Отправить статью по E-mail Оценка уровня растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 и плацентарного фактора роста для предикции развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом
- Авторы: Капустин Р.В.1,2, Цыбук Е.М.2, Чепанов С.В.1, Алексеенкова Е.Н.1, Коптеева Е.В.2, Аржанова О.Н.1,2
-
Учреждения:
- Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
- Санкт-Петербургский государственный университет
- Выпуск: Том 70, № 4 (2021)
- Страницы: 43-56
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 24.03.2021
- Статья одобрена: 30.06.2021
- Статья опубликована: 05.10.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/64108
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD64108
- ID: 64108
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Цель — оценить содержание растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) и плацентарного фактора роста (PlGF) в крови у женщин с различными типами сахарного диабета с учетом метода его коррекции, а также определить прогностическую значимость соотношения sFlt-1/PlGF для предикции развития преэклампсии у данных пациенток.
Материалы и методы. В исследование включены 140 беременных, которые составили шесть основных групп: с сахарным диабетом 1-го типа (с наличием и отсутствием прегравидарной подготовки) и сахарным диабетом 2-го типа и гестационный сахарным диабетом (диетотерапия, инсулинотерапия). В группы сравнения вошли беременные с преэклампсией и пациентки без осложнений. Концентрацию плацентарного фактора роста (PlGF) и мембранного рецептора fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) в сыворотке крови определяли при помощи электрохемилюминесцентного анализа дважды — в 11+0–13+6 и в 30+0–33+6 нед. Статистическую обработку данных проводили при помощи пакетов программ IBM SPSS Statistics version 23 и GraphPad Prism version 8.0.
Результаты. У беременных с сахарным диабетом выявлено увеличение содержания sFlt-1 и снижение содержания PlGF, а также увеличение соотношения sFlt-1/PlGF в сыворотке крови в I и III триместрах беременности. В наибольшей степени эти изменения были выражены у женщин с сахарным диабетом 1-го типа без прегравидарной подготовки и с сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии. У пациенток с прегестационными типами сахарного диабета соотношение sFlt-1/PlGF являлось предиктором преэклампсии уже на ранних сроках. Анализ ROC-кривой показал, что пороговое соотношение sFlt-1/PlGF для предикции преэклампсии у беременных с сахарным диабетом в I триместре составило 32,5 (чувствительность — 92,9 %, специфичность — 50,0 %), а в III — 71,8 (чувствительность — 85,7 %, специфичность — 82,3 %) при показателях AUC 0,78 (95 % ДИ 0,68–0,88) и 0,89 (95 % ДИ 0,83–0,95) соответственно. В I триместре положительная прогностическая ценность соотношения sFlt-1/PlGF как предиктора преэклампсии у беременных с сахарным диабетом составила 63,3 %, отрицательная — 97,6 %; в III триместре — 38,9 и 93,6 % соответственно.
Заключение. Изменения концентраций PlGF и sFlt-1 характерны для пациенток с сахарным диабетом в I и III триместрах. Увеличение соотношения sFlt-1/PlGF ассоциировано с более высокой частотой неблагоприятных перинатальных исходов у женщин с нарушениями углеводного обмена. Определение соотношения sFlt-1/PlGF является валидным методом предикции развития или отсутствия преэклампсии у женщин с сахарным диабетом.
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Преэклампсия (ПЭ) возникает у 2–8 % беременных и является одной из ведущих причин развития неблагоприятных материнских и перинатальных исходов [1, 2]. Хотя точные патогенетические механизмы возникновения ПЭ до сих пор неизвестны, определено, что ключевую роль в патогенезе данного гестационного осложнения играет плацента [3]. Ее ишемическое повреждение вследствие недостаточной инвазии цитотрофобласта в спиральные маточные артерии приводит к нарушению синтеза ангиогенных факторов. В результате этого в материнский кровоток в избыточном количестве высвобождаются сосудистые факторы, которые вызывают системную эндотелиальную дисфункцию и впоследствии обусловливают весь спектр клинических проявлений ПЭ [1, 3, 4].
Ангиогенные факторы способствуют развитию и созреванию сосудов плаценты. Основным из них является плацентарный фактор роста (PlGF), относящийся к семейству фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и усиливающий его ангиогенную активность. Действие данных протеинов опосредовано через мембранный рецептор fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) [5]. Однако при неблагоприятных условиях чрезмерно увеличивается выработка растворимой формы этого белка, которая взаимодействует с циркулирующими в кровотоке ангиогенными факторами. Это приводит к существенному снижению уровней свободного PlGF и препятствует его связыванию с мембранными рецепторами [4, 5]. Уменьшение плазменного содержания PlGF и увеличение sFlt-1 характерны для женщин с последующим развитием ПЭ уже с ранних сроков беременности [4, 6–8].
В настоящее время наблюдается устойчивый рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) среди беременных. В соответствии с последними данными гипергликемия сопровождает каждую шестую беременность, при этом большую часть из этих случаев составляет гестационный сахарный диабет (ГСД) (84 %) [9]. Это состояние ассоциировано с высокой частотой неблагоприятных перинатальных исходов. Так, риск ПЭ возрастает в 2–4 раза при наличии СД у матери [10]. При недостаточной компенсации углеводного обмена у женщин с СД в плаценте увеличивается количество незрелых ворсин, а периферические ворсины подвергаются ишемии. Усиленный ангиогенез в условиях гипоксии приводит к патологическим изменениям плаценты, которые напоминают процессы, происходящие при ПЭ [11, 12]. Таким образом, в основе патогенеза и ПЭ и СД лежат схожие патологические реакции: эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, ангиогенный дисбаланс, системный воспалительный ответ [2, 12, 13]. С этим связаны изменения уровней ангиогенных факторов у пациенток с СД уже на ранних сроках беременности вне зависимости от дальнейшего развития ПЭ. В некоторых работах отмечается, что концентрация свободного PlGF у женщин с прегестационными типами СД значительно ниже даже по сравнению с беременными из групп высокого риска развития ПЭ [14], а уровень sFlt-1 — выше [15]. У женщин с СД соотношение sFlt-1/PlGF принимает более высокие значения относительно пациенток без нарушений углеводного обмена на протяжении всей беременности [16]. Это в значительной мере затрудняет диагностику ПЭ и возможность прогнозирования развития этого заболевания у пациенток с СД. Исследования на данную тему немногочисленны, а их результаты противоречивы. Однако ранняя идентификация беременных с высоким риском этого гипертензивного осложнения необходима для более тщательного наблюдения за пациентками и своевременного начала профилактики его возникновения [17, 18].
