Отправить статью по E-mail Роль цервиковагинальной микробиоты в возникновении плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени злокачественности
- Авторы: Казакова А.В.1, Чечко С.М.1, Кира Е.Ф.2
-
Учреждения:
- Самарский государственный медицинский университет
- Медицинская академия, Группа компаний «МЕДСИ»
- Выпуск: Том 73, № 3 (2024)
- Страницы: 53-60
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 23.12.2023
- Статья одобрена: 28.03.2024
- Статья опубликована: 17.07.2024
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/624931
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD624931
- ID: 624931
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Обоснование. Несмотря на доступность визуального исследования шейки матки, цервикальный скрининг в России в должной степени не внедрен, поэтому заболеваемость раком шейки матки остается на стабильно высоком уровне. В последние годы особая роль среди факторов риска возникновения доброкачественных и злокачественных заболеваний шейки матки отведена состоянию цервиковагинальной микробиоты.
Цель исследования — сравнить цервиковагинальную микробиоту у пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями высокой степени злокачественности (high grade squamous intraepithelial lesions, HSIL) и без предраковых поражений шейки матки (negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM).
Материалы и методы. С помощью метода масс-спектрометрии выполнена идентификация выделенных микроорганизмов из цервиковагинальной микробиоты у 40 пациенток. Из них у 20 женщин выявлена дисплазия шейки матки тяжелой степени и у 20 практически здоровых женщин отсутствовали какие-либо поражения шейки матки.
Результаты. У пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями высокой степени злокачественности из цервиковагинального микробиома достоверно чаще выявляли бактерии рода Corynebacterium spp. и Streptococcus spp., чем у женщин без предраковых поражений.
Заключение. Полученные результаты позволяют предполагать, что наличие бактерий рода Corynebacterium spp. и Streptococcus spp. в цервиковагинальной микробиоте сопряжено с наличием цервикальных интраэпителиальных изменений тяжелой степени злокачественности.
Ключевые слова
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения рак шейки матки (РШМ) занимает четвертое место по заболеваемости в структуре онкологических патологий и представляет значительную угрозу репродуктивному здоровью и жизни женщин [1, 2]. В России в 2021 г. РШМ обнаруживали в 126,7 наблюдениях на 100 тыс. населения [3]. Очень важной задачей является ранняя диагностика предраковых поражений шейки матки, что позволит в значительной степени снизить частоту развития РШМ [4].
Самым значимым этиологическим фактором возникновения цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ) [5–7]. В 80–90 % случаев происходит спонтанная элиминация папилломовирусной инфекции, тогда как в 10–20 % ВПЧ персистирует и повышается риск развития CIN и РШМ [8]. Персистенции ВПЧ способствуют различные триггеры, такие как курение, ВИЧ-инфекция, аутоиммунные заболевания, возраст, нарушение цервиковагинальной микробиоты [9]. В свою очередь, микробный дисбаланс влияет на женское репродуктивное здоровье, восприимчивость к инфекциям и течение многих из них, в том числе передающихся половым путем, включая ВПЧ [10]. Все больше данных появляется о влиянии хронического цервицита на течение и прогрессирование CIN.
Достижения медицинской микробиологии за последние два десятилетия позволили по-новому оценить состояние вагинальной микробиоты. В 2011 г. предложена новая классификация типов вагинальных сообществ, дополненная в 2020 г. [11]. Многие исследования вагинального микробиома базируют на этой классификации, а тяжесть CIN сопоставляют с увеличением количества типов вагинальных сообществ [12]. В норме влагалище заселено бактериями рода Lactobacillus, обеспечивающих кислую реакцию влагалищной жидкости, богатой биологически активными веществами, защищающими от восходящей инфекции и чрезмерного роста патогенов. Многочисленные исследования показали связь снижения количества Lactobacillus и большого бактериального разнообразия с наличием ВПЧ, CIN и РШМ [10, 13].
