35, 0; 41, 9]	37,7 [34, 6; 40, 1]	0,19
18–21	58,7х [56, 1; 61, 0]	53,3х, у [51, 2; 57, 6]	41,7 [37, 5; 44, 3]	<0,001
Средний объем тромбоцита, фл
11–14	7,21 [6, 85; 7, 47]	7,15 [6, 78; 7, 39]	7,12 [6, 85; 7, 31]	0,52
18–21	8,54х [8, 25; 8, 96]	8,13х, у [7, 72; 8, 40]	7,34 [7, 15; 7, 59]	<0,001
Лимфоциты CD95+, %
11–14	19,9 [18, 1; 23, 0]	19,3 [17, 6; 21, 9]	18,2 [16, 3; 21, 2]	0,48
18–21	34,8х [29, 5; 39, 2]	29,2х, у [23, 3; 32, 8]	21,6 [19, 3; 24;8]	<0,001

Примечание. Расчет статистической значимости с применением рангового дисперсионного анализа Краскела – Уоллиса, межгрупповые сравнения выполнены с использованием критерия U Манна – Уитни с поправкой Бонферрони (p < 0,017); х — различия статистически значимы по сравнению с контролем (х — p < 0,001), у — различия статистически значимы по сравнению с первой группой (у — p = 0,01, уу — р < 0,001).

 

На первом лабораторном тестировании среди гормональных показателей статистические различия между группами беременных с ПЭ и контрольной группой отмечены в отношении содержания лептина, кортизола и плацентарного лактогена. Концентрация лептина у беременных первой и второй групп более чем в 1,5 раза превышала показатели контроля (р_1–3, р_2–3 < 0,001), что свидетельствует о вовлеченности лептина в механизмы формирования ПЭ, при этом статистические различия на преклиническом этапе между ранней и поздней ПЭ отсутствовали (р = 0,45). Согласно литературным источникам данный гормон участвует в развитии и поддержании патологической IR, дисфункции эндотелия, провоспалительных изменений, симпатикотонии [19]. Беременность является колоссальным стрессовым фактором для организма женщины, в связи с чем повышается выработка важнейшего адаптивного гормона — кортизола [20]. В группах беременных с ранней и поздней ПЭ выявлено значительное превышение физиологических уровней кортизола уже с ранних сроков беременности (р_1–3, р_2–3 < 0,001), что также ведет к нарастанию патологических IR и ГИ. При этом значимые отличия по содержанию кортизола в крови беременных первой и второй групп отсутствовали (р_1–2 = 0,37).

Патогенетические механизмы ПЭ, как известно, неразрывно связаны с формированием плаценты — нового провизорного органа, обладающего мощнейшим гормональным потенциалом [16]. Один из важнейших плацентарных гормонов — плацентарный лактоген, проявляющий выраженную контринсулярную активность, что обеспечивает формирование физиологической IR при беременности. При этом у женщин первой и второй групп содержание плацентарного лактогена статистически значимо было больше, чем у женщин контрольной группы (р_1–3, р_2–3 < 0,001). Между беременными с ПЭ и контрольной группой выявлены статистически значимые различия по уровню ПАМГ-1, синтезируемого плацентой и оказывающего контринсулярный эффект. Уже с 11–14 недель беременности концентрация ПАМГ-1 у женщин первой и второй групп более чем в 2 раза превышала показатели в контрольной группе (р_1–3, р_2–3 < 0,001), при этом различия между ранней и поздней ПЭ отсутствовали (р_1–2 = 0,35). В I триместре беременности уровень ФНОá был выше у женщин с ПЭ по сравнению с пациентками контрольной группы (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1-2 = 0,46). Указанный цитокин активно синтезируется в плаценте и согласно последним данным является не только важным маркером воспаления, но и медиатором IR, приводящей к формированию артериальной гипертензии [21]. Обобщенные результаты первого этапа лабораторного мониторинга женщин групп сравнения свидетельствуют, что уже с ранних сроков беременности у пациенток с ранней и поздней ПЭ формируется единый гормонально-метаболический паттерн, приводящий к развитию патологических IR и ГИ.

Анализ данных лабораторного обследования в сроке беременности 18–21 нед. позволил обнаружить дополнительные патогенетические особенности доклинического этапа формирования ранней и поздней ПЭ. По всем вышеописанным показателям отмечены аналогичные статистически значимые различия между пациентками контрольной группы и беременными первой и второй групп с ПЭ (р < 0,001 для всех показателей). В то же время значения HOMA-IR, инсулина, лептина, характеризующих единый гормонально-метаболический паттерн, начинали повышаться в первой группе, что закономерно определяет более раннюю клиническую манифестацию ПЭ (р_инс, р_HOMA-IR, р_ФНОα < 0,001, р_ПАМГ-1, р_леп = 0,01).