Цель данного исследования заключалась в оценке содержания sFlt-1 и PlGF в крови женщин с различными типами СД в 11+0–13+6 и 30+0–33+6 недель беременности с учетом метода коррекции СД и наличия прегравидарной подготовки, а также определении прогностической значимости отношения sFlt-1/PlGF для предикции развития ПЭ у данных пациенток.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проведено проспективное когортное одноцентровое исследование на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Анализировали клинические и лабораторные данные беременных, находившихся на диспансерном учете и стационарном лечении в период с 2017 по 2019 г. Тип СД и диагноз ПЭ устанавливали на основании соответствующих национальных клинических рекомендаций [19, 20]. Критериями включения в исследование являлись одноплодная беременность, наличие СД (1-го, 2-го типа, ГСД), согласие на участие в программе исследования. Критерии исключения: многоплодная беременность, онкологические заболевания, тяжелая соматическая патология, несахарный диабет, отказ от участия в программе исследования.
В исследование были включены 140 беременных, которые составили шесть основных групп в зависимости от типа СД, метода его коррекции (диета/инсулин) и проведения прегравидарной подготовки. В группу сравнения вошли женщины с ПЭ без СД, а в контрольную группу — условно здоровые пациентки:
- СД 1-го типа — незапланированная беременность, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) >6,5 % (n = 20);
- СД 1-го типа — запланированная беременность, уровень HbA1c <6,5 % (n = 20);
- СД 2-го типа (инсулинотерапия) — n = 20;
- СД 2-го типа (диетотерапия) — n = 15;
- ГСД (инсулинотерапия) — n = 20;
- ГСД (диетотерапия) — n = 20;
- группа сравнения, ПЭ — n = 10;
- контрольная группа — n = 15.
Уровни sFlt-1 и PlGF определяли у пациенток с прегестационными типами СД и группы контроля дважды: при сроках гестации 11+0–13+6 и 30+0–33+6 нед. У пациенток с развившимся ГСД и ПЭ измерение осуществляли в 30+0–33+6 нед.
Электрохемилюминесцентный анализ
После забора периферической венозной крови и получения сыворотки, до проведения анализа образцы хранили при –70 °С. Содержание sFlt-1 и PlGF в сыворотке периферической крови определяли методом электрохемилюминесцентного анализа с использованием коммерческих тест-систем Elecsys sFlt-1 и Elecsys PIGF фирмы Roche Diagnostics GmbH (Германия) на автоматическом иммунохимическом анализаторе Cobas e411 (Япония). Результаты исследования оценивали количественным способом (пг/мл).
Статистический анализ
Статистическую обработку данных проводили с использованием SPSS V. 23.0 (США) и Prism 8-GraphPad (США). Параметры распределения выборки оценивали при помощи критерия Колмогорова – Смирнова. Для определения статистической значимости различий между количественными параметрами нормально распределенных данных исследуемых групп выполняли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с расчетом 95 % доверительного интервала (ДИ). При непараметрическом распределении данных применяли критерий Краскела – Уоллиса множественных сравнений групп с расчетом межквартильного интервала (IQR). Был рассчитан апостериорный тест по методу Данна. Для сравнения двух независимых групп использовали U-критерий Манна – Уитни. Статистическую обработку качественных признаков осуществляли с помощью критерия ÷2 Пирсона. Для оценки прогностической значимости концентраций биомаркеров как предикторов ПЭ был проведен ROC-анализ и рассчитаны площади под кривыми (AUC), положительная (PPV) и отрицательная (NPV) прогностическая ценность валидности полученных значений с определением 95 % ДИ. Гипотезу о равенстве средних значений в исследуемых группах отвергали при уровне значимости p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клиническая характеристика групп исследования
Характеристики исследуемых групп представлены в табл. 1. Женщины с СД 2-го типа и ГСД были старше и имели больший прегестационый индекс массы тела по сравнению с пациентками других групп (p < 0,05). Средний уровень HbA1c закономерно был выше на всем протяжении беременности с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки относительно значений остальных групп (см. табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп
Группы | Сахарный диабет 1-го типа | Сахарный диабет 2-го типа | Гестационный сахарный диабет | Преэклампсия n = 10 | Контроль n = 15 | F | p | |||
без планирования n = 20 | планирование n = 20 | диета n = 15 | инсулин n = 20 | диета n = 20 | инсулин n = 20 | |||||
Характеристика матери и ребенка | ||||||||||
Возраст, лет (95 % ДИ) | 29,7 (27,6–31,8) | 28,7 (26,5–30,85) | 33,4 (31,1–35,6) | 33,9 (31,6–36,12) | 30,9 (28,4–33,4) | 34,45 (32,17–36,73) | 31,5 (29–33,9) | 28,93 (26,32–31,5) | 4,84 | 0,01 |
ИМТ, кг/м2 (95 % ДИ) | 24,3 (23–25,7) | 23,2 (21,6–24,7) | 28,8 (27–30) | 29,6 (26,7–32,4) | 26,3 (24,8–27,8) | 28,8 (27–30) | 25,7 (23–28,4) | 22,2 (21,4–23,1) | 8,82 | 0,001 |
HbA1c в I триместре, % (95 % ДИ) | 7,8 (7,1–8,5) | 6,5 (6,2–6,8) | 6 (5,7–6,3) | 6,8 (6,4–7,3) | – | – | – | 8,2 | 0,0001 | |
HbA1c во II триместре, % (95 % ДИ) | 7,2 (6,7–7,8) | 6,3 (6,1–6,6) | 5,8 (5,1–6,4) | 6,5 (6,0–7,1) | – | – | – | – | 5,57 | 0,003 |
HbA1c в III триместре, % (95 % ДИ) | 6,6 (6,1–7,1) | 6,2 (5,8–6,6) | 5,4 (5,2–5,7) | 5,9 (5,2–6,5) | 5,3 (5–5,7) | 5,8 (5,3–6,3) | – | 4,8 (4,3–5,1) | 7,88 | 0,0001 |