Цель исследования — сравнить цервиковагинальную микробиоту у пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными изменениями тяжелой степени (high grade squamous intraepithelial lesions, HSIL) и отсутствием предраковых поражений шейки матки (negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В период с ноября 2021 г. по апрель 2022 г. на кафедре акушерства и гинекологии Самарского государственного медицинского университета проведено проспективное исследование. Включены 40 женщин репродуктивного возраста (от 18 до 45 лет) и разделены на две репрезентативные группы. В исследуемую группу вошли 20 пациенток с HSIL в среднем возрасте 36 ± 5,7 лет. Группу сравнения (контрольную) составили 20 женщин с NILM и аномальной кольпоскопической картиной в среднем возрасте 35 ± 6,7 лет.
Критериями включения были: диагностированные HSIL по результатам цитологического исследования, наличие ВПЧ высокого канцерогенного риска, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критериями невключения являлись: беременность, ВИЧ-инфекция, гепатит В или С, аутоиммунные заболевания, прием антибиотиков в течение 15 дней до взятия проб, половой акт или спринцевание в течение 48 ч до взятия биологического материала.
Всем женщинам стерильным тампоном осуществляли забор нативного материала из цервикального канала для посева на питательную среду и последующих культуральных исследований. С помощью портативного цифрового кольпоскопа (заявка на патент на полезную модель № 2023127147) проведена расширенная кольпоскопия, и под визуальным контролем выполнена прицельная биопсия шейки матки. Полученные биоптаты помещали в жидкую транспортную питательную среду Эймса и доставляли в лабораторию в течение 2 ч в изотермических условиях для микробиологического исследования. Далее выполняли электрорадиохирургическую высокочастотную конизацию шейки матки или точечную прицельную биопсию и выскабливание цервикального канала. Полученный материл отправляли на гистологическое исследование.
В лаборатории материал засевали на расширенный набор плотных питательных сред: 5 % кровяной агар, анаэробный агар, агар для выделения вейлонелл, агар для выделения клостридий, агар для выделения бифидобактерий, агар для выделения лактобактерий (все агары производства HiMedia, Индия) и универсальную хромогенную среду (Bio-Rad, США). Посевы инкубировали в течение 5 суток в аэробных и анаэробных условиях. Далее с помощью времяпролетной масс-спектрометрии с матричной лазерной десорбцией/ионизацией (Microflex LT, Bruker) идентифицировали все выделенные микроорганизмы.
Оценивали видовой и количественный состав микробиоты в мазке из цервикального канала и биоптате шейки матки, а также связь с цервикальными интраэпителиальными изменениями шейки матки.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программного обеспечения StatTech 3.1.8. Взаимосвязи оценены с помощью критерия χ2 Пирсона, точного критерия Фишера, U-критерия Манна – Уитни, t-критерия Стьюдента. Различия показателей считали статистически значимыми при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При оценке микробиоты выявлено, что Streptococcus spp. встречались в 3,7 раза чаще у пациенток с цервикальной интраэпителиальной дисплазией тяжелой степени, чем у женщин без предраковых поражения шейки матки, различия шансов были статистически значимыми [95 % доверительный интервал (ДИ) 1,420–9,470; р = 0,027; рис. 1]. Количество стрептококков у пациенток с CIN в посеве и биоптате было одинаковым (95 % ДИ 0,288–3,476). Полученные результаты косвенно могут свидетельствовать о роли стрептококков в развитии диспластических процессов в шейке матки.
Рис. 1. Наличие Streptococcus spp. в зависимости от наличия и отсутствия дисплазии шейки матки в посеве из цервикального канала и биоптате
Fig. 1. Presence of Streptococcus spp. depending on the presence and absence of cervical dysplasia in culture from the cervical canal and biopsy
Среди видов стрептококков в основной группе преобладали Streptococcus anginosus. Наряду со Streptococcus oralis, Streptococcus mitis и Streptococcus sanguinis они являются частью орофарингеальной микрофлоры и вызывают заболевания полости рта (табл. 1). Роль данных микроорганизмов в развитии патологии половых органов до конца не изучена. Возможно, их появление в вагинальной микрофлоре является следствием распространенности незащищенных орально-генитальных контактов. Полученные результаты и данные литературы дают основание предполагать, что присутствие Streptococcus spp. сопряжено с наличием интраэпителиальных поражений шейки матки тяжелой степени.