Выявленные на доклинической стадии ПЭ диабетогенные и атерогенные нарушения органично дополнялись особенностями накопления и распределения жировой ткани в группах сравнения (рис. 1). У женщин с ранней и поздней ПЭ в 11–14 недель беременности отсутствовали значимые различия по величине тППЖ, тПКЖ, ИЖБС при сравнении с контрольной группой (р_тППЖ, р_тПКЖ, р_ИЖБС < 0,05). Однако уже со второго лабораторного тестирования в группах с ПЭ выявлено значительное нарастание преперитонеального (висцерального) жира (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1–2 = 0,86), обладающего выраженной гормональной активностью и играющего важную роль в формировании патологической IR [7]. Аналогичная закономерность выявлена при анализе величины ИЖБС (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1–2 = 0,65), что свидетельствует о преимущественно висцеральном типе жироотложения брюшной стенки у беременных первой и второй групп, а также подтверждает схожесть патологических изменений в рамках гормонально-метаболического паттерна при ранней и поздней ПЭ на преклиническом этапе формирования данной патологии.

 

Рис. 1. Динамика толщины преперитонеального жира (а), толщины подкожного жира (б), индекса жира брюшной стенки (в) у беременных групп сравнения

 

Формирование патологических IR и ГИ посредством центральных механизмов регуляции приводит к нарастанию симпатической активности, что способствует формированию артериальной гипертензии при ПЭ, а также еще больше потенцирует IR и ГИ [7]. Увеличение концентрации норадреналина, отражающего симпатоадреналовую активность, наблюдалось в группах с ранней и поздней ПЭ (табл. 2), при этом этот показатель статистически значимо превышал уровень в контрольной группе (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1–2 = 0,42).

На втором сроке обследования выявлено значимое повышение концентрации мочевой кислоты у беременных с ПЭ, причем в первой группе она была выше, чем во второй (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1–2 = 0,01). Физиологическое повышение уровня мочевой кислоты при беременности обеспечивает естественную антиоксидантную защиту организма. Однако у беременных с ПЭ отмечается выраженное увеличение содержания мочевой кислоты, которая в патологических концентрациях приобретает альтеративную активность, что ведет к потенцированию IR, функциональной дестабилизации эндотелиоцитов, активации тромбоцитов, через увеличение синтеза ангиотензина II способствует повышению артериального давления [22, 23].

Концентрация ФНОα в 18–21 недель беременности также была значимо выше в первой и во второй группах (р_1–3, р_2–3 < 0,001), при этом между ранней и поздней ПЭ существовало статистически значимое различие (р_1–2 < 0,001). О формировании провоспалительных изменений при ПЭ свидетельствует и увеличение содержания ЛCD95⁺, что отражает трофобласт-индуцированную апоптотическую готовность лимфоцитов (см. табл. 2).

В ходе исследования оценено содержание ФРП, относящегося к семейству белков сосудистого эндотелиального фактора роста и свидетельствующего о морфофункциональном состоянии фето-плацентарного комплекса [24, 25]. Важно отметить, что статистически значимые различия по данному показателю между группами сравнения в 11–14 недель беременности (р = 0,15) отсутствовали, что указывает на первостепенность гормонально-метаболических нарушений в патофизиологических механизмах формирования ранней и поздней ПЭ. На втором лабораторном тестировании уровень ФРП был статистически значимо ниже в группах беременных с ПЭ (р_1–3, р_2–3 < 0,001), при этом у беременных с ранней ПЭ показатели были ниже, чем во второй группе (р_1–2 = 0,01). Это согласуется с результатами клинического обследования и объясняется более ранним присоединением морфофункциональной дисфункции эмбрио(фето)плацентарного комплекса в качестве патогенетического компонента к нарастающим метаболическим нарушениям, что дополнительно потенцирует патологические IR и ГИ и, как следствие, ускоряет клиническую реализацию ПЭ.