Масса новорожденного, г (95 % ДИ) | 3800 (3570–4029) | 3729 (3542–3915) | 3437 (3130–3745) | 3559 (3418-3700) | 3600 (3397–3802) | 3690 (3375–4020) | 3238 (2576–3399) | 3314 (3111–3517) | 2,4 | 0,025 |
Длина новорожденного, см (95 % ДИ) | 52,5 (51,7–53,3) | 52,4 (51,5–53,2) | 51,4 (49,9–52,8) | 52,3 (51,5–53,1) | 51,8 (50,8–52,8) | 52,5 (51,3–53,7) | 50,2 (48,3–52) | 51,7 (50,2–51,8) | 1,9 | 0,073 |
Паритет | ÷2 | |||||||||
Первородящие, n, % | 13 (65) | 13 (65) | 6 (40) | 8 (40) | 8 (40) | 7 (35) | 7 (70) | 9(60) | 7,46 | 0,38 |
Беременность | ||||||||||
Спонтанное зачатие, n, % | 20 (100) | 20 (100) | 15 (100) | 20 (100) | 20 (100) | 18 (90) | 8 (80) | 15 (100) | 11,1 | 0,095 |
ВРТ, n, % | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (10) | 2 (20) | 0 | 13,6 | 0,05 |
Диабетические осложнения | ||||||||||
Диабетические васкулопатии, n, % | 15 (75) | 13 (65) | 0 | 6 (30) | – | – | – | – | 95,4 | 0,0001 |
Диабетическая нефропатия, n, % | 7 (35) | 5 (25) | 0 | 0 | – | – | – | – | 21,3 | 0,001 |
Гестационные осложнения | ||||||||||
Гестационная АГ, n, % | 3 (15) | 4 (20) | 2 (13,3) | 5 (25) | 3 (15) | 7 (35) | – | 0 | 10,9 | 0,046 |
Умеренная ПЭ, n, % | 5 (25) | 6 (30) | 3 (20) | 6 (30) | 2 (10) | 4 (20) | 6 (60) | 0 | 15,7 | 0,03 |
Тяжелая ПЭ, n, % | 3 (15) | 0 | 1 (6,7) | 4 (20) | 0 | 2 (10) | 4 (40) | 0 | 19,04 | 0,008 |
Ранняя ПЭ, n, % | 1 (5) | 0 | 0 | 2 (10) | 0 | 0 | 3 (30) | 0 | 21,7 | 0,003 |
Поздняя ПЭ, n, % | 7 (35) | 6 (30) | 4 (26,7) | 8 (40) | 2 (10) | 6 (30) | 7 (70) | 0 | 19,5 | 0,007 |
Срок манифестации ПЭ, нед. (25–75 %) | 34 (31–35) | 36 (33–38) | 37 (34–38) | 34 (31–36) | 37 (35–39) | 36 (33–38) | 34 (31–37) | – | 3,8 | 0,15 |
Преждевременные роды, n, % | 2 (10) | 1 (5) | 0 | 3 (15) | 0 | 2 (10) | 4 (40) | 0 | 15,4 | 0,002 |
Задержка роста плода, n, % | 0 (0) | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (5) | 1 (10) | 0 | 12,3 | 0,04 |
Малый к сроку плод, n, % | 1 (5) | 0 | 0 | 2 (10) | 1 (5) | 4 (20) | 3 (30) | 0 | 10,6 | 0,05 |
Макросомия, n, % | 6 (30) | 5 (25) | 1 (6,7) | 2 (10) | 4 (20) | 7 (35) | – | 0 | 12,3 | 0,043 |
Примечание. ДИ — доверительный интервал; ИМТ — индекс массы тела; HbA1c — гликированный гемоглобин; ВРТ — вспомогательные репродуктивные технологии; АГ — артериальная гипертензия; ПЭ — преэклампсия. Данные количественных переменных представлены в виде: среднее; 95 % ДИ. * p < 0,05 относительно контрольной группы.
Наибольшая масса тела при рождении была у детей от матерей с СД 1-го типа и с ГСД (см. табл. 1). Среди женщин с СД 1-го типа и без нарушений углеводного обмена было больше первородящих, в то время как среди пациенток с СД 2-го типа и ГСД — повторнородящих. У 4 исследуемых женщин, находившихся в группах ГСД на инсулинотерапии и с ПЭ, зачатие происходило с использованием программ вспомогательных репродуктивных технологий.
У большинства беременных с СД 1-го типа (70 %) выявлены диабетические микроангиопатии. В группах с СД 2-го типа микрососудистые осложнения обнаружены только у 30 % женщин, получавших инсулин. У каждой третьей пациентки с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки зарегистрирована диабетическая нефропатия (35 %) (см. табл. 1).
Гипертензивные осложнения беременности достоверно чаще развивались у пациенток с различными типами СД. В большинстве случаев ПЭ развивалась поздно, а тяжелые формы этого заболевания были характерны для беременных с более выраженными метаболическими нарушениями (на инсулинотерапии). Однако наиболее часто ПЭ возникала у женщин с СД 1-го типа без планирования беременности (40 %) и с СД 2-го типа, получавших инсулин (50 %). Средний срок начала манифестации ПЭ значимо не различался между группами, но у женщин с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки и СД 2-го типа на инсулинотерапии это заболевание диагностировали немного раньше, чем у беременных остальных групп, — в среднем при сроке 34 нед. У пациенток с СД роды чаще происходили раньше доношенного срока и заканчивались рождением маловесного к сроку плода по сравнению с женщинами контрольной группы, для которых эти осложнения не были характерны. Наибольшая распространенность преждевременных родов (40 %) и рождения маловесного к сроку плода (30 %) зарегистрирована среди беременных из группы сравнения (ПЭ). Случаи фетальной макросомии наиболее часто встречались у пациенток с СД 1-го типа и с ГСД (27,5 %) (см. табл. 1).
Оценка уровней sFlt-1 и PlGF
В ходе изучения уровней sFlt-1 и PlGF на протяжении беременности обнаружены различия в сывороточной концентрации этих биомаркеров у женщин с нарушениями углеводного обмена и ПЭ по сравнению с пациентками контрольной группы (табл. 2, рис. 1).
Рис. 1. Уровни sFlt-1 и PlGF в I и III триместрах беременности. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ГСД — гестационный сахарный диабет
В I триместре беременности наибольшие средние значения sFlt-1 были зарегистрированы у пациенток с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки и СД 2-го типа на инсулинотерапии, которые более чем в 2 раза превышали уровень этого антиангиогенного фактора у беременных контрольной группы (p < 0,001). Концентрация PlGF была ниже у женщин с прегестационными типами СД независимо от типа коррекции и планирования беременности по сравнению со здоровыми пациентками (p < 0,01). Противоположная тенденция отмечена для соотношения sFlt-1/PlGF — у беременных с СД оно было достоверно выше, причем наибольшее значение наблюдалось у женщин с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки (p < 0,001) (см. табл. 2, рис. 1).