Таблица 1. Видовой состав Streptococcus spp. в группах
Table 1. Species composition of Streptococcus spp. in the study groups
Виды Streptococcus spp. | Биоптат шейки матки | Цервикальный канал шейки матки | ||
группа сравнения, n | основная группа, n | группа сравнения, n | основная группа, n | |
S. vestibularis | – | – | 1 | 1 |
S. oralis | 1 | 3 | 1 | – |
S. anginosus | 2 | 8 | 4 | 8 |
S. mitis | – | 1 | – | 1 |
S. sanguinis | – | 1 | – | – |
S. pseudopneumonia | – | – | – | 1 |
S. galloliticus | – | 1 | – | – |
S. agalactiae | – | 1 | 3 | 2 |
S. parasanguinis | – | 1 | – | – |
S. salivarius | – | 1 | – | – |
S. pneumonia | – | 1 | – | – |
Статистически значимые различия между группами также получены в отношении Corynebacterium spp. У пациенток с HSIL Corynebacterium spp. высевали в 2,8 раза чаще, чем в группе сравнения (95 % ДИ 1,137–7,152; p = 0,002; рис. 2).
Рис. 2. Наличие Corynebacterium spp. в зависимости от наличия и отсутствия дисплазии шейки матки в посеве из цервикального канала и биоптате
Fig. 2. Presence of Corynebacterium spp. depending on the presence and absence of cervical dysplasia in culture from the cervical canal and biopsy
Эти бактерии способны адгезироваться к эпителиальным клеткам влагалища и шейки матки, связываться с белками межклеточного матрикса, а также стимулируют выработку цитокинов, что позволяет им конкурировать с другими микроорганизмами за места адгезии и существовать в вагинальной микрофлоре как в норме, так и при дисбиозе [14]. Полученные данные еще свидетельствуют о способности Corynebacterium spp. к инвазии, так как из биоптата шейки матки бактерии этого рода высевали в 5,6 раза больше, чем из посева, различия шансов были статистически значимыми (95 % ДИ 1,420–21,860; p = 0,025). Видовой состав Corynebacterium spp. представлен в табл. 2.
Таблица 2. Видовой состав Corynebacterium spp. в группах
Table 2. Species composition of Corynebacterium spp. in the study groups
Виды Corynebacterium spp. | Биоптат шейки матки (количество пациентов) | Цервикальный канал шейки матки (количество пациентов) | ||
группа сравнения, n | основная группа, n | группа сравнения, n | основная группа, n | |
C. aurumucosum | 4 | 5 | 5 | 6 |
C. amylocatum | 3 | 5 | 4 | 2 |
C. tuberculostearicum | 3 | 3 | 1 | 2 |
C. simulans | 1 | 2 | – | – |
C. pyruviciproducens | 1 | – | – | – |
C. mucifaciens | – | 1 | – | – |
C. coyleae | 1 | 1 | – | 1 |
C. riegelii | 1 | – | – | – |
C. accolens | – | 1 | – | – |
C. sundsvallense | – | 1 | – | – |
C. minutissimum | – | 2 | – | – |
В соответствии со статистическим анализом (с помощью U-критерия Манна – Уитни) пациенток сравнили по возрасту сексуального дебюта. Выявлено, что в основной группе средний возраст начала половой жизни составил 16 (15–18) лет, тогда как в группе сравнения — 18 (17–18) лет (p = 0,010).
Индекс массы тела у женщин, участвовавших в исследовании, был больше в основной группе [26 ± 5 (95 % ДИ 24–29) против 23 ± 3 (95 % ДИ 21–25) кг/м2 в группе сравнения; p = 0,030] и в среднем превышал норму.