Нарастание диабетогенных нарушений, атерогенных изменений липидного профиля, гормональных, провоспалительных сдвигов приводит к структурно-функциональной дестабилизации эндотелия, что играет важную роль на последующих этапах патогенеза ПЭ. Так, к 18–21-й неделе беременности у женщин первой и второй групп начинает статистически значимо преобладать содержание циркулирующих эндотелиальных клеток (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1–2 = 0,01), слущивание которых является объективным признаком степени повреждения эндотелия. Параллельно с этим в поврежденной интиме сосудистой стенки снижается выработка оксида азота (NO), который выступает важнейшим вазодилататором и вазопротектором [26]. У беременных с ПЭ уровень метаболитов NO более чем в 1,5 раза ниже по сравнению с контрольной группой (р_1–3, р_2–3 < 0,001), при этом статистические различия между первой и второй группами (р_1–2 = 0,01) объясняются ускоренным наступлением патогенетических событий при ранней ПЭ. Повреждение эндотелия при ПЭ сопровождается нарастанием концентрации ФН (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1–2 = 0,01), который в качестве универсального индикатора отражает прокоагуляционные сдвиги гемостаза. К указанным изменениям гемостаза присоединяется повышение функциональной активности тромбоцитов. Ко второму лабораторному тестированию у беременных с ПЭ статистически значимо увеличивается средний объем тромбоцитов, характеризующий увеличение количества молодых и активированных форм по сравнению с контролем (р_1–3, р_2–3 < 0,001, р_1–2 = 0,01). Аналогичная закономерность была обнаружена при анализе теста агрегации тромбоцитов с коллагеном. Выявленные особенности лабораторного обследования в 18–21 неделю беременности отражают сохранение и нарастание единого для доклинической стадии ранней и поздней ПЭ гормонально-метаболического паттерна, который дополняется ассоциированной с ним эндотелиально-гемостазиологической дисфункцией.

Результаты лабораторного обследования в период клинических проявлений ПЭ (рис. 2, табл. 3) позволили уточнить степень участия плацентарных морфофункциональных нарушений в патогенетических механизмах ранней и поздней ПЭ.

 

Рис. 2. Значения лабораторных показателей у беременных первой и второй групп сравнения при клинической манифестации преэклампсии: ТГ — триглицериды; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ОХ — общий холестерин; ЦЭК — циркулирующие эндотелиальные клетки; HOMA-IR — индекс инсулинорезистентности

 

Таблица 3. Значения лабораторных показателей, свидетельствующие о статистически значимых различиях между беременными с ранней и поздней преэклампсией различной степени тяжести, при клинической манифестации преэклампсии (Me [Q₁; Q₃])

Первая группа (n = 31)		Вторая группа (n = 58)		румер	ртяж
умеренная ПЭ (n = 16)	тяжелая ПЭ (n = 15)	умеренная ПЭ (n = 40)	тяжелая ПЭ (n = 18)
Плацентарный лактоген, мг/л
14,9 [14, 1; 16, 0]	20,6 [17, 5; 23, 8]	14,5 [13, 7; 15, 7]	18,1 [15, 3; 20, 5]	0,68	0,04
Плацентарный альфа-1-микроглобулин, нг/мл
83,7 [77, 3; 89, 1]	107,5 [98, 2; 118, 8]	82,1 [75, 8; 87, 4]	98,3 [91, 2; 107, 4]	0,74	0,04
Фактор роста плаценты, пг/мл
230 [215; 252]	170 [145; 191]	235 [220; 259]	187 [166; 208]	0,71	0,03
Лимфоциты CD95+, %
53,9 [47, 4; 58, 1]	61,7 [57, 6; 66, 2]	50,6 [45, 2; 56, 7]	55,2 [51, 5; 59, 0]	0,68	0,02
Фактор некроза опухоли альфа, пг/мл
31,2 [28, 4; 33, 4]	44,6 [41, 2; 47, 4]	29,4 [26, 8; 31, 7]	37,1 [34, 0; 40, 5]	0,79	<0,001

 

Отсутствие статистических различий по метаболическим, гормональным, провоспалительным показателям, маркерам гемостазиологической и эндотелиальной дисфункции (р_1–2 > 0,05), представленным на рис. 2, свидетельствует о единстве патофизиологических изменений, скорость нарастания которых определяет срок клинической манифестации ПЭ. При этом по ряду плацента-ассоциированных показателей (ФРП, ПАМГ-1, ПЛ, ФНОα, ЛCD95⁺) выявлены статистически значимые различия между беременными с ранней и поздней ПЭ. Детальный анализ данных маркеров состояния фето-плацентарного комплекса показал, что указанные различия формируются за счет тяжелых форм ПЭ независимо от срока ее манифестации. Как видно из табл. 3, ранняя и поздняя умеренная ПЭ достоверно не различались по указанным маркерам (р > 0,05), в то время как при тяжелой ПЭ выявлены статистически значимые различия (р_ФРП = 0,03, р_ПАМГ-1 = 0,04, р_ПЛ = 0,04, р_ФНОα < 0,001, р_ЛCD95+ = 0,02). Данная особенность объясняется более ранней закладкой морфофункциональных нарушений эмбрио(фето)плацентарного комплекса при ранней ПЭ, что закономерно приводит к развитию более тяжелых форм ПН и ЗРП, утяжеляющих течение ПЭ, и нарастанию маркеров состояния фето-плацентарного комплекса, ускоряющих и потенцирующих уже существующие на ранних сроках гормонально-метаболические изменения. Это характеризует патогенетические особенности ранней ПЭ — формирование гормонально-метаболического паттерна с присоединением эндотелиально-гемостазиологической и плацентарной дисфункции.