Таблица 2. Содержание sFlt-1 и PlGF в I и III триместрах беременности
Группа | n | sFlt-1, пг/мл | PlGF, пг/мл | sFlt-1/PlGF |
11+0–13+6 нед. | ||||
СД1 (без планирования) | 20 | 2555,46* (1583,75–3628,75) | 42,46* (32,66–50,51) | 65,17* (34,7–81,08) |
СД1 (планирование) | 20 | 1790,3* (1559,25–2006,38) | 43,45* (25,75–54,6) | 48,99* (30,06–65,34) |
СД2 (инсулин) | 20 | 2268,15* (1305,75–2863,75) | 43,43* (35,25–51,51) | 58,92* (29,01–69,94) |
СД2 (диета) | 15 | 1793,5* (1346–2187) | 43,76* (31–51,07) | 44,09* (35,42–49,82) |
Контроль | 15 | 927,01 (665,3–1113) | 69,94 (48,7–78,4) | 15,05 (9,42–20,16) |
÷2 | 34,5 | 15,31 | 36,37 | |
p | <0,001 | <0,01 | <0,001 | |
30+0–33+6 нед. | ||||
СД1 (без планирования) | 20 | 7473,1* (5086,5–9009,75) | 70,85* (37,43–83,21) | 189,07* (83,76–294,39) |
СД1 (планирование) | 19 | 5204,42* (3876–6620) | 89,81* (67,8–112) | 66,77* (34,47–94,47) |
СД2 (инсулин) | 20 | 6689,12* (4601,5–8813,85) | 102,32* (39,98–133,83) | 140,57* (32,97–187,77) |
СД2 (диета) | 14 | 4743,96* (4213,88–5096,88) | 104,92* (66,76–135,71) | 48,79* (32,5–69,88) |
ГСД (инсулин) | 20 | 4911,9* (3613–6127,5) | 117,69 *(62,87–170,28) | 72,42* (29,16–115,68) |
ГСД (диета) | 20 | 2495,95 (1545,5–3211,5) | 214,23* (163,26–289,65) | 19,56 (6,62–32,5) |
Контроль | 15 | 1828,47 (1506–2194) | 320,54 (250,8–379,32) | 7,08 (4,24–8,29) |
Преэклампсия | 10 | 8568,1* (6277,75–10499) | 54,8* (36,68–76,33) | 171,09* (122,95–190,84) |
÷2 | 81,79 | 62,49 | 65,73 | |
p | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |
Примечание. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ГСД — гестационный сахарный диабет. Данные представлены в виде медианы (IQR). * p < 0,05 относительно контрольной группы.
В III триместре беременности уровни данных биомаркеров различались между группами схожим образом. Однако у пациенток с ПЭ отличия концентраций sFlt-1 и PlGF от показателей женщин контрольной группы были выражены в наибольшей степени. Среди беременных с СД самые высокие концентрации sFlt-1 наблюдались у пациенток с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки и с СД 2-го типа на инсулинотерапии. Для женщин с ГСД было также характерно увеличение содержания sFlt-1, но в меньшей мере, чем у женщин с прегестационными типами СД. На этот показатель сильное влияние оказывал тип коррекции СД. Так, у беременных на инсулинотерапии концентрация sFlt-1 была почти в 2 раза выше, чем у женщин с ГСД на диете. Наименьшие значения PlGF выявлены у пациенток с ПЭ — они были в 6 раз меньше показателей контрольной группы. Среди женщин с СД самые низкие значения PlGF обнаружены у пациенток с СД 1-го типа. Соотношение sFlt-1/PlGF было наибольшим у беременных с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки. При других типах СД на значение этого показателя существенно влиял метод коррекции гликемии: при инсулинотерапии отношение sFlt-1/PlGF было выше (см. табл. 2, рис. 1).
Оценивали изменения в концентрациях ангиогенных и антиангиогенных факторов у женщин с нарушениями углеводного обмена в зависимости от развития ПЭ в дальнейшем (табл. 3).
Таблица 3. Уровни sFlt-1 и PlGF у пациенток с сахарным диабетом в зависимости от развития преэклампсии
Показатель | n | СД1 (без планирования) | U | p | n | СД1 (планирование) | U | p |
11+0–13+6 нед. | ||||||||
sFlt-1, пг/мл | Без ПЭ —12 | 2097,83 (1493,75–2448,5) | 22 | 0,045* | Без ПЭ — 14 | 1863,35 (1626,5–2183,5) | 27 | 0,216 |
ПЭ — 8 | 3241,9 (2215,9–3888,25) | ПЭ — 6 | 1619,83 (1263,75–1876,8) | |||||
PlGF, пг/мл | Без ПЭ — 12 | 44,78 (35,01–53,09) | 33 | 0,25 | Без ПЭ — 14 | 46,12 (27,62–59,12) | 34,5 | 0,536 |
ПЭ — 8 | 38,98 (28,53–49,23) | ПЭ — 6 | 37,23 (24–50,08) | |||||
sFlt-1/PlGF | Без ПЭ — 12 | 52,34 (30,2–60,73) | 13 | 0,007* | Без ПЭ — 14 | 48,38 (29,7–64,69) | 39 | 0,81 |
ПЭ — 8 | 84,4 (70,88–99,71) | ПЭ — 6 | 50,4 (30,61–72,67) | |||||
30+0–33+6 нед. | ||||||||
sFlt-1, пг/мл | Без ПЭ —12 | 6543,58 (4338–7801,25) | 26 | 0,09 | Без ПЭ — 14 | 4385,54 (3845,5–4928,5) | 6 | 0,004* |
ПЭ — 8 | 8867,38 (6147,25–11991,5) | ПЭ — 6 | 6978,67 (5874,5–7984,5) | |||||
PlGF, пг/мл | Без ПЭ — 12 | 82,18 (42,28–125,18) | 34 | 0,28 | Без ПЭ — 14 | 100,32 (88,05–117,5) | 10,5 | 0,012* |
ПЭ — 8 | 53,85 (18,55–79,58) | ПЭ — 6 | 67,04 (50,49–80,03) | |||||
sFlt-1/PlGF | Без ПЭ — 12 | 110,11 (93,39–121,74) | 30 | 0,165 | Без ПЭ — 14 | 45,64 (31,28–53,68) | 6 | 0,003* |
ПЭ — 8 | 307,52 (81,52–646,75) | ПЭ — 6 | 116,07 (73,58–148,83) | |||||
Показатель | n | СД2 (инсулин) | U | p | n | СД2 (диета) | U | p |
11+0–13+6 нед. | ||||||||
sFlt-1, пг/мл | Без ПЭ —10 | 1657,2 (1022,75–2058,5) | 16 | 0,01 | Без ПЭ — 11 | 1816,59 (1605–2187) | 19 | 0,695 |
ПЭ — 10 | 2879,1(1959,25–3906,25) | ПЭ — 4 | 1730 (1321,75–2256,25) | |||||