В настоящем исследовании не выявлены статистически значимые различия между группами по показателям курения (p = 0,054).
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты свидетельствуют о статистически значимых различиях между группами по состоянию цервиковагинального микробиома, возрасту начала половой жизни и индексу массы тела.
В исследовании Y. Chen и соавт. у пациенток с HSIL преобладали бактерии семейств Streptococcaceae и Prevotellaceae, а тяжесть CIN коррелировала с количеством типов вагинальных сообществ [13]. Роль стрептококка в возникновении CIN и РШМ подтвердили, G.U. Kang и соавт. Они указали, что активация множества провоспалительных цитокинов, в том числе интерлекина-17, вырабатываемых в ответ на колонизацию стрептококка, влияет на эпителиальные клетки влагалища и шейки матки. G.C. Soares и соавт. показали, что стрептококки обладают металлопептидазами, способными расщеплять белки внеклеточного матрикса, состоящие из фибронектина, ламинина, коллагена IV типа, фибриногена и альбумина, что способствует их проникновению в ткани и вызывает диссеминацию бактерий [15, 16].
Роль коринебактерий в вагинальном микробиоме до конца не изучена. G.L. Manzanares-Leal и соавт. выяснили, что у женщин с РШМ преобладали Corynebacterium spp. и Staphylococcus spp [17]. Тогда как И.В. Гладышева и соавт. отмечают положительное влияние Corynebacterium amycolatum на микрофлору [18]. Это подтверждает необходимость дальнейших исследований в этой области.
Полученные результаты сопоставимы с данными исследований других авторов в том, что раннее начало половой жизни является фактором риска возникновения CIN [19]. Согласно метаанализу, объединившему 10 исследований с участием 6492 человек, чем раньше женщины начинали половую жизнь, тем больший риск возникновения РШМ у них отмечали [20].
Известно, что ожирение является фактором риска возникновения онкологических заболеваний различных локализаций [21]. Избыточная масса тела также влияет на течение РШМ [22]. Однако в исследовании случай – контроль с участием 188 женщин F. Ssedyabane и соавт. не выявили статистически значимых различий в возникновении дисплазии тяжелой степени в зависимости от ожирения [23].
В литературе есть множество публикаций о повышении риска онкологического заболевания в связи с курением. Метаанализ 45 исследований, проведенный G. Nagelhout и соавт., подтвердил роль курения в развитии предраковых поражений и РШМ [24].
Данные о влиянии возраста на возникновение и прогрессирование дисплазии шейки матки разнятся. Так, в исследовании V.M. Zhdan и соавт. участвовало 120 женщин: в первую группу вошли 40 женщин с РШМ, во вторую — 80 женщин без РШМ. Выявлено, что возраст старше 40 лет повышает риск развития РШМ в 14 раз [25]. T. Xiao и соавт. в исследовании с участием 314 587 пациенток не обнаружили корреляций между возрастом и возникновением CIN [26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящем исследовании авторы доказали, что состояние цервиковагинальной микрофлоры, возраст начала половой жизни и индекс массы тела могут влиять на возникновение интраэпителиальной дисплазии шейки матки тяжелой степени злокачественности. У пациенток основной группы в цервиковагинальной микрофлоре чаще обнаруживали Streptococcus spp. и Corynebacterium spp, что подтверждает роль этих видов возникновении CIN. Связи между остальными выявленными микроорганизмами и интраэпителиальными изменениями шейки матки не обнаружены. Микробиота качественно и количественно отличается в биоптате шейки матки и мазке из цервикального канала. Более ранний возраст сексуального дебюта и избыточная масса тела также влияли на возникновение HSIL, тогда как воздействие курения не зарегистрировано. Полученные данные подтверждают необходимость дальнейших исследований в этой области.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Исследование было поддержано Губернским грантом № 352 от 31.07.2023.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Наибольший вклад распределен следующим образом: Е.Ф. Кира — концепция и дизайн исследования, редактирование; А.В. Казакова, С.М. Чечко — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста.