ВЫВОДЫ

В ходе клинико-лабораторного обследования у женщин с ранней и поздней ПЭ уже с ранних сроков беременности происходят схожие патофизиологические изменения, отражающие единый гормонально-метаболический паттерн доклинической стадии ПЭ. Декомпенсация механизмов физиологической гестационной адаптации у беременных с ПЭ сопровождается формированием патологических IR и ГИ, а также ассоциированных с ними атерогенных сдвигов липидного профиля, гиперлептинемии, гиперурикемии, гиперсимпатикотонии, висцерального типа жироотложения брюшной стенки, контринсулярной направленности гормональных изменений, что является базовым (дисметаболическим) патогенетическим компонентом ПЭ.

Результаты обследования в сроке беременности 18–21 нед. показали, что при ранней и поздней ПЭ нарастают взаимосвязанные диабетогенные и атерогенные нарушения, гормональные изменения с присоединением провоспалительного статуса, оксидативного стресса, активации иммунной системы, дисбаланса ангиогенных факторов, что приводит к формированию протромботических нарушений и эндотелиальной дисфункции, клиническим проявлением которой выступают артериальная гипертензия и протеинурия при ПЭ. Следовательно, в динамике беременности на доклинической стадии усиливается единый для ранней и поздней ПЭ гормонально-метаболический паттерн, который дополняется ассоциированной с ним эндотелиально-гемостазиологической дисфункцией.

При анализе частоты реализации ПН различной степени тяжести не были обнаружены статистические различия между первой и второй группами, что отражает вовлеченность патологии эмбрио(фето)плацентарного комплекса в патогенетические механизмы формирования как ранней, так и поздней ПЭ. В то же время тенденция к формированию более тяжелых форм ПН и, как следствие, ЗРП у беременных с ранней ПЭ, а также статистические различия по содержанию плацента-ассоциированных показателей (ФРП, ПЛ, ПАМГ-1, ФНОα, ЛCD95⁺) свидетельствуют о большем участии плацентарной дисфункции в развитии ранней ПЭ. Более ранние морфофункциональные плацентарные нарушения в качестве дополнительного альтеративного фактора ускоряют и потенцируют уже существующие на ранних сроках гормонально-метаболические изменения, поэтому особенность доклинической стадии ранней ПЭ заключается в формировании гормонально-метаболического паттерна с присоединением эндотелиально-гемостазиологической и плацентарной дисфункции.

Таким образом, с патогенетических позиций ранняя и поздняя ПЭ являются неделимой категорией с общим базовым механизмом развития, который характеризуется формированием с ранних сроков беременности гормонально-метаболического паттерна вследствие срыва гестационных механизмов адаптации, обусловленных контринсулярной активностью плацентарных гормонов и направленных на энергопластическое обеспечение растущего плода. Присоединение альтеративного компонента (плацентарная дисфункция, генетические полиморфизмы, эпигенетические изменения, догестационные и периконцепционные отягощающие факторы) потенцирует базовые механизмы (патологические IR и ГИ) и определяет срок клинической манифестации ПЭ у конкретной женщины.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник финансирования. Отсутствует.

Вклад авторов. Ю.В. Тезиков — концепция и дизайн исследования, редактирование; И.С. Липатов — сбор и обработка материала; А.Р. Азаматов — статистическая обработка данных, анализ литературы.

Об авторах

Юрий Владимирович Тезиков

Самарский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: yra.75@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8946-501X
SPIN-код: 2896-6986

д-р мед. наук, профессор

Россия, Самара

Игорь Станиславович Липатов

Самарский государственный медицинский университет

Email: i.lipatoff2012@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7277-7431
SPIN-код: 9625-2947

д-р мед. наук, профессор

Россия, Самара

Амир Русланович Азаматов

Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина

Email: azamatov.amir@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0372-6889
SPIN-код: 9261-9264
Россия, Самара

Список литературы

Дополнительные файлы