PlGF, пг/мл | Без ПЭ — 10 | 43,12 (31,9–47,17) | 42,5 | 0,57 | Без ПЭ — 11 | 43,07 (32–50,92) | 22 | 0,99 |
ПЭ — 10 | 43,75 (35,75–52,36) | ПЭ — 4 | 45,67 (27,25–70,22) | |||||
sFlt-1/PlGF | Без ПЭ — 10 | 45,15 (20,39–69,91) | 23 | 0,07 | Без ПЭ — 11 | 43,7 (35,42–46,9) | 17 | 0,514 |
ПЭ — 10 | 72,69 (36,54–108,85) | ПЭ — 4 | 45,18 (24,53–62,78) | |||||
30+0–33+6 нед. | ||||||||
sFlt-1, пг/мл | Без ПЭ —10 | 5337,74 (3188,5–7202,85) | 20 | 0,023* | Без ПЭ — 11 | 4647,07 (4059,5–5096,88) | 15 | 0,48 |
ПЭ — 10 | 8040,5 (6339,16–9491,68) | ПЭ — 4 | 4986,2 (4567,9–5601,25) | |||||
PlGF, пг/мл | Без ПЭ — 10 | 152,41 (89,7–213) | 8,5 | 0,002* | Без ПЭ — 11 | 120,13 (95,85–147,01) | 1,5 | 0,009* |
ПЭ — 10 | 52,23 (28,94–82,7) | ПЭ — 4 | 66,9 (54,75–81,95) | |||||
sFlt-1/PlGF | Без ПЭ-10 | 51,77 (20,08–77,54) | 8 | 0,001* | Без ПЭ — 11 | 38,16 (28,16–48,46) | 2 | 0,009* |
ПЭ — 10 | 229,37 (89,65–282,12) | ПЭ — 4 | 78,01 (59,93–102,15) | |||||
n | ГСД (инсулин) | U | p | n | ГСД (диета) | U | p | |
30+0–33+6 нед. | ||||||||
sFlt-1, пг/мл | Без ПЭ —14 | 4516,64 (3146–5352) | 19 | 0,058 | Без ПЭ — 18 | 2359,06 (1506,5–2982,75) | 2 | 0,044* |
ПЭ — 6 | 5834,17 (4973,5–6800) | ПЭ — 2 | 3728 (55,91–7400,09) | |||||
PlGF, пг/мл | Без ПЭ —14 | 144,81 (92,74–173,1) | 6 | 0,003* | Без ПЭ — 18 | 228,57 (183,96–301,73) | 2 | 0,044* |
ПЭ — 6 | 54,4 (31,08–79,58) | ПЭ — 2 | 85,17 (7,28–163,06) | |||||
sFlt-1/PlGF | Без ПЭ —14 | 35,8 (22,04–48,18) | 1 | 0,001* | Без ПЭ — 18 | 16,82 (3,02–30,61) | 26 | 0,119 |
ПЭ — 6 | 157,85 (71,46–241,1) | ПЭ — 2 | 44,26 (39,48–128) | |||||
Примечание. СД1 — сахарный диабет 1-го типа; СД2 — сахарный диабет 2-го типа; ГСД — гестационный сахарный диабет; ПЭ — преэклампсия. Данные представлены в виде медианы (IQR). * p < 0,05.
У пациенток с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки (n = 20) уже в I триместре высокий уровень sFlt-1 был ассоциирован с развитием ПЭ на поздних сроках беременности (n = 8) (p < 0,05). Информативным с точки зрения ранней предикции ПЭ для них оказалось соотношение sFlt-1/PlGF, которое было достоверно выше у женщин с ПЭ. Для пациенток с СД 1-го типа, которым проводили прегравидарную подготовку, в III триместре были характерны более высокие концентрации sFlt-1, увеличение соотношения sFlt-1/PlGF и снижение уровня PlGF при развитии ПЭ. Однако ни один из этих показателей в I триместре беременности значимо не отличался у пациенток, у которых в дальнейшем диагностировали ПЭ. Тем не менее показатели в I триместре беременности в группах СД 1-го типа достоверно не различались.
Можно предположить развитие ПЭ на ранних сроках у женщин с СД 2-го типа, получавших инсулин, путем определения плазменного содержания sFlt-1. В III триместре беременности у таких пациенток отмечены более высокие уровни sFlt-1, низкие — PlGF и увеличение соотношения sFlt-1/PlGF (p < 0,05). В случае коррекции СД 2-го типа диетой различий в уровнях ангиогенных и антиангиогенных факторов в I триместре беременности обнаружено не было. Однако на поздних сроках гестации у пациенток с ПЭ зафиксировано снижение плазменного содержания PlGF и увеличение соотношения sFlt-1/PlGF почти в 2 раза (p < 0,01).
У беременных с диагностированным ГСД на инсулинотерапии низкий уровень PlGF и увеличенное соотношение sFlt-1/PlGF в III триместре были ассоциированы с развитием ПЭ (p < 0,05). Снижение уровня PlGF было также характерно при развитии ПЭ для пациенток на диетотерапии, но дополнительно увеличивалось содержание sFlt-1 (p < 0,05) (см. табл. 3).
В результате ROC-анализа установлено, что соотношение sFlt-1/PlGF более 32,5 (чувствительность — 92,9 %, специфичность — 50 %) в I и более 71,8 (чувствительность — 85,7 %, специфичность — 82,3 %) в III триместрах беременности можно использовать для прогнозирования риска развития ПЭ у беременных с различными типами СД. AUC для этих показателей составила 0,78 (95 %ДИ 0,68–0,88) и 0,89 (95 % ДИ 0,83–0,95) в I и III триместрах беременности соответственно (p < 0,001) (рис. 2). Для показателей sFlt-1/PlGF в I триместре положительная прогностическая ценность (PPV) составила 63,3 %, отрицательная (NPV) — 97,63 %, для отношения sFlt-1/PlGF в 30–34 нед. PPV — 38,9 %, NPV — 93,6 %.
Рис. 2. Оценка предиктивной способности показателя sFlt-1/PlGF в отношении развития преэклампсии у женщин с сахарным диабетом
при сроках 11+0–13+6 и 30+0–33+6 нед.
ОБСУЖДЕНИЕ
Данное исследование подтверждает, что беременность у женщин с СД ассоциирована со значительным увеличением частоты возникновения ПЭ и другими неблагоприятными перинатальными исходами.
При изучении концентраций ангиогенных и антиангиогенных факторов у женщин с нарушениями углеводного обмена уже с I триместра беременности наблюдалось увеличение сывороточного содержания sFlt-1 и снижение PlGF, а также увеличение соотношения sFlt-1/PlGF.