Этический комитет. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Самарского государственного медицинского университета (№ 217 от 10.02.2021).
ADDITIONAL INFORMATION
Funding source. The study has been supported by Gubernskii Grant No. 352 of 31.07.2023.
Competing interests. The authors declare that there is no potential conflict of interest requiring disclosure in this article.
Author contribution. All the authors have made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article as well as read and approved the final version before its publication.
Personal contribution of the authors: E.F. Kira — study concept and design, editing; A.V. Kazakova, S.M. Chechko — study concept and design, collection and processing of material, text writing.
Ethics approval. The present study protocol was approved by the local Ethics Committee of the Samara State Medical University (No. 217 dated 10.02.2021).
Об авторах
Анна Владимировна Казакова
Самарский государственный медицинский университет
Email: amigo14021980@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9483-8909
SPIN-код: 5129-5915
д-р мед. наук, доцент
Россия, СамараСветлана Михайловна Чечко
Самарский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: svetlana-chechko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3890-9944
SPIN-код: 1069-5588
Россия, Самара
Евгений Федорович Кира
Медицинская академия, Группа компаний «МЕДСИ»
Email: profkira33@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1376-7361
SPIN-код: 8955-9775
д-р мед. наук, профессор
Россия, МоскваСписок литературы
- World Health Organization [Internet]. Screening and treatment recommendations to prevent cervical cancer. Доступ по ссылке: https://www.who.int/news/item/06-07-2021-new-recommendations-for-screening-and-treatment-to-prevent-cervical-cancer. Дата обращения: 26.09.2023.
- Rajaram S., Gupta B. Screening for cervical cancer: сhoices and dilemmas // The Indian journal of medical research. 2021. Vol. 154, N. 2. P. 210–220. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_857_20
- Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022.
- Pimple S.A., Mishra G.A. Global strategies for cervical cancer prevention and screening // Minerva Ginecol. 2019. Vol. 71, N. 4. P. 313–320. doi: 10.23736/S0026-4784.19.04397-1
- Шмакова Н.А., Чистякова Г.Н., Кононова И.Н., и др. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии высокой степени онкогенного риска и рак шейки матки: актуальность проблемы, поиск перспектив (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2021. Т. 27, № 1. С. 33–38. EDN: BGTJGG doi: 10.17116/repro20212701133
- Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., и др. Локальная цитокинотерапия в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки // Гинекология. 2019. Т. 21, № 1. С. 28–32. EDN: VYEBDU doi: 10.26442/20795696.2019.1.190284
- Cohen P.A., Jhingran A., Oaknin A., et. al. Cervical cancer // Lancet. 2019. Vol. 393, № 10167. P. 169–182. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32470-X
- Прилепская В.Н. ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки: скрининг, методы обследования, принципы лечения // Гинекология. 2019. Т. 21, № 3. С. 6–8. EDN: PRNMJI doi: 10.26442/20795696.2019.3.190595
- Aballéa S., Beck E., Cheng X., et. al. Risk factors for cervical cancer in women in China: a meta-model // Women’s Health. 2020. Vol. 16. doi: 10.1177/1745506520940875
- Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. Москва: МИА, 2012. EDN: SZPGYL
- Borgogna J.C., Shardel M.D., Santori E.K., et al. The vaginal metabolome and microbiota of cervical HPV-positive and HPV-negative women: a cross-sectional analysis // BJOG. 2020 Vol. 127, N. 2. P. 182–192. doi: 10.1111/1471-0528.15981
- Smith B.C., McAndrew T., Chen Z., et al. The cervical microbiome over 7 years and a comparison of methodologies for its characterization // PLoS One. 2012. Vol. 7, N. 7. doi: 10.1371/journal.pone.0040425
- Chen Y., Qiu X., Wang W., et al. Human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia progression are associated with increased vaginal microbiome diversity in a Chinese cohort // BMC Infect Dis. 2020. Vol. 20, N. 1. P. 629. doi: 10.1186/s12879-020-05324-9
- Гладышева И.В., Черкасов С.В. Коринебактерии вагинального микробиома — потенциальные патогены или перспективные пробиотики? // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. 2019. № 3. EDN: XRPVSW doi: 10.24411/2304-9081-2019-13022. Режим доступа: http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2019-3/Articles/GIV-2019-3.pdf. Дата обращения: 26.09.2023.
- Soares G.C., da Silva B.A., Dos Santos M.H., et al. Metallopeptidases produced by group B Streptococcus: influence of proteolytic inhibitors on growth and on interaction with human cell lineages // Int J Mol Med. 2008. Vol. 22, N. 1. P. 119–125.
- Kang G.U., Jung D.R., Lee Y.H., et al. Potential association between vaginal microbiota and cervical carcinogenesis in Korean women: a cohort study // Microorganisms. 2021. Vol. 9, N. 2. P. 294. doi: 10.3390/microorganisms9020294
- Manzanares-Leal G.L., Coronel-Martínez J.A., Rodríguez-Morales M., et al. Preliminary identification of the aerobic cervicovaginal microbiota in Mexican women with cervical cancer as the first step towards metagenomic studies // Front Cell Infect Microbiol. 2022. Vol. 12. doi: 10.3389/fcimb.2022.838491
- Gladysheva I.V., Chertkov K.L., Cherkasov, S.V., et al. Probiotic potential, safety properties, and antifungal activities of corynebacterium amycolatum ICIS 9 and corynebacterium amycolatum ICIS 53 strains // Probiotics Antimicrob Proteins. 2023. Vol. 15, N. 3. P. 588–600. doi: 10.1007/s12602-021-09876-3
- Makuza J.D., Nsanzimana S., Muhimpundu M.A., et al. Prevalence and risk factors for cervical cancer and pre-cancerous lesions in Rwanda // Pan Afr Med J. 2015. Vol. 22. P. 26. doi: 10.11604/pamj.2015.22.26.7116
- Mekonnen A.G., Mittiku Y.M. Early-onset of sexual activity as a potential risk of cervical cancer in Africa: a review of literature // PLOS global public health. 2023. Vol. 3, N. 3. doi: 10.1371/journal.pgph.0000941
- Avgerinos K.I., Spyrou N., Mantzoros C.S., et al. Obesity and cancer risk: emerging biological mechanisms and perspectives // Metabolism. 2019. Vol. 92. P. 121–135. doi: 10.1016/j.metabol.2018.11.001
- Gnade C.M., Hill E.K., Botkin H.E., et al. Effect of obesity on cervical cancer screening and outcomes // J Low Genit Tract Dis. 2020. Vol. 24, N. 4. P. 358–362. doi: 10.1097/LGT.0000000000000570
- Ssedyabane F., Ngonzi J., Kajabwangu R., et al. Association between obesity and cervical intraepithelial neoplasia: results from a case control study in south western Uganda // BMC Women’s Health. 2023. Vol. 23, N. 1. P. 159. doi: 10.1186/s12905-023-02315-1
- Nagelhout G., Ebisch, R.M., Van Der Hel O., et al. Is smoking an independent risk factor for developing cervical intra-epithelial neoplasia and cervical cancer? A systematic review and meta-analysis // Expert Rev Anticancer Ther. 2021. Vol. 21, N. 7. P. 781–794. doi: 10.1080/14737140.2021.1888719
- Zhdan V.M., Holovanova I.A., Vovk O.Y., et al. Relationship between cervical cancer and the level of preventive oncological examinations // Wiad Lek. 2021. Vol. 74, N. 6. P. 1428–1432.
- Xiao T., Ou C. Q., Yang J., et al. The risk factors for cervical cytological abnormalities among women infected with non-16/18 high-risk human papillomavirus: cross-sectional study // JMIR Public Health Surveill. 2022. Vol. 8, N. 12. doi: 10.2196/38628
Дополнительные файлы