Похожие результаты были получены в немногочисленных предыдущих исследованиях. Так, при определении уровня ангиогенных биомаркеров у беременных с высоким риском развития ПЭ было показано, что у женщин с прегестационным СД концентрация PlGF была наименьшей по сравнению с пациентками других групп [14]. A. Cohen и соавт. (2013) отметили, что у беременных с СД 1-го и 2-го типов без развития впоследствии гипертензивных осложнений соотношение sFlt-1/PlGF принимало более высокие значения уже с ранних сроков гестации относительно пациенток без СД. На поздних сроках эта величина превышала показатели в контрольной группе в 3 раза [16]. При изучении степени незрелости плацент беременных с СД (прегестационные и гестационный типы) выявлено, что в них значительно увеличена иммуноэкспрессия sFlt-1 [15]. Отмечено также значительное повышение концентрации sFlt-1 в крови этих женщин относительно здоровых пациенток. Подобная тенденция наблюдалась и в отношении PlGF, увеличенный синтез которого в плаценте сопутствовал подъему его уровня в сыворотке крови [15]. В другом исследовании C. Ong и соавт. (2004) показали, что у беременных с нарушениями углеводного обмена в I триместре беременности значения PlGF были значительно выше по сравнению со значениями у женщин с неосложненной беременностью [21]. Для пациенток с диагностированным ГСД также было характерно увеличение концентрации PlGF в сыворотке крови в конце II триместра беременности. Это повышение синтеза PlGF является компенсаторным для усиления механизмов ангиогенеза в условиях гипоксии плаценты, индуцированной гипергликемией [22]. Возможно, разница в результатах обусловлена методом определения концентрации PlGF. В работах, в которых сообщалось о повышении концентрации этого биомаркера, использовали иммуноферментный анализ для измерения его общей формы (связанной и несвязанной) [21, 22]. В исследованиях, в которых установлено снижении фактора, определяли только свободный PlGF, не связанный с sFlt-1 [14].
В нашем исследовании уровни данных биомаркеров были рассмотрены при различных типах СД (1-м, 2-м, ГСД), учитывали также методы коррекции гипергликемии. Наиболее выраженные изменения обнаружены у женщин с СД 1-го типа без планирования беременности и с СД 2-го типа на инсулинотерапии. При развитии ГСД исследуемые параметры в III триместре беременности изменялись аналогичным образом, но в меньшей степени, чем при прегестационных типах СД. При СД с коррекцией инсулином различия в концентрации сосудистотропных факторов были выражены больше, чем при СД на диетотерапии. Однако максимальные изменения в уровнях изучаемых биомаркеров в III триместре беременности были характерны для пациенток с ПЭ без сахарного диабета.
Оценивая уровни sFlt-1 и PlGF у женщин с СД на протяжении беременности в зависимости от развития ПЭ, мы обнаружили, что они могут являться предикторами развития этого серьезного осложнения. У некоторых групп пациенток с тяжелыми нарушениями углеводного обмена (с СД 1-го типа без прегравидарной подготовки и с СД 2-го типа на инсулинотерапии) использование данных биомаркеров для прогнозирования развития ПЭ оказалось возможным уже с I триместра. В более ранних исследованиях в основном рассмотрены беременные с прегестационными типами СД без дифференцировки на 1-й и 2-й типы, не учитывали также метод коррекции метаболического нарушения, а их результаты зачастую противоречили друг другу. В одной из первых работ на эту тему A. Cohen и соавт. (2007) оценивали уровень биомаркеров у 10 беременных с прегестационным СД при доношенном сроке. Для женщин с ПЭ были характерны изменения, аналогичные тем, которые получили мы, но разница в показателях была выражена в большей степени: уровень PlGF был ниже в 3 раза, среднее значение sFlt-1 оказалось выше в 5 раз, значимо увеличивалось соотношение sFlt-1/PlGF [23]. Схожие результаты продемонстрировали Y. Yu и соавт. (2009) в 32 недели беременности. Они изучали концентрации ангиогенных факторов на протяжении всей беременности у пациенток с СД 1-го типа, при этом женщины с микроальбуминурией, диабетической нефропатией и другими сопутствующими соматическими заболеваниями были исключены из исследования. На ранних сроках уровни этих биомаркеров достоверно не изменялись в зависимости от исхода беременности, поэтому использование их для прогнозирования ПЭ не представлялось возможным [24]. Такие же выводы сделали A. Cohen и соавт. (2013) при изучении концентраций sFlt-1 и PlGF на разных сроках беременности у женщин с СД 1-го и 2-го типов [16].
В крупнейшем на сегодняшний день исследовании, посвященном роли ангиогенных и антиангиогенных факторов в предикции ПЭ у беременных с СД 1-го типа, участвовали 540 пациенток, из которых у 94 (17 %) развилась ПЭ [25]. Содержание биомаркеров на 26-й неделе значительно отличалось у женщин с ПЭ по сравнению с беременными, у которых она не развилась. Для них было характерно снижение уровня PlGF и увеличение содержания sFlt-1. Вместе с тем коэффициент sFlt-1/PlGF показал наиболее высокую прогностическую ценность для оценки риска развития ПЭ. Так, добавление этого соотношения в логистическую модель, содержащую только факторы риска ПЭ у больных СД, позволило значительно повысить ее качество (AUC 0,846). Преимуществом данной работы V. Holmes и соавт. (2013) является и то, что учитывали показатели пациенток с различными диабетическими осложнениями. Благодаря этому удалось экстраполировать полученные результаты на большинство беременных с СД 1-го типа [25].
Некоторые исследования указывают на отсутствие значимых различий в концентрациях ангиогенных и антиангиогенных факторов у женщин с СД в зависимости от развития ПЭ [24, 26]. R. Powers и соавт. (2010) при изучении беременных из групп высокого риска ПЭ не обнаружили достоверных изменений в уровнях sFlt-1 и PlGF у пациенток с прегестационным СД на инсулинотерапии при возникновении ПЭ. Тем не менее шансы развития ПЭ снижались в 2 раза для каждого двукратного повышения уровня циркулирующего в материнском кровотоке PlGF при включении беременных в исследование [14].
Данные о роли ангиогенных и антиангиогенных факторов в прогнозировании ПЭ у беременных с ГСД единичные. M. Vieira и соавт. (2018) исследовали уровни PlGF у пациенток с ожирением в начале II триместра беременности и их связь с развитием ПЭ. Было выявлено, что у беременных с ГСД, в отличие от женщин без патологии углеводного обмена, концентрация PlGF при развитии ПЭ не изменялась [26]. Результаты A. Nuzzo и соавт. (2021) оказались сопоставимы с нашими. В III триместре беременности у пациенток с ГСД при развитии ПЭ уровень PlGF был значимо ниже, а соотношение sFlt-1/PlGF — выше по сравнению с таковыми у женщин, у которых ПЭ не развилась [27].
Нами установлено, что определение соотношения sFlt-1/PlGF является валидным методом предикции ПЭ у женщин с СД в I и III триместрах беременности. Однако авторы недавнего исследования считают, что оптимальным для предикции ПЭ является уровень PlGF. M. Zen и соавт. (2020) изучали концентрации биомаркеров на всем протяжении беременности у пациенток с прегестационными типами СД [28]. У женщин с развитием ПЭ с ранних сроков беременности уровень PlGF был достоверно ниже его значения у беременных без ПЭ. Содержание sFlt-1 увеличивалось только в III триместре. PlGF оказался единственным маркером, уровень которого был значительно ниже на протяжении всей беременности у женщин с неблагоприятными перинатальными исходами, связанными с плацентарной недостаточностью. Подъем уровня sFlt-1 у данных пациенток, по мнению авторов, лишь соответствует повышенному риску развития заболеваний сердечно-сосудистой системы [28].
В нашем исследовании были определены пороговые значения для соотношения sFlt-1/PlGF: более 32,5 в I и более 71,8 в III триместрах беременности, которые являлись валидными предикторами развития ПЭ у пациенток с прегестационными типами СД. Эти результаты можно сравнить с результатами, полученными в исследовании, в котором соотношение sFlt-1/PlGF определяли на сроках 24+0–36+6 нед. при предполагаемом диагнозе ПЭ с использованием аналогичных тест-систем [29]. Авторы рассчитали порог соотношения sFlt-1/PlGF — 38, позволяющий осуществлять клинический менеджмент беременных с подозрением на ПЭ. При значениях ниже данного порога возникновение ПЭ в ближайшую неделю было практически исключено (NPV — 99,3 %), а при более высоких значениях риск развития ПЭ в течение последующих 4 нед. был высоко вероятен (PPV — 36,7 %) [29]. Значение, полученное нами в III триместре беременности, оказалось большим. Вероятно, это может быть обусловлено наличием у пациенток с СД исходной эндотелиальной дисфункции, что оказывает сильное влияние на процессы плацентации [13]. Биомаркеры, связанные с ангиогенезом, отражают информацию о функционировании плаценты, поэтому любые патологические изменения в ней могут служить причиной повышения показателя sFlt-1/PlGF, что в дальнейшем способствует увеличению порогового значения для предикции развития ПЭ [30]. S. Verlohren и соавт. (2013) определяли пороговые значения соотношения sFlt-1/PlGF для постановки диагноза ПЭ в зависимости от срока беременности. При сроке 20+0–33+6 нед. значение sFlt-1/PlGF более 85, с 34+0 нед. — более 110 показало высокую специфичность для эффективной предикции ПЭ [31]. При изучении порогового соотношения sFlt-1/PlGF 85 у женщин с ГСД до 34 недели беременности была установлена его диагностическая значимость только для пациенток с тяжелым течением ПЭ [32].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациенток с СД уже с I триместра беременности изменяется содержание fms-подобной тирозинкиназы-1 и плацентарного фактора роста по сравнению с этими показателями у беременных без нарушений углеводного обмена. Это может обусловливать более высокую частоту и риск развития неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов у женщин с СД. При этом дисбаланс этих факторов наблюдается ранее и выражен в большей степени при наличии более значительных метаболических нарушений, при которых пришлось назначить инсулинотерапию, и при отсутствии прегравидарной подготовки.
Определение соотношения sFlt-1/PlGF является валидным методом прогнозирования риска развития ПЭ у женщин с различными типами СД, оно также может быть использовано для проведения дифференциальной диагностики гипертонических нарушений у данных пациенток. Это позволит оптимизировать тактику ведения женщин с нарушениями углеводного обмена и улучшить перинатальные исходы.
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Информация о финансировании. Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России по ПНИ, государственный регистрационный номер темы: АААА-А20-120041390024-2.
Вклад авторов. Р.В. Капустин — создание концепции исследования, сбор и анализ данных, написание статьи, редактирование, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации. Е.М. Цыбук — анализ и интерпретация данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. С.В. Чепанов — выполнение лабораторного этапа, анализ и интерпретация данных. Е.Н. Алексеенкова, Е.В. Коптеева — анализ и интерпретация данных, написание текста рукописи. О.Н. Аржанова — разработка дизайна исследования, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации.
Об авторах
Роман Викторович Капустин
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет
Email: kapustin.roman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2783-3032
SPIN-код: 7300-6260
ResearcherId: G-3759-2015
кандидат медицинских наук, ученый секретарь, врач акушер-гинеколог
Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9Елизавета Михайловна Цыбук
Санкт-Петербургский государственный университет
Email: elizavetatcybuk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5803-1668
SPIN-код: 3466-7910
ResearcherId: ABB-6930-2020
студентка медицинского факультета
Россия, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9Сергей Владимирович Чепанов
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
Email: chepanovsv@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6087-7152
SPIN-код: 6642-6837
кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории клинической иммунологии
Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3Елена Николаевна Алексеенкова
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
Email: ealekseva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0642-7924
SPIN-код: 3976-2540
ResearcherId: W-3735-2017
младший научный сотрудник отдела акушерства и перинатологии
Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3Екатерина Вадимовна Коптеева
Санкт-Петербургский государственный университет
Email: ekaterina_kopteeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9328-8909
SPIN-код: 9421-6407
клинический ординатор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии
Россия, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9Ольга Николаевна Аржанова
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: arjanova_olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3059-9811
SPIN-код: 7910-6039
ResearcherId: G-6895-2015
доктор медицинских наук, профессор
Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9Список литературы
- Poon L.C., Shennan A., Hyett J.A. et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention//Int. J. Gynaecol. Obstet. 2019. Vol. 145. Suppl. 1. P. 1–33. doi: 10.1002/ijgo.12802
- Mol B.W.J., Roberts C.T., Thangaratinam S. et al. Pre-eclampsia//Lancet. 2016. Vol. 387. No. 10022. P. 999–1011. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00070-7
- Ma’ayeh M., Rood K.M., Kniss D., Costantine M.M. Novel interventions for the prevention of preeclampsia//Curr. Hypertens. Rep. 2020. Vol. 22. No. 2. P. 17. doi: 10.1007/s11906-020-1026-8
- Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis//Physiology (Bethesda). 2009. Vol. 24. P. 147–158. doi: 10.1152/physiol.00043.2008
- Chau K., Hennessy A., Makris A. Placental growth factor and pre-eclampsia//J. Hum. Hypertens. 2017. Vol. 31. No. 12. P. 782–786. doi: 10.1038/jhh.2017.61
- Yusuf A.M., Kahane A., Ray J.G. First and second trimester serum sFlt-1/PlGF ratio and subsequent preeclampsia: A systematic review//J. Obstet. Gynaecol. Can. 2018. Vol. 40. No. 5. P. 618–626. doi: 10.1016/j.jogc.2017.07.014
- Холин А.М., Иванец Т.Ю., Ходжаева З.С., Гус А.И. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий//Акушерство и гинекология. 2015. № 5. C. 42–48.
- Иванец Т.Ю., Кан Н.Е., Тютюнник В.Л. и др. Роль соотношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 и плацентарного фактора роста в диагностике преэклампсии при физиологической беременности и беременности после вспомогательных репродуктивных технологий//Акушерство и гинекология. 2018. № 3. C. 37–43. doi: 10.18565/aig.2018.3.37-42
- International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels, 2019.
- Weissgerber T.L., Mudd L.M. Preeclampsia and diabetes//Curr. Diab. Rep. 2015. Vol. 15. No. 3. P. 9. doi: 10.1007/s11892-015-0579-4
- Huynh J., Dawson D., Roberts D., Bentley-Lewis R. A systematic review of placental pathology in maternal diabetes mellitus//Placenta. 2015. Vol. 36. No. 2. P. 101–114. doi: 10.1016/j.placenta.2014.11.021
- Mitsui T., Tani K., Maki J. et al. Upregulation of angiogenic factors via protein kinase C and hypoxia-induced factor-1 pathways under high-glucose conditions in the placenta//Acta Med. Okayama. 2018. Vol. 72. No. 4. P. 359–367. doi: 10.18926/AMO/56171
- Ottanelli S., Napoli A., Clemenza S. et al. Hypertension and preeclampsia in pregnancy complicated by diabetes//Gestational Diabetes. A Decade after the HAPO Study. Ed. by A. Lapolla, B.E. Metzger. Vol. 28. Basel: Karger, 2020. P. 171–182. doi: 10.1159/000480173
- Powers R.W., Jeyabalan A., Clifton R.G. et al. Soluble fms-Like tyrosine kinase 1 (sFlt1), endoglin and placental growth factor (PlGF) in preeclampsia among high risk pregnancies//PLoS One. 2010;5(10):e13263. doi: 10.1371/journal.pone.0013263
- El-Tarhouny S.A., Almasry S.M., Elfayomy A.K. et al. Placental growth factor and soluble Fms-like tyrosine kinase 1 in diabetic pregnancy: A possible relation to distal villous immaturity//Histol. Histopathol. 2014. Vol. 29. No. 2. P. 259–272. doi: 10.14670/HH-29.259
- Cohen A.L., Wenger J.B., James-Todd T. et al. The association of circulating angiogenic factors and HbA1c with the risk of preeclampsia in women with preexisting diabetes//Hypertens. Pregnancy. 2014. Vol. 33. No. 1. P. 81–92. doi: 10.3109/10641955.2013.837175
- Vestgaard M., Sommer M.C., Ringholm L. et al. Prediction of preeclampsia in type 1 diabetes in early pregnancy by clinical predictors: a systematic review//J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2018. Vol. 31. No. 14. P. 1933–1939. doi: 10.1080/14767058.2017.1331429
- Bartsch E., Medcalf K.E., Park A.L., Ray J.G. High risk of Pre-eclampsia Identification Group. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies//BMJ. 2016. Vol. 353. P. i1753. doi: 10.1136/bmj.i1753
- Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации (протокол лечения). Министерство здравоохранения Российской Федерации. Письмо от 17 декабря 2013 г. № 15-4/10/2-9478. [дата обращения 1.07.2021]. Доступ по ссылке: http://zdrav.spb.ru/media/komzdrav/documents/document/file/gestantsionni_sax_diabet_.pdf
- Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (Протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения РФ от 7 июня 2016 г. № 15-4/10/2-3483. [дата обращения 1.07.2021]. Доступ по ссылке: https://rd1.medgis.ru/uploads/userfiles/shared/StandartMed/Protokol-acusher/2.pdf
- Ong C.Y., Lao T.T., Spencer K., Nicolaides KH. Maternal serum level of placental growth factor in diabetic pregnancies//J. Reprod. Med. 2004. Vol. 49. No. 6. P. 477–480.
- Gorkem U., Togrul C., Arslan E. Relationship between elevated serum level of placental growth factor and status of gestational diabetes mellitus//J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2020. Vol. 33. No. 24. P. 4159–4163. doi: 10.1080/14767058.2019.1598361
- Cohen A., Lim K.H., Lee Y. et al. Circulating levels of the antiangiogenic marker soluble FMS-like tyrosine kinase 1 are elevated in women with pregestational diabetes and preeclampsia: angiogenic markers in preeclampsia and preexisting diabetes//Diabetes Care. 2007. Vol. 30. No. 2. P. 375–377. doi: 10.2337/dc06-1514
- Yu Y., Jenkins A.J., Nankervis A.J. et al. Anti-angiogenic factors and pre-eclampsia in type 1 diabetic women//Diabetologia. 2009. Vol. 52. No. 1. P. 160–168. doi: 10.1007/s00125-008-1182-x
- Holmes V.A., Young I.S., Patterson C.C. et al. The role of angiogenic and antiangiogenic factors in the second trimester in the prediction of preeclampsia in pregnant women with type 1 diabetes//Diabetes Care. 2013. Vol. 36. No. 11. P. 3671–3677. doi: 10.2337/dc13-0944
- Vieira M.C., Begum S., Seed P.T. et al. Gestational diabetes modifies the association between PlGF in early pregnancy and preeclampsia in women with obesity//Pregnancy Hypertens. 2018. Vol. 13. P. 267–272. doi: 10.1016/j.preghy.2018.07.003
- Nuzzo A.M., Giuffrida D., Moretti L. et al. Placental and maternal sFlt1/PlGF expression in gestational diabetes mellitus//Sci. Rep. 2021. Vol. 11. No. 1. P. 2312. doi: 10.1038/s41598-021-81785-5
- Zen M., Padmanabhan S., Zhang K. et al. Urinary and serum angiogenic markers in women with preexisting diabetes during pregnancy and their role in preeclampsia prediction//Diabetes Care. 2020. Vol. 43. No. 1. P. 67–73. doi: 10.2337/dc19-0967
- Zeisler H., Llurba E., Chantraine F. et al. Predictive value of the sFlt-1:PlGF ratio in women with suspected preeclampsia//N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374. No. 1. P. 13–22. doi: 10.1056/NEJMoa1414838
- Herraiz I., Llurba E., Verlohren S., Galindo A.; Spanish Group for the Study of Angiogenic Markers in Preeclampsia. Update on the diagnosis and prognosis of preeclampsia with the aid of the sFlt-1/PlGF ratio in singleton pregnancies//Fetal. Diagn. Ther. 2018. Vol. 43. No. 2. P. 81–89. doi: 10.1159/000477903
- Verlohren S., Herraiz I., Lapaire O. et al. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia//Hypertension. 2014. Vol. 63. No. 2. P. 346–352. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01787
- Беттихер О.А. Особенности патогенеза и клинических проявлений преэклампсии у беременных с гестационным сахарным диабетом: автореф. дис. … кандидат медицинских наук. Санкт-Петербург, 2020. [дата обращения 1.07.2021]. Доступ по ссылке: https://www.dissercat.com/content/osobennosti-patogeneza-i-klinicheskikh-proyavlenii-preeklampsii-u-beremennykh-s-gestatsionny.
Дополнительные файлы
